李 冰 ，梁 力 ，陳 燕 ，郭宇航 ，劉 霞 ，郭晉敏 #（.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院臨床藥學(xué)科，濟(jì)南 5003；.海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室，上海 00433）

藥源性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）作為一種常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)越來(lái)越引起人們重視，成為發(fā)達(dá)國(guó)家急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）的首要病因，也是美國(guó)FDA對(duì)臨床用藥采取警示的最常見(jiàn)原因之一[1]。據(jù)報(bào)道，目前世界范圍內(nèi)含潛在肝損傷且已上市的藥物超過(guò)1 100種，涵蓋中草藥、保健藥及藥物的賦形劑等[2]。DILI可表現(xiàn)為已知的各種類(lèi)型的急慢性肝疾病，其中急性肝損傷占比達(dá)到90%，有3%～10%可進(jìn)展成慢性肝疾病，患者會(huì)出現(xiàn)肝硬化、長(zhǎng)期肝功能異常，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭。ALF 是DILI 較嚴(yán)重的類(lèi)型，病理機(jī)制復(fù)雜、病情進(jìn)展迅猛，可引起肝性腦病、多系統(tǒng)衰竭等并發(fā)癥，病死率高達(dá)30%[3]。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道部分藥物存在肝衰竭毒性反應(yīng)，如異煙肼、利福平、對(duì)乙酰氨基酚等[4]，肝衰竭作為罕見(jiàn)不良反應(yīng)值得更多關(guān)注。

未成年人這個(gè)特殊用藥群體處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，由于身體器官未發(fā)育成熟，導(dǎo)致對(duì)藥物的敏感性增強(qiáng)。與成人相比，未成年人更易發(fā)生藥物損害，進(jìn)而導(dǎo)致未成年人和成人在藥物療效、毒性及給藥方案等方面的差異[5]。

美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）是目前應(yīng)用于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)之一，因其自發(fā)性、自愿性和公開(kāi)性而被用于開(kāi)展藥物不良事件（adverse drug event，ADE）信號(hào)挖掘研究。該系統(tǒng)包含的美國(guó)和其他地區(qū)的衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員、消費(fèi)者、律師和藥品生產(chǎn)企業(yè)提交的不良反應(yīng)和用藥錯(cuò)誤報(bào)告信息，在一定程度上反映了真實(shí)世界中ADE 的發(fā)生情況[6]。本研究采用比例失衡法對(duì)美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中未成年人群因藥物引起的肝衰竭進(jìn)行分析，挖掘更多潛在的肝衰竭ADE信號(hào)，以期為未成年人群的臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADE和用藥錯(cuò)誤術(shù)語(yǔ)依據(jù)《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedicalDictionaryforRegulatory Activities，MedDRA）進(jìn)行編碼[7]。本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中2013 年第1 季度－2022 年第3 季度的數(shù)據(jù)，檢索出39 個(gè)季度期間年齡小于18 歲人群的ADE 報(bào)告，剔除重復(fù)數(shù)據(jù)，并采用MedexUIMA 1.3.7 系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)表的藥物名稱(chēng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.2 “0～18歲不同年齡段人群”和“肝衰竭”的定義

以美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量“age”為檢索范圍，檢索患者年齡0～18 歲（不含18 歲）的ADE，按照WHO年齡劃分規(guī)則[8]，對(duì)年齡段進(jìn)行分層分析：≤1 歲為嬰兒，＞1～＜6 歲為幼兒，6～＜12 歲為兒童，12～＜18 歲為少年，提取到相應(yīng)人群的ADE報(bào)告記錄。

標(biāo)準(zhǔn)MedDRA 分析查詢(xún)（standardized MedDRA queries，SMQ）由若干組MedDRA 組成。本研究以首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT）為單位[9]，查詢(xún)SMQ 為肝衰竭、肝纖維化、肝硬化以及其他涉及肝損傷的病癥（編碼20000013）中有關(guān)肝衰竭的所有PT，得到急性肝衰竭、慢性肝衰竭急性加重、慢性肝功能衰竭、肝衰竭、肝腎衰竭和亞急性肝功能衰竭共6 個(gè)PT。以上述6 個(gè)PT 為檢索詞，篩選未成年人群肝衰竭的ADE報(bào)告。

