戴 麗，王鳳玲，邢海燕，汪星輝，孟祥云

（安徽省合肥市第二人民醫(yī)院，安徽 合肥 230011）

蛋白激酶是細(xì)胞生命活動(dòng)的重要信號(hào)使者，參與細(xì)胞增殖、凋亡、神經(jīng)傳導(dǎo)等生理過程［1］，現(xiàn)已成為新型抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。截至2021年，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)68 種小分子蛋白激酶抑制劑［2］，我國也自主研發(fā)并上市多個(gè)小分子蛋白激酶抑制劑［3］。由于小分子蛋白激酶抑制劑上市時(shí)間較短，缺乏基于真實(shí)世界的藥品上市后安全性評(píng)價(jià)，若產(chǎn)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR），可導(dǎo)致停藥甚至危及生命［4-5］，故應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其ADR。本研究中分析了我院小分子蛋白激酶抑制劑ADR 發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理應(yīng)用提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

收集我院2018 年1 月至2021 年12 月上報(bào)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心且關(guān)聯(lián)性確認(rèn)為肯定、很可能、可能的ADR 報(bào)告，篩選出小分子蛋白激酶抑制劑的報(bào)告113 份。采用回顧性研究方法，按藥品主要作用靶點(diǎn)分類，對(duì)患者的性別、年齡、原患疾病、藥品品種、ADR 累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí)均以《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》［6］為依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

共納入113份ADR 報(bào)告，涉及患者113例。其中，男63 例（55.75%），女50 例（44.25%）；年齡30～87 歲，平均（67.8±13.7）歲。詳見表1。

表1 患者年齡與性別分布（n=113）Tab.1 Age and gender distribution of patients（n=113）

2.2 ADR 報(bào)告主體

113 份ADR 報(bào)告中，醫(yī)師上報(bào)93 份（82.30%），藥師上報(bào)18份（15.93%），護(hù)士上報(bào)2份（1.77%）。

2.3 小分子蛋白激酶抑制劑用藥情況

113 份ADR 報(bào)告中，呼吸系統(tǒng)腫瘤用藥42 份，消化系統(tǒng)腫瘤用藥39 份，生殖系統(tǒng)腫瘤用藥8 份，乳腺癌用藥7份，血液系統(tǒng)腫瘤用藥3份，泌尿系統(tǒng)腫瘤用藥2份，其他腫瘤用藥12 份。小分子蛋白激酶抑制劑超適應(yīng)證用藥27 例（23.89%），其中阿帕替尼24 例（21.24%）。詳見表2。

表2 小分子蛋白激酶抑制劑超適應(yīng)證用藥統(tǒng)計(jì)Tab.2 Statistics on off-label use of small molecule protein kinase inhibitors

2.4 引起ADR 的小分子蛋白激酶抑制劑品種及相關(guān)ADR 發(fā)生情況

113 份ADR 報(bào)告中，共涉及9 種小分子蛋白激酶抑制劑。其中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）抑制劑70 份，表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑40 份，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑2份，BCR-Ab1抑制劑1份。詳見表3。

表3 引起ADR的小分子蛋白激酶抑制劑品種及相關(guān)ADR發(fā)生情況（n=113）Tab.3 Varieties of small molecule protein kinase inhibitors those induced ADRs and the incidence of related ADRs（n=113）

2.5 ADR 發(fā)生時(shí)間

113 例患者中，91 例（80.53%）的ADR 發(fā)生在用藥后1個(gè)月內(nèi)，其中2例（1.77%）發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)；12 例（10.62%）發(fā)生在用藥后1～3 個(gè)月；9 例（7.96%）發(fā)生在用藥后4～6 個(gè)月；1 例（0.88%）發(fā)生在用藥后6～9個(gè)月。

2.6 ADR 累及系統(tǒng)/器官與臨床表現(xiàn)

113 例患者發(fā)生ADR 121 例次，小分子蛋白激酶抑制劑相關(guān)ADR 累及多個(gè)系統(tǒng)/ 器官，以皮膚及其附件損害（27.27%）最常見，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、手足綜合征等；其次為消化系統(tǒng)（23.97%），臨床主要表現(xiàn)為肝功能損傷、腹瀉、惡心嘔吐等。詳見表4。

2.7 ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、程度分級(jí)及預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

113 份ADR 報(bào)告中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能33 份，很可能73 份，肯定7 份。93 例患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后痊愈或好轉(zhuǎn)；14例患者因出院后隨訪失聯(lián)，轉(zhuǎn)歸情況不詳；6例患者耐受ADR 故未停藥，繼續(xù)觀察后未見好轉(zhuǎn)。小分子蛋白激酶抑制劑致新的或嚴(yán)重ADR見表5。

