程 曄, 陸國(guó)平

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由肺內(nèi)原因和(或)肺外原因引起的,以頑固性低氧血癥為顯著特征的一種異質(zhì)性臨床綜合征,是呼吸衰竭的常見(jiàn)原因,也是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致患者高病死率的危重癥[1-2]。

1 ARDS的流行病學(xué)與ECMO治療ARDS的病理生理

最近的研究報(bào)告顯示,重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)住院患者中,成人ARDS發(fā)病率為10.4%,機(jī)械通氣患者中發(fā)病率為23.4%[3];兒童急性呼吸窘迫綜合征(pediatric acute respiratory distress syndrome,PARDS)的發(fā)病率為3.2%(95%CI:3.0%～3.4%),機(jī)械通氣組為6.1%(95%CI:5.7%～6.5%)[4]。雖基于ARDS的集束化治療方法已經(jīng)應(yīng)用多年且全球推廣,但成人ARDS的病死率仍達(dá)29%～45%,兒童為22%～40%[5]。ARDS有著復(fù)雜的病理生理,其主要特點(diǎn)是嚴(yán)重的肺部炎癥,彌漫性肺泡損傷及萎陷,肺血管通透性增加,非充氣肺組織增加,導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低,死腔增加,表現(xiàn)為嚴(yán)重低氧血癥和二氧化碳潴留[6-7]。以傳統(tǒng)呼吸機(jī)為主的治療可產(chǎn)生人機(jī)不同步、氣壓傷和呼吸機(jī)相關(guān)的肺損傷等,導(dǎo)致治療困難[8]。對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的ARDS,指南和專(zhuān)家共識(shí)均提出了將體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技術(shù)作為挽救性治療策略。ECMO的原理是將患者靜脈血從腔靜脈引出,經(jīng)過(guò)氧合器充分氧合并排出二氧化碳,使靜脈血變成動(dòng)脈血,最終回輸?shù)絼?dòng)脈和(或)靜脈系統(tǒng),可直接替代肺的通氣和(或)換氣功能,讓肺得到充分休息。同時(shí),因ECMO支持降低了呼吸機(jī)的應(yīng)用參數(shù),最大程度減少了呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的發(fā)生。雖然ECMO并非根治性治療,但是通過(guò)向ARDS“買(mǎi)時(shí)間”,能保障臟器功能,過(guò)渡到抗感染和其他治療起效。目前已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了成人ECMO能有效改善難治性低氧血癥,提高患者生存率。特別自2009年甲型H1N1大流行以來(lái),ECMO已成為廣泛應(yīng)用于成人嚴(yán)重ARDS(P/F≤60)的挽救性治療措施[9-10]。根據(jù)體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)的發(fā)布數(shù)據(jù),成人ARDS的救治成功率為63%。但PARDS應(yīng)用ECMO的病例較少,ELSO近5年兒童肺內(nèi)ARDS行ECMO治療僅328例(同期成人為2 809例),救治存活率為65%。

2 ARDS中ECMO應(yīng)用的難點(diǎn)問(wèn)題

ARDS病因具有多樣性(肺內(nèi)、肺外ARDS的治療策略不同),并且ECMO使用相對(duì)復(fù)雜(包括精準(zhǔn)的干預(yù)時(shí)機(jī)、精細(xì)化和個(gè)體化管理等),這些因素均影響著ECMO治療ARDS的成功率。明確的ECMO干預(yù)時(shí)機(jī),可能是目前爭(zhēng)議最多的一個(gè)問(wèn)題。ECMO紅寶書(shū)中也提出:觸發(fā)時(shí)機(jī)的不確定使得ECMO對(duì)于嚴(yán)重ARDS的應(yīng)用受到了限制。