1.3 藥物ADE信號(hào)檢測(cè)方法

本研究采用比例失衡法進(jìn)行ADE信號(hào)分析，包括報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報(bào)告比值（proportional reporting ratio，PRR）法和貝葉斯置信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法。當(dāng)ROR 法滿(mǎn)足報(bào)告數(shù)≥3、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限≥1 時(shí)，提示檢出1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；當(dāng)PRR≥2且χ2≥4時(shí)，提示檢出1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[10]；BCPNN法的信號(hào)檢測(cè)指標(biāo)為信息成分（information component，IC）值，其陽(yáng)性信號(hào)生成條件為IC 下限（即IC-2SD）＞0。BCPNN法靈敏度一般但特異度較高，能減少ROR法檢出的假陽(yáng)性信號(hào)。本研究要求需同時(shí)滿(mǎn)足以上條件，才能確認(rèn)生成1個(gè)有效信號(hào)，信號(hào)一旦生成即提示目標(biāo)藥物與肝衰竭之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[11]。統(tǒng)計(jì)分析采用R語(yǔ)言軟件和Microsoft Excel 2016軟件，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（占比）描述，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告基本情況

美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)2013 年第1 季度－2022 年第3季度共收錄ADE報(bào)告12 391 896份，去除成年人群（n＝12 000 869），得到未成年人群ADE報(bào)告391 027份，采用“1.2”項(xiàng)下6個(gè)PT檢索詞檢索出與肝衰竭相關(guān)的ADE報(bào)告1 412份。經(jīng)去重等篩選后，得到與目標(biāo)ADE相關(guān)的藥物248種、ADE報(bào)告1 398份，其中判定為有效信號(hào)的相關(guān)藥物60種、ADE報(bào)告1 051份。

2.2 人口學(xué)基本特征

1 051例發(fā)生肝衰竭ADE的未成年人的人口學(xué)信息見(jiàn)表1。在性別方面，男性患兒占52.14%，女性患兒占41.20%，兩者之間無(wú)明顯差異；年齡方面，12～＜18歲的少年發(fā)生率最高（410 例，占39.01%），其次是幼兒（297例，占28.26%）；ADE 報(bào)告主要來(lái)自美國(guó)、法國(guó)及德國(guó)；56.04%的報(bào)告來(lái)源于衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員。

2.3 肝衰竭ADE信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

本研究篩選出涉及肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的藥物，與說(shuō)明書(shū)比對(duì)，主要分為3類(lèi)：（1）說(shuō)明書(shū)中明確提及有肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)——9 個(gè)藥物，報(bào)告例數(shù)496 例（占47.19%）。（2）說(shuō)明書(shū)中未提及肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，但提及了肝膽系統(tǒng)損傷——37個(gè)藥物，報(bào)告例數(shù)390例（占37.11%）。（3）說(shuō)明書(shū)中未提及肝膽系統(tǒng)損傷和肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)——14個(gè)藥物，報(bào)告例數(shù)165例（占15.70%）。具體信息見(jiàn)表2。

表2 肝衰竭相關(guān)ADE信號(hào)

2.4 肝衰竭轉(zhuǎn)歸情況

臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)果顯示，發(fā)生死亡和住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)的病例數(shù)量較多。在不同年齡層次，轉(zhuǎn)歸結(jié)果存在差異性。其中，幼兒病例中，死亡病例數(shù)位列第一，其次為住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；嬰兒、兒童和少年病例中，以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)為主，見(jiàn)圖1。這提示對(duì)于幼兒而言，發(fā)生肝衰竭的預(yù)后更差。

圖1 未成年人群肝衰竭轉(zhuǎn)歸情況

臨床結(jié)局為死亡的病例共317 例，占總報(bào)告數(shù)的30.16%；威脅生命的病例有224 例，占總報(bào)告數(shù)的21.31%。肝衰竭病例結(jié)局為死亡和威脅生命的ADE報(bào)告例數(shù)排前5位的藥物如表3所示。由表3可知，臨床結(jié)局為死亡的藥物中丙戊酸位列第一，占肝衰竭死亡報(bào)告總數(shù)的15.14%，在單藥病例中占比達(dá)到53.33%（48/90）；甲硝唑作為一個(gè)新的ADE信號(hào)，雖上報(bào)例數(shù)僅13例，但在單藥病例中的占比達(dá)到了72.22%（13/18），應(yīng)引起重視。在結(jié)局為威脅生命的病例中，左乙拉西坦作為新的ADE信號(hào)值得關(guān)注，其單藥占比為22.58%（7/31）。

