陳超

上海藥品審評核查中心

劉愛

上海藥品審評核查中心

張景辰*

上海藥品審評核查中心

原料藥是藥品的活性成分，在預(yù)防、診斷、處置、緩解或治療疾病中發(fā)揮藥理作用或其他直接效用，或者影響人體的結(jié)構(gòu)和功能，直接決定了藥品的質(zhì)量[1]。我國是世界最大的原料藥生產(chǎn)與出口國，據(jù)中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2021 年，我國化學(xué)原料藥行業(yè)營業(yè)收入總額達(dá)4265 億元，同比增長8.11%[2]。2021 年10 月，國家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于推動原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實施方案的通知》，旨在加快新形勢下原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展步伐，推動提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)核心競爭力[3]。藥品監(jiān)管部門做好原料藥監(jiān)管工作是保障原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。

對于原料藥的監(jiān)管，我國采取國家和省級藥品監(jiān)管部門兩級監(jiān)管模式。國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)原料藥登記平臺的建立和信息公示、原料藥上市審評審批及重大變更審評審批；省級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)原料藥再注冊、備案及報告類上市后變更管理[4-5]、恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、生產(chǎn)許可、GMP 符合性檢查[6]等。

1984 年，我國首部《藥品管理法》規(guī)定了藥品的含義，其中就包括化學(xué)原料藥。自此，我國原料藥一直按藥品管理，實行審批制并核發(fā)批準(zhǔn)文號。2017 年11 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》，規(guī)定我國原料藥采取登記形式，原料藥在關(guān)聯(lián)藥品制劑注冊申請時一并審評審批，不再頒發(fā)藥品批準(zhǔn)文號[7]。2019 年7 月，《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》明確原料藥仍屬于行政許可事項，并明確了仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后可進(jìn)行單獨審評審批[8]?？傊?，我國原料藥采取登記制度，但部分事項按照藥品管理，其監(jiān)管具有獨特性，同時也面臨著挑戰(zhàn)。

1 省級藥品監(jiān)管部門面臨的問題與挑戰(zhàn)

1.1 原料藥上市后變更管理

自新修訂《藥品管理法》[4]和《藥品注冊管理辦法》[5]實施以來，我國藥品上市后變更管理由按變更事項管理的方式轉(zhuǎn)變?yōu)槿碌幕陲L(fēng)險的管理方式。2021 年《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[9]和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[10]的陸續(xù)發(fā)布實施，推動了基于風(fēng)險的藥品上市后變更管理進(jìn)一步落地，也明確了原料藥上市后變更按照藥品管理，即重大變更報國家藥監(jiān)局審批、中等變更報省級藥品監(jiān)管部門備案、微小變更在年度報告中報告。

首先，原料藥上市后變更及變更的研究驗證工作都是以既往注冊申報或登記，以及實際生產(chǎn)過程中的研究數(shù)據(jù)和信息積累為基礎(chǔ)。目前，我國原料藥登記平臺并未對省級藥品監(jiān)管部門開放，省級藥品監(jiān)管部門無法獲得原料藥注冊申報或登記時的研究驗證信息，以及原料藥上市后發(fā)生重大變更的研究驗證信息，在評價該品種備案或報告變更對原料藥本身及制劑的影響時，缺少相應(yīng)的技術(shù)支持信息。特別是對于實施關(guān)聯(lián)審評審批政策后上市的原料藥，省級藥品監(jiān)管部門對其生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息掌握得不全，在評價原料藥變更的影響、確定變更分類等方面面臨著較大的挑戰(zhàn)。

其次，新修訂《藥品注冊管理辦法》實施前，原料藥工藝變更屬于國家藥監(jiān)局審評審批事項，而按照目前基于風(fēng)險的變更分類理念，工藝的中等變更備案對于省級藥品監(jiān)管部門而言是全新的監(jiān)管事項，相關(guān)審評經(jīng)驗較少。并且，相較于向國家藥監(jiān)局申報的即為重大變更，省級藥品監(jiān)管部門在審查備案時要判斷變更分類是否合適，以防止變更分類不當(dāng)，而相關(guān)企業(yè)普遍將變更等級低判的情況使得省級藥品監(jiān)管部門面臨的挑戰(zhàn)更為突出[11]。

最后，原料藥的生產(chǎn)涉及成千上萬種化學(xué)反應(yīng)，其工藝較制劑具有更強的特異性。因此，對于原料藥生產(chǎn)過程中的變更，結(jié)合品種特點評價其對藥品質(zhì)量影響的要求更為突出[12]，相關(guān)工作人員在開展研究驗證及評估工作時，需要對產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝有著更深的理解，特別是在有機合成反應(yīng)機制方面，變更評估的難度更大，對專業(yè)知識的要求更全面。