表5 小分子蛋白激酶抑制劑致新的或嚴(yán)重ADRTab.5 New and severe ADR induced by small molecule protein kinase inhibitors

3 討論

3.1 患者基本情況分析

113例小分子蛋白激酶抑制劑致ADR患者中，男性多于女性，與全球腫瘤發(fā)病率的趨勢一致［7］，可能與男性化學(xué)治療時(shí)ADR 的發(fā)生率高于女性有關(guān)［8］；以不低于61 歲的老年患者為主（73.45%），老年患者各臟器功能衰退，影響藥物的代謝與排泄，易致藥物在體內(nèi)蓄積，增加ADR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床藥師需加強(qiáng)此類患者的用藥監(jiān)護(hù)。

3.2 ADR 報(bào)告主體

該院ADR 上報(bào)主體為藥師的占比為15.93%，低于《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告（2022 年）》中藥師上報(bào)率25.8%的水平。未報(bào)、漏報(bào)ADR 的原因可能為ADR無上報(bào)的必要性及醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)ADR未與臨床藥師商討有關(guān)。因此，增加臨床藥師的人員配備和在臨床的工作時(shí)間，鼓勵(lì)臨床藥師密切監(jiān)測患者用藥后的反應(yīng)，以盡早發(fā)現(xiàn)ADR并提供處理意見。

3.3 超適應(yīng)證合理性分析

《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2022 年版）》［9］規(guī)定，抗腫瘤藥物使用須遵循藥品說明書。但腫瘤治療缺乏有效治療標(biāo)準(zhǔn)，尤其是腫瘤晚期在常規(guī)治療失敗后，臨床超藥品說明書用藥可延緩疾病進(jìn)展，超藥品說明書用藥現(xiàn)象普遍存在［10］。我院小分子蛋白激酶抑制劑超適應(yīng)證用藥27 例（23.89%），且以阿帕替尼為主。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)阿帕替尼的適應(yīng)證包括晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌、肝細(xì)胞癌。《原發(fā)性肺癌診療指南（2022年版）》［11］未建議阿帕替尼用于非小細(xì)胞肺癌，僅文獻(xiàn)［12 - 13］報(bào)道阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌。但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，臨床應(yīng)慎用。同時(shí)，檢索發(fā)現(xiàn)阿帕替尼治療乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤均為單中心回顧性研究［14-16］，有待開展更大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)其療效及安全性。我院阿帕替尼超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象普遍，與國內(nèi)其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)道的臨床應(yīng)用情況類似［17-18］，可能與其抗腫瘤機(jī)制和廣泛的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究相關(guān)。醫(yī)院今后應(yīng)加強(qiáng)超適應(yīng)證用藥的管理，限制無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超適應(yīng)證用藥行為，保障患者用藥安全。

113 份ADR 報(bào)告中涉及9 種抗腫瘤藥物，以阿帕替尼為主，可能與該院收治的患者多為胃癌有關(guān)，也可能與患者多線治療后超適應(yīng)證給藥有關(guān)［18］。阿帕替尼作為靶向藥物口服制劑，患者依從性高，且治療費(fèi)用低。因此，醫(yī)師在臨床治療中應(yīng)提高安全用藥意識(shí)，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)；臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高患者的治療依從性和用藥安全性。

3.4 ADR 發(fā)生時(shí)間

本研究中納入的小分子蛋白激酶抑制劑相關(guān)ADR多發(fā)生于用藥后1 個(gè)月內(nèi)（80.53%），與文獻(xiàn)［19］的研究結(jié)果一致；未見患者在用藥12個(gè)月以后發(fā)生ADR。另外，2例患者在用藥后30 min內(nèi)發(fā)生ADR。因此，建議臨床醫(yī)師和藥師在患者用藥后應(yīng)密切監(jiān)測ADR 的發(fā)生情況，對(duì)于長期應(yīng)用小分子蛋白激酶抑制劑發(fā)生ADR 的情況仍需作進(jìn)一步研究以確認(rèn)。

