程?hào)|良, 史長松

作者單位：450003 鄭州,河南省人民醫(yī)院(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院)兒童重癥監(jiān)護(hù)室

膿毒癥目前仍是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致兒童死亡的重要原因,每年約有數(shù)百萬的兒童發(fā)生膿毒癥[1],死亡主要原因?yàn)槟摱景Y休克以及多器官功能障礙綜合征。在對(duì)一個(gè)全球性的多中心的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),兒童重癥監(jiān)護(hù)病房膿毒癥發(fā)病率為8.2%,死亡率為25%[2]。最新的《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)國際指南:兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙管理》中兒童膿毒癥休克的定義為嚴(yán)重感染導(dǎo)致的心血管功能障礙(包括低血壓,需要血管活性藥物治療或灌注異常),并給出了體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)在膿毒癥休克時(shí)的推薦意見:只有其他的所有治療無效時(shí),才建議使用靜脈動(dòng)脈體外膜肺氧合(veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation,VA-ECMO)作為膿毒癥休克患兒的一種挽救性治療手段[3]。ECMO是一種高級(jí)體外生命支持技術(shù),近年在國內(nèi)外兒科得到了快速的發(fā)展。ECMO的原理是通過動(dòng)靜脈插管,將血液引流到體外,經(jīng)人工膜肺氧合將靜脈血變成動(dòng)脈血后,再由離心泵泵入體內(nèi),以維持機(jī)體各器官的供血和供氧。所以它可以較長時(shí)間代替心肺功能,向全身各器官供血、供氧,使患者心肺充分休息,為下一步藥物治療和心肺功能恢復(fù)贏得寶貴的時(shí)間窗[4]。據(jù)ECMO動(dòng)脈端回輸?shù)奈恢貌煌?分為VA-ECMO和靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,VV-ECMO)。

1 ECMO救治膿毒癥休克的理論基礎(chǔ)

人體的器官中,心肺是主要的氧輸送器官,其他器官(也包括心肺)為氧耗器官。心肺的主要功能是為氧耗器官提供氧輸送(oxygen delivery,DO2)。DO2所表達(dá)的是在單位時(shí)間內(nèi)由左心室輸送往全身組織氧的總量,決定因素為心輸出量(cardiac output,CO)和動(dòng)脈血氧含量(arterial oxygen content,CaO2)。DO2=CO×CaO2,CaO2=1.34×血紅蛋白濃度×動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)+[0.0031×動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)]。從以上的公式可以看到DO2主要受循環(huán)系統(tǒng)(如CO)、呼吸系統(tǒng)(如SaO2)和血液系統(tǒng)(如Hb)的直接影響。在微循環(huán)水平,血液中所攜帶的一部分氧被組織細(xì)胞攝取,CaO2逐漸減少,動(dòng)脈血液逐漸演變?yōu)殪o脈血。在這個(gè)過程中,組織細(xì)胞實(shí)際消耗的量稱為氧耗量(oxygen consumption,VO2),可以用CaO2與靜脈系統(tǒng)帶回右心的氧量的差值來表示。VO2=CO×[CaO2-混合靜脈的氧含量(CvO2)]。DO2與VO2是相互關(guān)聯(lián)、相互影響的,正常情況下DO2∶VO2=4～5∶1。當(dāng)DO2大于一定范圍時(shí),VO2與DO2之間無相關(guān)性,稱之為VO2呈DO2非依賴性;而當(dāng)DO2小于這個(gè)范圍時(shí),VO2隨DO2的變化而變化,VO2與DO2之間有明確的相關(guān)性,稱之為VO2呈DO2依賴性。DO2的這個(gè)范圍稱為臨界DO2值。當(dāng)DO2在臨界DO2值以下時(shí),VO2隨DO2的減少而降低,發(fā)生組織缺氧[5-6]。休克是指各種原因引起全身灌注流量改變導(dǎo)致組織器官氧輸送不足與氧代謝異常的急性循環(huán)綜合征。其特點(diǎn)是DO2與VO2之間的平衡受到破壞,早期以組織低灌注和缺氧為主要表現(xiàn)[7]。膿毒癥休克主要是血容量分布異常,導(dǎo)致有效循環(huán)血容量不足。早期血流動(dòng)力學(xué)特征為CO正?；蛟黾?全身血管阻力改變,此時(shí)DO2正?；蛟黾?后期由于心功能受抑,心肌收縮力降低,CO降低,加上血管舒縮異常,最終導(dǎo)致低血壓和低灌注,隨著低血壓的發(fā)展,以及直接或間接的肺部損傷和肺功能下降,導(dǎo)致DO2減少,從而出現(xiàn)DO2/VO2失衡,組織細(xì)胞出現(xiàn)無氧呼吸,繼而出現(xiàn)細(xì)胞和代謝紊亂,發(fā)生乳酸酸中毒和器官功能障礙。膿毒癥休克顯著特征表現(xiàn)為病理性DO2依賴性VO2和氧債形成。臨床醫(yī)師管理膿毒癥休克應(yīng)該以足夠的器官灌注和DO2作為目標(biāo),同時(shí)將為了達(dá)到這些目標(biāo)而采取的干預(yù)措施的相關(guān)副作用降到最低。VA-ECMO時(shí),相當(dāng)于ECMO和心肺是并聯(lián)關(guān)系,ECMO和心肺提供雙重的DO2,可以通過增加總的CO(ECMO提供的CO)和增加SaO2的方式來增加DO2。VV-ECMO時(shí),相當(dāng)于ECMO和心肺是串聯(lián)關(guān)系,可以通過增加SaO2的方式來增加DO2。所以說ECMO的本質(zhì)是增加DO2,增加氧供[8]。膿毒癥休克患兒在重要臟器發(fā)生不可逆的衰竭前及時(shí)實(shí)施ECMO支持,為機(jī)體提供滿足組織所需的DO2,能夠阻止和逆轉(zhuǎn)重要臟器的進(jìn)一步損害,并使心肺功能暫時(shí)得到休息,從而為原發(fā)病的治療爭取時(shí)間,最終挽救患者生命。膿毒癥休克后期(ECMO作為挽救性治療手段也在后期)由于膿毒癥相關(guān)的心肌抑制或心肌灌注減少,合并膿毒癥心肌病、心源性休克,這種心功能障礙往往是可逆的,及時(shí)行VA-ECMO替代支持治療,可增加DO2,有效改善患者組織灌注,償還氧債,同時(shí)能顯著減少正性肌力及血管活性藥物的使用,減少心律失常等毒副作用的發(fā)生[9]。即使ECMO本身不能恢復(fù)微循環(huán)和(或)細(xì)胞/線粒體攝氧量,但它可以通過增加DO2維持住大循環(huán),從而改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境,為改善微循環(huán)和細(xì)胞代謝創(chuàng)造了基礎(chǔ)和可能。例如ECMO支持下大循環(huán)穩(wěn)定后可以使用脫水劑,可以聯(lián)合床旁連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT),減少收縮血管藥物,甚至使用擴(kuò)張血管藥物等,這些措施可能有助于改善微循環(huán)和細(xì)胞代謝。所以從理論上說ECMO可以用于膿毒癥休克的救治[10]。