1.2 原料藥再注冊審評審批

自原料藥關(guān)聯(lián)審評審批制度實施以來，對原料藥不再發(fā)放藥品批準(zhǔn)文號，原料藥再注冊的具體要求有待明確，各省級藥品監(jiān)管部門的辦理流程未得到統(tǒng)一。部分省級藥品監(jiān)管部門不再受理化學(xué)原料藥的再注冊；或采取自愿原則，即對提交申請的予以辦理，對沒有提交申請的則不強制要求。

2022 年5 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》第二十七條提出，原料藥批準(zhǔn)通知書有效期為5 年，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在原料藥批準(zhǔn)通知書屆滿前12 個月至6 個月期間申請再注冊，境外原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向國家藥監(jiān)局提出申請，境內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出申請[13]。

2022 年11 月，國家藥監(jiān)局公開征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊管理等有關(guān)事項的公告（征求意見稿）》意見，在原料藥再注冊方面提出，已取得藥品批準(zhǔn)文號的化學(xué)原料藥，基于原批準(zhǔn)文號進(jìn)行再注冊；未取得藥品批準(zhǔn)文號、已通過審評審批標(biāo)識為“A”的化學(xué)原料藥，基于發(fā)放的化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書進(jìn)行再注冊[14]。

從以上兩個征求意見稿中都可以看出，國家或?qū)⒗^續(xù)對原料藥實施再注冊管理，省級藥品監(jiān)管部門要做好相應(yīng)的準(zhǔn)備工作，特別是之前不再受理或?qū)嵤┳栽皋k理的省份，要做好法規(guī)制度實施的銜接工作，妥善處理好在此期間停辦品種的管理工作。

而根據(jù)2020 年4 月國家藥監(jiān)局發(fā)布的《境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申報程序、申報資料基本要求和審查要點（征求意見稿）》，再注冊申報資料要求也較之前有了較大變化[15]。雖然該文件尚未正式發(fā)布實施，但相信隨著《藥品管理法實施條例》的修訂，藥品再注冊相關(guān)配套文件也將很快出臺，省級藥品監(jiān)管部門需要做好相應(yīng)的準(zhǔn)備。

1.3 原料藥年度報告管理

2017 年11 月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》明確，原料藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報告，由藥審中心負(fù)責(zé)[7]。同時，省級藥品監(jiān)管部門也需要督促相關(guān)企業(yè)完成報告，并將年度報告作為開展監(jiān)督檢查、風(fēng)險評估、信用監(jiān)管等工作的參考材料和研判依據(jù)。

一方面，部分原料藥企業(yè)對年度報告的要求不了解，存在未及時提交原料藥年度報告或提交的年度報告內(nèi)容不全面等情況。2021 年7 月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《關(guān)于及時提交原料藥、藥用輔料和藥包材年度報告的通知》，開放年度報告提交時間，敦促相關(guān)企業(yè)盡早提交原料藥年度報告[16]。

另一方面，部分企業(yè)對年度報告中微小變更的判斷和分類不當(dāng)。原料藥的微小變更通過年度報告提交，部分企業(yè)或出于對新的基于風(fēng)險的變更分類理念理解不到位，或出于想避免提交補充申請或備案，或出于想減少研究驗證工作從而降低成本等原因，存在變更低判的情況。這使得省級藥品監(jiān)管部門在履行再注冊、GMP 符合性檢查等職責(zé)時，面臨更大的變更內(nèi)容審評檢查壓力。

1.4 原料藥恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

自1984 年我國首部《藥品管理法》實施至2017 年《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》發(fā)布，我國原料藥按藥品管理。原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于做好藥品再注冊審查審批工作的通知》明確，對符合再注冊條件但在再注冊批件有效期內(nèi)未生產(chǎn)的，要求申請人恢復(fù)生產(chǎn)時提出現(xiàn)場檢查申請，經(jīng)現(xiàn)場檢查和產(chǎn)品檢驗合格后方可上市銷售[17]。筆者認(rèn)為，若我國對原料藥依舊實施再注冊管理，那么原料藥的恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查也將繼續(xù)。

恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查屬于注冊核查范疇，核查的重點是確定原料藥工藝、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等與注冊核準(zhǔn)的一致性，以及產(chǎn)品的質(zhì)量與停產(chǎn)前等同等效。擬恢復(fù)生產(chǎn)的原料藥多為已長期不生產(chǎn)，部分申請人擬恢復(fù)生產(chǎn)時無法提供產(chǎn)品的注冊核準(zhǔn)工藝，起始物料的來源、工藝及標(biāo)準(zhǔn)，停產(chǎn)前產(chǎn)品雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)等關(guān)鍵信息。這都給省級藥品監(jiān)管部門評價原料藥恢復(fù)生產(chǎn)前后質(zhì)量是否等同等效帶來困難和挑戰(zhàn)。