3.5 ADR 累及系統(tǒng)/器官

皮膚毒性反應(yīng)是不同靶點(diǎn)小分子蛋白激酶抑制劑的常見ADR，如VEGFR 抑制劑可誘發(fā)手足綜合征［20］；EGFR 抑制劑常引發(fā)皮疹、瘙癢等［21］。皮膚毒性反應(yīng)的機(jī)制目前尚不明確，可能與正常皮膚組織中存在的VEGFR，EGFR 等藥物作用靶點(diǎn)被抑制進(jìn)而影響細(xì)胞分化、表皮生長、創(chuàng)面愈合有關(guān)［22］。多數(shù)皮膚相關(guān)的ADR呈劑量依賴性和自限性，治療方案依據(jù)皮疹的嚴(yán)重程度制訂，輕癥對(duì)癥治療，重癥給予減量或停藥［23］。本研究中發(fā)現(xiàn)1例嚴(yán)重的皮膚ADR。80歲左肺腺癌男性患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療5 d 后，全身皮疹面積占體表面積的50%～60%，發(fā)生嚴(yán)重皮疹伴瘙癢后入院治療，停用阿帕替尼及卡瑞利珠單抗，給予糖皮質(zhì)激素和抗過敏藥物等對(duì)癥治療，10 d后皮疹基本消退。因此，應(yīng)用小分子蛋白激酶抑制劑治療時(shí)，臨床藥師要加強(qiáng)用藥宣教，囑患者注意避光防曬，保持皮膚干凈與潤濕。

消化系統(tǒng)反應(yīng)也是小分子蛋白激酶抑制劑常見的ADR，臨床主要表現(xiàn)為肝功能損傷、腹瀉、惡心嘔吐等，可能與此類藥物多為口服制劑有關(guān)［24］。本研究中收集12 例次肝功能損傷，均為輕型，可能與臨床已廣泛關(guān)注肝毒性，特別是舒尼替尼、拉帕替尼等藥品說明書均已將肝毒性作為黑框警示有關(guān)。因此，臨床應(yīng)用小分子蛋白激酶抑制劑治療前及治療過程中均應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并給予干預(yù)，可減少和避免嚴(yán)重的肝臟毒性事件發(fā)生。

3.6 新的及嚴(yán)重ADR

1份吉非替尼引起流淚異常的ADR，目前其藥品說明書及文獻(xiàn)報(bào)道中均未提及。該患者患左肺腺癌，2019 年1 月29 日起給予CP 方案（培美曲塞+順鉑）2 個(gè)周期后無法耐受，同時(shí)基因檢測結(jié)果顯示EGFR 基因21 外顯子突變，3月17日調(diào)整治療方案為口服靶向藥物吉非替尼（0.25 g、每天1 次）；7 月1 日再次入院時(shí)患者訴服用吉非替尼1～2 h 后流淚不止，無其他不適，繼續(xù)服用吉非替尼，流淚較前無明顯改善；臨床藥師根據(jù)我國ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法［25］，分析流淚異常與吉非替尼可能有關(guān)。查閱文獻(xiàn)［26］，發(fā)現(xiàn)1 例被診斷為EGFR 基因突變的肺腺癌的86 歲女性患者，接受2 個(gè)月的吉非替尼（0.25 g、每天1次）治療后出現(xiàn)雙側(cè)角膜神經(jīng)營養(yǎng)潰瘍，一側(cè)已穿孔，可能與角膜緣和結(jié)膜上皮基底細(xì)胞中的EGFR 被抑制進(jìn)而抑制上皮細(xì)胞的遷移和增殖導(dǎo)致眼毒性有關(guān)［27］。眼毒性罕見但可造成不可逆的損傷，極大地降低了患者的生活質(zhì)量，故用藥過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

2份嚴(yán)重ADR報(bào)告為伊布替尼致Ⅳ級(jí)血小板減少。伊布替尼引發(fā)血小板減少非常常見（≥20%），一項(xiàng)真實(shí)世界研究報(bào)道，伊布替尼單藥治療慢性淋巴細(xì)胞白血病引發(fā)Ⅲ- Ⅳ級(jí)血小板減少達(dá)6.76%［28］?？赡艿臋C(jī)制為伊布替尼選擇性抑制血小板信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)而影響血小板對(duì)血管性血友病因子的黏附功能［29］。臨床應(yīng)用伊布替尼時(shí)患者出血發(fā)生率較高，故臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)測患者的凝血功能和出血體征，輕度出血予對(duì)癥處理和保護(hù)措施，同時(shí)告知患者在服藥期間避免應(yīng)用魚油、維生素E等抑制血小板的藥物。

隨著小分子蛋白激酶抑制劑在臨床的廣泛應(yīng)用，其ADR 逐漸顯現(xiàn)，臨床應(yīng)用初期應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測患者的皮膚及其附件損害、消化系統(tǒng)損害等，同時(shí)還要警惕新的ADR 的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，多數(shù)小分子蛋白激酶抑制劑所致ADR 是可預(yù)防和控制的，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后可痊愈或好轉(zhuǎn)。因此，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)宣教，做到早識(shí)別、早干預(yù)，以提高患者治療的依從性和有效性，保障患者用藥安全。