表3 肝衰竭病例結(jié)局為死亡和威脅生命的ADE 報(bào)告例數(shù)排前5位的藥物

3 討論

DILI 用于描述常用藥物可能對(duì)肝臟造成的意外損害。肝臟易受藥物不良反應(yīng)影響的主要原因可能是肝臟在進(jìn)入胃腸道的外源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化（代謝）中起核心作用[2]。與藥物有關(guān)的肝毒性根據(jù)化合物的作用機(jī)制被經(jīng)典地分為固有的和特異的。固有的DILI 與劑量相關(guān)，在大多數(shù)暴露于藥物的個(gè)體中，在暴露后不久（數(shù)小時(shí)至數(shù)天）發(fā)生，藥物在給定閾值水平下是有毒的。相比之下，特異的DILI（間接或不可預(yù)測(cè)）變化由環(huán)境、宿主因素與藥物的相互作用決定[12]，通常在每10 000名暴露個(gè)體中發(fā)生的人數(shù)＜1 人，并且具有更長(zhǎng)的潛伏期（從幾天到幾個(gè)月）。特異性DILI 的結(jié)局可能是非常嚴(yán)重的，在某些情況下是致命的。因此，研究藥物所致肝衰竭是十分重要的。對(duì)于未成年人群，尤其是嬰幼兒的各個(gè)系統(tǒng)發(fā)育不全，免疫功能低下，抗感染能力較弱，而肝衰竭病情危重，相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生會(huì)極大增加治療難度，影響臨床治療效果，因此臨床應(yīng)提高對(duì)肝衰竭的識(shí)別和處理能力，采取積極措施降低并發(fā)癥的發(fā)生率，從而改善患兒預(yù)后。本研究從美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中挖掘未成年人群目標(biāo)不良事件的藥物警戒信號(hào)，篩選出可疑的肝衰竭高風(fēng)險(xiǎn)藥物，旨在為臨床提供參考。

3.1 新的ADE信號(hào)

本研究發(fā)現(xiàn)未成年人群肝衰竭的有效信號(hào)涉及60個(gè)藥物，其中14個(gè)是藥品說(shuō)明書(shū)未提及肝膽系統(tǒng)損傷和肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的新的藥物警戒信號(hào)，涉及ADE 報(bào)告165例，占報(bào)告總數(shù)的15.70%。

這60 個(gè)藥物中，除二甲雙胍外，其他藥物主要經(jīng)肝代謝，存在一定的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展為肝衰竭的可能性。如Selvaraj 等[13]報(bào)道1 例左乙拉西坦導(dǎo)致肝功能衰竭的可疑病例；Tsien等[14]報(bào)道1例小兒患者接受托吡酯治療后，表現(xiàn)為ALF、顯著的凝血功能障礙和高氨血癥，而停用托吡酯后，臨床指標(biāo)得以改善，患兒的ALF 和高氨血癥被認(rèn)為是托吡酯毒性的結(jié)果；孫穎等[15]報(bào)道了甲硝唑注射液致肝衰竭；甲潑尼龍也有導(dǎo)致患者肝損傷的案例[16]；一項(xiàng)日本的臨床研究中發(fā)現(xiàn)替沙侖賽可導(dǎo)致肝功能異常[17]；過(guò)量硫酸亞鐵可導(dǎo)致兒童肝損害，與對(duì)乙酰氨基酚機(jī)制相同[18]；白消安治療窗窄，易引起肝損傷不良反應(yīng)[19]，等等。