原料藥關(guān)聯(lián)審評審批制度實施后，部分企業(yè)對有批準(zhǔn)文號的原料藥恢復(fù)生產(chǎn)是按登記平臺狀態(tài)“A”申請生產(chǎn)許可和GMP 符合性，而不是按《關(guān)于做好藥品再注冊審查審批工作的通知》的要求，在上市前申請恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。若明確原料藥需要再注冊，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)考慮原料藥恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的銜接問題。

2 省級藥品監(jiān)管部門原料藥監(jiān)管建議

2.1 制定原料藥監(jiān)管具體實施政策

制定推進(jìn)原料藥再注冊政策落地的配套細(xì)則，除了適應(yīng)新法規(guī)要求外，還要考慮國家實施原料藥登記制度到明確原料藥實施再注冊期間的銜接工作，特別是部分原有批準(zhǔn)文號的原料藥在此期間未進(jìn)行再注冊而超過批件有效期、恢復(fù)生產(chǎn)等情況，以及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》中規(guī)定的細(xì)化變更備案管理具體工作程序和要求的實施政策等。

2.2 形成與國家藥品監(jiān)管部門良好的信息互通

掌握轄區(qū)內(nèi)原料藥全生命周期的檔案信息，特別是藥品上市注冊申請、重大變更補充申請相關(guān)信息，從而更全面地評估相關(guān)企業(yè)的變更風(fēng)險及研究驗證工作。首先，建議與國家藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)、藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺、原輔包登記與信息公示平臺等進(jìn)行對接，實現(xiàn)相關(guān)信息的互通。其次，建議加強國家與省級藥品審評機構(gòu)的交流討論，從而在審評要求和審評尺度上保持一致。

2.3 完善變更事中事后監(jiān)管機制

對企業(yè)備案的中等變更和年度報告中匯報的微小變更研究驗證內(nèi)容和實施情況進(jìn)行監(jiān)管。藥品上市后變更備案不屬于行政許可事項，企業(yè)在提交備案資料后即完成備案。省級藥品監(jiān)管部門在審查變更備案和完成其他監(jiān)管工作時，如識別出變更存在的風(fēng)險，需對其進(jìn)行有效控制，這就需要加強藥品上市后變更的事中事后監(jiān)管。例如，建立變更備案審查中需要發(fā)起現(xiàn)場檢查或檢驗的啟動條件和程序，建立對變更備案審查過程中或備案后發(fā)現(xiàn)的變更分類不當(dāng)或變更研究驗證不充分等情形的處理及糾正機制，建立變更實施情況監(jiān)管與藥品再注冊審評、日常監(jiān)管檢查、GMP符合性檢查相結(jié)合的工作機制等。

2.4 加強原料藥監(jiān)管隊伍建設(shè)

由于原料藥工藝的特異性較強，審評檢查需要結(jié)合品種特點的要求更高，專業(yè)知識要求也更全面，省級藥品監(jiān)管部門要著重加強原料藥審評檢查能力建設(shè)。

近年來，醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，新的原料藥生產(chǎn)制造[18-19]、檢驗檢測技術(shù)不斷涌現(xiàn)，藥品監(jiān)管人員只有對這些新技術(shù)有了充分了解后，才能更加科學(xué)和全面地對相關(guān)原料藥進(jìn)行審評和檢查，從而激發(fā)企業(yè)運用新技術(shù)提高藥品質(zhì)量的熱情，進(jìn)而更好保障藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。這就需要加強對藥品監(jiān)管人員進(jìn)行新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法的培訓(xùn)力度。

同時，我國原料藥相關(guān)法律法規(guī)正不斷完善，且在可以預(yù)見的將來還將繼續(xù)發(fā)展。對監(jiān)管人員相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)到位，有利于其在相關(guān)工作中更好地落實制度要求。

2.5 加強監(jiān)管國際交流

2017 年6 月，我國國家藥品監(jiān)管部門加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）。2021 年，國家藥監(jiān)局成功連任ICH 管理委員會成員。未來，我國對于原料藥的上市后變更監(jiān)管也將按照ICH Q12 進(jìn)行[20]。目前，省級藥品監(jiān)管部門以上市后監(jiān)管為主要工作內(nèi)容，可通過加強國際交流、汲取國際先進(jìn)的監(jiān)管理念、對標(biāo)國際先進(jìn)的變更審評標(biāo)準(zhǔn)等，更好地執(zhí)行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。同時，省級藥品監(jiān)管部門對標(biāo)國際先進(jìn)的上市后變更管理理念，有利于促進(jìn)行政區(qū)域內(nèi)已參與國際市場競爭的企業(yè)在發(fā)生變更時能夠更快地推進(jìn)和實施相關(guān)理念，進(jìn)而推進(jìn)國內(nèi)原料藥企業(yè)的全球化發(fā)展。