2 ECMO救治膿毒癥休克的應(yīng)用現(xiàn)狀

一項(xiàng)利用膿毒癥休克豬模型的研究結(jié)果表明,VA-ECMO的應(yīng)用不僅未改善病死率,而且加重了血流動(dòng)力學(xué)的惡化[11]。對(duì)比VA-ECMO支持的膿毒癥休克患者與非膿毒癥心源性休克患者,膿毒癥休克組VA-ECMO撤機(jī)率(15.5% vs 45.5%)和存活率(7.0% vs 28.9%)明顯低下[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者28 d的死亡率為60%,VA-ECMO并不能改善膿毒癥休克患者的結(jié)局[13]。一項(xiàng)多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn),在三級(jí)兒童重癥監(jiān)護(hù)病房中,44例膿毒癥休克患兒ECMO組的支持存活率為50%,與常規(guī)治療組存活率(40%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.25)[14]。2篇系統(tǒng)綜述報(bào)道使用VA-ECMO支持治療膿毒癥休克患者的住院死亡率分別為63.6%[15]和64.5%[16]。這些臨床研究都發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克采用ECMO挽救治療效果仍不滿意。膿毒癥休克不但存在大循環(huán)功能障礙,而且會(huì)同時(shí)存在微循環(huán)和細(xì)胞代謝障礙。液體復(fù)蘇、血管活性藥物、正性肌力藥物、ECMO支持等治療手段是通過直接作用于大循環(huán),進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)微循環(huán)灌注的影響。部分膿毒癥休克患者即使在全身大循環(huán)被糾正后,仍持續(xù)存在組織低灌注和細(xì)胞缺氧,最終導(dǎo)致不可逆的多器官功能衰竭。因此,膿毒癥休克的救治不但要恢復(fù)大循環(huán),而且要恢復(fù)微循環(huán)、細(xì)胞代謝和器官功能[17]。如果ECMO救治膿毒癥休克的時(shí)機(jī)太晚,就會(huì)出現(xiàn)ECMO循環(huán)支持后盡管給予大量的補(bǔ)液,ECMO流量仍不能維持的情況,即便是大循環(huán)也不能維持,導(dǎo)致患兒很快死亡。原因可能是膿毒癥休克時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼破壞,血管通透性增加,大量的液體滲到組織間隙,出現(xiàn)嚴(yán)重的毛細(xì)血管滲漏[18]。即使ECMO支持后大循環(huán)可以達(dá)標(biāo),也有部分膿毒癥休克患兒會(huì)繼續(xù)存在微循環(huán)功能障礙和(或)細(xì)胞功能障礙,導(dǎo)致預(yù)后不佳。也有部分膿毒癥休克患兒則以血管功能障礙為主,心功能尚好,同時(shí)微循環(huán)和線粒體功能障礙,即便給予ECMO治療,療效并不佳。