3 成人ARDS中ECMO應(yīng)用時(shí)機(jī)的研究

對(duì)于成人ECMO干預(yù)時(shí)機(jī)有專(zhuān)門(mén)研究。Hubmayr和Farmer[11]提出的時(shí)機(jī)為:FiO2>90%,PaO2/FiO2<80 mmHg,且肺損傷評(píng)分(Murray評(píng)分)達(dá)3～4分。Ferguson等[7]提出的時(shí)機(jī)為:呼吸機(jī)平臺(tái)壓(Pplat)>32 cmH2O且FiO2=100%,SpO2<90%或血pH<7.2。歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)2023年最新發(fā)布的ARDS指南[12]強(qiáng)烈推薦,成人嚴(yán)重ARDS(中度證據(jù)等級(jí)),包括由COVID-19感染導(dǎo)致的ARDS(弱證據(jù)等級(jí)),行ECMO治療的時(shí)機(jī)參考ECMO挽救嚴(yán)重ARDS肺損傷(ECMO to rescue lung injury in severe ARDS,EOLIA)試驗(yàn)中采用的時(shí)機(jī),即PaO2/FiO2<50 mmHg超過(guò)3 h,或PaO2/FiO2<80 mmHg超過(guò)6 h,或血pH<7.25并伴PaCO2≥60 mmHg超過(guò)6 h,并且呼吸頻率增至35次/min和Pplat≤32 cmH2O。指南認(rèn)為EOLIA試驗(yàn)有著充分的臨床同質(zhì)性,可以進(jìn)行Meta分析。分析發(fā)現(xiàn),與常規(guī)機(jī)械通氣相比,接受靜脈-靜脈體外膜氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,VV-ECMO)治療的患者60 d病死率顯著降低(RR0.72;95%CI:0.57～0.91;中度可信度)。

4 PARDS中ECMO應(yīng)用時(shí)機(jī)的研究

PARDS行ECMO治療的系統(tǒng)研究較成人明顯少,且目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)ECMO干預(yù)時(shí)機(jī)的研究。對(duì)于PARDS患兒使用ECMO治療可能更多是依靠臨床醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn),臨床救治PARDS標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。干預(yù)過(guò)早可能導(dǎo)致過(guò)度醫(yī)療、治療混亂以及ECMO并發(fā)癥等不利情況;干預(yù)過(guò)晚機(jī)體可能因肺損傷嚴(yán)重和嚴(yán)重缺氧誘發(fā)多臟器功能衰竭等不可逆損傷,治療效果差,從而導(dǎo)致PARDS行ECMO治療救治存活率在不同研究中差異較大。一項(xiàng)前瞻性多中心的隊(duì)列研究,研究對(duì)象為感染導(dǎo)致的嚴(yán)重PARDS并行ECMO治療的患兒,ECMO干預(yù)指征為:(1)嚴(yán)重PARDS患兒,即需要滿(mǎn)足PALICC定義中氧合指數(shù)(oxygen index,OI)≥16和柏林定義中PaO2/FiO2<100 mmHg;(2)滿(mǎn)足EOLIA試驗(yàn)中的ECMO治療的標(biāo)準(zhǔn)[13]。Polito等[14]對(duì)ELSO數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的研究顯示,兒科因呼吸疾病行ECMO治療的院內(nèi)病死率為37%,ECMO前機(jī)械通氣時(shí)間和OI是預(yù)測(cè)PARDS預(yù)后的獨(dú)立因素;并認(rèn)為OI是ECMO干預(yù)的合適指標(biāo),OI在4～40、40～60及超過(guò)60時(shí),病死率分別為33%、36%和45%。研究認(rèn)為由于兒童ECMO前OI指標(biāo)范圍較大,尚不能確定OI的閾值(低于或高于40都有可能是合理的ECMO應(yīng)用指征)。而既往的研究顯示嬰兒OI>40與較高的死亡率相關(guān),曾被用作嬰兒ECMO干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)對(duì)624例PARDS患者進(jìn)行的國(guó)際研究顯示,19例(3%)接受了ECMO治療,ECMO啟動(dòng)前的OI僅為19,似乎無(wú)法得出OI可作為ECMO干預(yù)PARDS唯一指標(biāo)的結(jié)論[15]。即便是第2屆兒童急性肺損傷共識(shí)會(huì)議于2023年發(fā)表的《兒童急性呼吸窘迫綜合征診斷和管理國(guó)際指南-2(PALICC-2)的執(zhí)行摘要》(簡(jiǎn)稱(chēng)《執(zhí)行摘要》)[16]中,也并未像成人一樣對(duì)PARDS患兒的ECMO治療給出明確的干預(yù)時(shí)機(jī);僅提出由可逆因素導(dǎo)致的嚴(yán)重PARDS,在肺保護(hù)策略導(dǎo)致氣體交換不足時(shí),可考慮使用ECMO支持。理由是目前缺乏證據(jù)去支持嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選擇那些能從ECMO治療中獲益的PARDS患兒。2022年發(fā)表的《體外膜氧合在兒童危重癥應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱(chēng)《共識(shí)》)[17]中,對(duì)急性呼吸衰竭給予了干預(yù)時(shí)機(jī)的建議:(1)嚴(yán)重呼吸衰竭導(dǎo)致PaO2/FiO2<60～80 mmHg或OI>40(兒童無(wú)持續(xù)時(shí)間推薦,參考成人標(biāo)準(zhǔn)PaO2/FiO2<60 mmHg持續(xù)超過(guò)3 h或PaO2/FiO2<80 mmHg持續(xù)超過(guò)6 h);(2)常頻機(jī)械通氣和(或)其他形式的挽救性治療(如高頻振蕩通氣、吸入一氧化氮、俯臥位通氣等)無(wú)效;(3)高呼吸機(jī)壓力參數(shù)(如平均氣道壓常頻通氣時(shí)>20～25 cmH2O或高頻通氣時(shí)>30 cmH2O或有醫(yī)源性氣壓傷表現(xiàn));(4)通氣衰竭,給予適當(dāng)?shù)耐庵委煹染C合管理,仍存在嚴(yán)重、持續(xù)的呼吸性酸中毒(如血pH<7.1),或同時(shí)存在缺氧。PaO2/FiO2可以反映肺的氧合能力。OI是機(jī)械通氣患者呼吸系統(tǒng)疾病嚴(yán)重程度分層的主要指標(biāo),可以綜合反映氧合和通氣支持水平,較好反映肺順應(yīng)性以及對(duì)治療的反應(yīng)[18]。這兩個(gè)指標(biāo)都持續(xù)得到了從柏林定義到2023年ESICM發(fā)布的成人ARDS和PALICC-2發(fā)布的PARDS定義的認(rèn)可,作為成人ARDS和PARDS危重度的評(píng)定指標(biāo),成為ARDS定義中的一部分。所以,PARDS行ECMO支持的干預(yù)時(shí)機(jī)參考《共識(shí)》中的PaO2/FiO2和OI的指標(biāo)也是可行的方案。