2.6 建立疑難問題綜合評議機制

盡管我國藥品監(jiān)管部門以及美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）都發(fā)布了關(guān)于原料藥上市后變更的法律法規(guī)、指南文件和指導(dǎo)原則，但由于原料藥種類繁多，生產(chǎn)工藝特異性較強，變更情形具有多樣性，相關(guān)指導(dǎo)原則難以涵蓋所有的變更情形，而現(xiàn)實中時常會出現(xiàn)多種變更情形同時發(fā)生的情況，且很可能存在疊加效應(yīng)，相應(yīng)的變更等級判斷和研究驗證評估的難度就更大了。因此，變更的風(fēng)險評估是否充分、研究驗證是否到位、變更級別是否合適，一直是許多國家和地區(qū)藥品監(jiān)管部門和行業(yè)共同面臨的難題。綜合評議機制是通過組織相關(guān)部門及行業(yè)專家對相關(guān)科學(xué)問題進(jìn)行深入探討，對變更可能存在的風(fēng)險進(jìn)行充分識別，進(jìn)而對變更可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度進(jìn)行科學(xué)評價，以及對上述分析中提到的存在問題的恢復(fù)生產(chǎn)品種的綜合評價。這就需要省級藥品監(jiān)管部門建立多部門協(xié)作協(xié)商的工作機制、設(shè)置相應(yīng)的專家咨詢工作程序和啟動條件，以及篩選各相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜也⒔＜規(guī)斓取?/p>

2.7 多措并舉促進(jìn)持有人落實主體責(zé)任

首先，嚴(yán)格開展原料藥監(jiān)管工作，形成安全紅線。省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)結(jié)合事中事后監(jiān)管機制，對發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)變更行為進(jìn)行嚴(yán)厲查處；對于審評檢查中發(fā)現(xiàn)的變更GMP 執(zhí)行不到位的問題，應(yīng)嚴(yán)格要求企業(yè)整改，針對存在風(fēng)險隱患的企業(yè)采取與之相適應(yīng)的風(fēng)險防控措施，如警告、約談，甚至停產(chǎn)整頓等，從而使企業(yè)牢固樹立起原料藥質(zhì)量安全的紅線意識。

其次，加強對原料藥生產(chǎn)企業(yè)的宣貫指導(dǎo)。省級藥品監(jiān)管部門可以通過參與或組織相關(guān)培訓(xùn)、開展座談交流等多種方式，向持有人宣貫原料藥相關(guān)法律法規(guī)要求，使其充分理解自身主體責(zé)任。

最后，推動行業(yè)共識，促進(jìn)行業(yè)自律。對于相關(guān)變更指導(dǎo)原則中未列舉的，而在同類產(chǎn)品或類似品種中又經(jīng)常發(fā)生的變更情形，省級藥品監(jiān)管部門可以牽頭推動行業(yè)或相關(guān)企業(yè)共同探討和研究，形成如何開展風(fēng)險評估及開展哪些研究驗證的行業(yè)基本共識，或制定相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或地方標(biāo)準(zhǔn)，從而引導(dǎo)企業(yè)規(guī)范開展變更管理工作，提高行業(yè)自律意識。

3 結(jié)語

當(dāng)前，我國原料藥產(chǎn)業(yè)在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中占據(jù)著重要位置。而受全球經(jīng)濟(jì)形勢嚴(yán)峻以及新冠疫情下全球原料藥供應(yīng)鏈危機的影響，歐美等國家和地區(qū)開始提出原料藥制造回歸概念[21-22]，我國原料藥在國際市場或?qū)⒚媾R更加激烈的競爭。

省級藥品監(jiān)管部門作為原料藥上市后監(jiān)管的主體之一，在相關(guān)監(jiān)管工作中貫徹和落實好原料藥相關(guān)法律法規(guī)要求，探索適應(yīng)行政區(qū)域內(nèi)原料藥產(chǎn)業(yè)特點的具體實施政策，是履行好省級藥品監(jiān)管部門工作職責(zé)的要求，同時也是以科學(xué)監(jiān)管促進(jìn)原料藥產(chǎn)業(yè)健康高質(zhì)量發(fā)展的需求，有利于為我國原料藥企業(yè)更好地參與國際競爭提供助力，從而達(dá)到守牢藥品安全底線、保障藥品質(zhì)量持續(xù)提升、滿足人民對美好生活需要的目的[23]。