二甲雙胍作為降糖的一線(xiàn)用藥，不經(jīng)肝臟代謝，一般認(rèn)為無(wú)肝毒性[20]。但在本研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍存在肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步挖掘相關(guān)病例資料，發(fā)現(xiàn)相關(guān)病例均有胰島素抵抗基礎(chǔ)疾病，但胰島素抵抗與肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)是否存在因果關(guān)系未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道；而患兒均為單藥使用，無(wú)聯(lián)合用藥，無(wú)其他肝衰竭高危藥物的疊加影響，可以排除患兒基礎(chǔ)疾病和合并用藥的影響。通過(guò)文獻(xiàn)檢索，未見(jiàn)二甲雙胍導(dǎo)致肝衰竭的報(bào)道，但吳璟玲等[21]報(bào)道1例50歲女性患者因糖尿病自行口服二甲雙胍，出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染和乏力，排除相關(guān)因素后，考慮為二甲雙胍導(dǎo)致的肝損傷。從藥動(dòng)學(xué)考慮，二甲雙胍雖經(jīng)腎代謝，但當(dāng)患者本身具有肝臟基礎(chǔ)疾病時(shí)，有可能會(huì)影響到乳酸的清除能力，造成乳酸堆積，發(fā)生乳酸酸中毒，也在一定程度上加大了肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)[22]。這提示肝腎功能受損者的血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限值時(shí)應(yīng)避免使用二甲雙胍，腎功能不全的患者需通過(guò)估算腎小球?yàn)V過(guò)率水平調(diào)整藥物劑量[23]。

3.2 肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)病例臨床結(jié)局分析

藥物引起的肝衰竭預(yù)后通常較差，如不進(jìn)行肝移植，肝衰竭的病死率可達(dá)80%[23]。本研究發(fā)現(xiàn)的新的信號(hào)中，甲硝唑臨床結(jié)局為死亡的例數(shù)排在第5 位，72.22%（13/18）的病例均為單獨(dú)用藥，不存在其他聯(lián)合用藥，所以該藥更加值得關(guān)注。具體分析其適應(yīng)證，87.50%病例的適應(yīng)證為腹瀉、口腔感染，無(wú)肝衰竭基礎(chǔ)疾病風(fēng)險(xiǎn)；另外，在18 例報(bào)告中，有56.25%的病例使用劑量符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定，43.75%的劑量缺失，故從用藥劑量無(wú)法評(píng)估肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。因此，未成年人群臨床應(yīng)用甲硝唑時(shí)，需高度重視其用法用量，根據(jù)年齡、體重計(jì)算藥量，避免長(zhǎng)時(shí)間使用該類(lèi)藥物，以減少肝衰竭ADE的發(fā)生。在結(jié)局為威脅生命的病例中，報(bào)告例數(shù)排在前5位的藥物中，左乙拉西坦為新的信號(hào)，但其均存在與具有肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用的情況，如丙戊酸、卡馬西平、阿昔洛韋等，這可能導(dǎo)致肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的疊加效應(yīng)。

3.3 美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的局限性

美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADE報(bào)告是自愿和自發(fā)報(bào)告，存在患者相關(guān)信息缺失的問(wèn)題，如本研究中有6.66%的報(bào)告缺失患兒性別，59.66%（627/1 051）的報(bào)告缺失患兒用藥劑量，報(bào)告的數(shù)量和質(zhì)量難以控制，影響研究結(jié)果。本研究所得結(jié)果僅能反映真實(shí)世界中與肝衰竭相關(guān)的藥物警戒信號(hào)，通過(guò)ROR 法檢測(cè)出的ADE 信號(hào)只能表明藥物與肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，而非必然的因果關(guān)系[24]，故仍需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證信號(hào)的可信度和強(qiáng)弱；同時(shí)，應(yīng)在臨床上對(duì)這些藥物的使用實(shí)施重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，并通過(guò)有效途徑預(yù)警該類(lèi)藥物可能導(dǎo)致的肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，基于美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)未成年人群中引起肝衰竭的藥物進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，共有14個(gè)藥物（左乙拉西坦、甲硝唑、托吡酯、甲潑尼龍、地塞米松、替沙侖賽、硫酸亞鐵、二甲雙胍、白消安、丙泊酚、onasemnogene abeparvovec、苯海拉明、奧美拉唑和sebeliesterase α）發(fā)現(xiàn)了新的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。在使用這些藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒肝功能，若其用藥后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況，應(yīng)給予及時(shí)處理，必要情況下需停藥。其中二甲雙胍既不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，也未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其引發(fā)的肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)值得進(jìn)一步關(guān)注；甲硝唑和左乙拉西坦引起的臨床結(jié)局較為嚴(yán)重，需要引起足夠重視。