5 影響干預(yù)時(shí)機(jī)的因素

雖然給出關(guān)鍵指標(biāo)的閾值去探索ECMO干預(yù)PARDS的時(shí)機(jī)十分重要,但是需要將下列問(wèn)題納入考慮:(1)PARDS是疾病的過(guò)程,關(guān)鍵指標(biāo)需要進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè),才能反映整個(gè)疾病狀態(tài),從而判定ECMO干預(yù)的最佳時(shí)機(jī);(2)不同患兒間需要比較呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置是否合理、是否進(jìn)行俯臥位通氣、是否實(shí)施其他挽救性治療(包括高頻通氣、一氧化氮吸入)等?！秷?zhí)行摘要》[16]中對(duì)PARDS定義中的嚴(yán)重程度分層部分即強(qiáng)調(diào)了4 h的概念,即嚴(yán)重程度分層需要在初始診斷PARDS后至少4 h才能進(jìn)行,4 h期間的治療可能改變PARDS的嚴(yán)重程度。Khemani等[4]的研究則顯示,在診斷PARDS 6 h后,OI可作為嚴(yán)重患兒病死率的分層依據(jù)。同樣來(lái)自PALICC-2于2023年發(fā)布的PARDS的ECMO應(yīng)用指南[19]也建議:與單一的評(píng)估時(shí)間點(diǎn)相比,可以使用連續(xù)評(píng)估來(lái)指導(dǎo)ECMO決定的實(shí)施。兩篇指南都明確了相關(guān)指標(biāo)動(dòng)態(tài)評(píng)估的重要性,從而優(yōu)化ECMO的實(shí)施,避免不必要的ECMO支持或ECMO干預(yù)的延誤。但現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題是,Polito等[14]的研究中雖然強(qiáng)調(diào)了6 h的概念,但在研究人群中并不能很好實(shí)施精確時(shí)點(diǎn)評(píng)估,而ECMO的實(shí)行也往往因此延誤。Polito等[14]的研究顯示,2 054例因急性呼吸衰竭行ECMO治療的患兒中,84%患兒的ECMO前呼吸機(jī)參數(shù)之呼氣末正壓低于ARDSnet網(wǎng)的推薦水平,PEEP降低的中位數(shù)為-6(IQR:-10～-3)cmH2O。過(guò)高的驅(qū)動(dòng)壓仍是導(dǎo)致成人ARDS和PARDS死亡的重要原因[20]。即便從全球來(lái)看,無(wú)論成人還是兒童,不遵循指南的推薦,不基于循證的ARDS管理仍然常見(jiàn)[3]。雖然目前尚無(wú)研究明確ECMO治療PARDS的存活率是否與單一呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)定相關(guān),以后相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能是需要的。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,目前尚無(wú)指南、共識(shí)、特定研究等給出PARDS患兒接受ECMO治療的確切時(shí)機(jī)。對(duì)氧合指標(biāo)、氣體交換指標(biāo)、有創(chuàng)通氣呼吸機(jī)參數(shù)以及器官功能評(píng)分等指標(biāo)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)和綜合分析,有助于臨床醫(yī)師作出正確的ECMO干預(yù)決策[21]。