3 ECMO救治膿毒癥休克的策略建議

3.1“早期”啟動(dòng)VA-ECMO 膿毒癥休克“早期”即啟動(dòng)VA-ECMO,可提高氧供,減輕組織缺氧引起的負(fù)面影響,改善患者血流動(dòng)力學(xué)和重要器官灌注,減少血管活性藥物使用,改善臨床結(jié)局。一個(gè)大容量、經(jīng)驗(yàn)豐富的ECMO中心(90例/年)回顧性分析37例使用ECMO治療的膿毒癥休克患者,在膿毒癥發(fā)生早期(平均5 h 29 min)即啟動(dòng)ECMO,其中伴左室收縮功能衰竭者存活率高達(dá)90.0%(27例使用VA-ECMO模式),不伴左室收縮功能衰竭者存活率為64.7%(10例起初均使用VV-ECMO模式,6例因病情轉(zhuǎn)為VA-ECMO),經(jīng)隨訪46.1個(gè)月,總體存活率為59.5%[19]。一項(xiàng)VA-ECMO救治膿毒癥休克患兒的回顧性研究發(fā)現(xiàn),VA-ECMO救治新生兒和兒童的存活率分別為64%和50%,并建議將最大劑量血管活性藥物治療后6 h內(nèi)乳酸水平未下降的少尿患者轉(zhuǎn)到ECMO中心[20]。在一項(xiàng)分析23例難治性膿毒癥休克兒童接受中央插管ECMO的回顧性研究發(fā)現(xiàn),較高的ECMO前動(dòng)脈乳酸水平與死亡率增加相關(guān)(非幸存者11.7 mmol/L vs 幸存者6.0 mmol/L,P=0.007),所以建議膿毒癥休克患兒在動(dòng)脈乳酸值6 mmol/L前使用VA-ECMO,可提高存活率[21]。

3.2VA-ECMO啟動(dòng)時(shí)機(jī) 對(duì)于膿毒癥休克患者,當(dāng)臟器灌注受損,氧供和氧需失衡,盡管采取一些針對(duì)性的措施,包括優(yōu)化液體輸注、應(yīng)用血管活性藥物、機(jī)械通氣呼吸支持等,但由于DO2不足,仍有部分患者病情進(jìn)行性惡化,進(jìn)展為多器官功能障礙,這時(shí)可考慮進(jìn)行ECMO挽救性治療。理論上,膿毒癥休克患者接受ECMO的時(shí)機(jī)應(yīng)該在機(jī)體線粒體功能發(fā)生障礙之前實(shí)施。對(duì)于兒童膿毒癥休克,MacLaren和Warwick[22]建議出現(xiàn)以下情況時(shí),考慮應(yīng)用ECMO:(1)腎上腺素維持劑量>1 μg/(kg·min)或等效血管活性藥物(如正性肌力藥物評(píng)分>100分);(2)已經(jīng)給予積極的液體復(fù)蘇及其他常規(guī)治療;(3)盡管進(jìn)行有效的治療,仍有持續(xù)惡化的低血壓、乳酸升高和多臟器功能衰竭表現(xiàn)。

3.3膿毒癥休克合并左室收縮功能障礙患者的救治VA-ECMO適用于膿毒癥休克伴左室收縮功能嚴(yán)重受損的患者。在CO相對(duì)正常和全身血管阻力降低的分布性休克患者中,VA-ECMO效果欠佳。一項(xiàng)國際多中心回顧性隊(duì)列研究指出,對(duì)于已接受積極的液體復(fù)蘇和高劑量的兒茶酚胺藥物治療,仍有嚴(yán)重的心肌功能障礙和高乳酸血癥患者,接受VA-ECMO治療組與未接受ECMO對(duì)照組相比,90 d存活率顯著改善(60% vs 25%),在傾向性評(píng)分加權(quán)后,ECMO仍可顯著提高存活率(51% vs 14%)[23]。目前越來越多的證據(jù)表明,VA-ECMO不僅對(duì)膿毒癥休克伴膿毒性心肌病有益,而且還提高了分布性膿毒癥休克的住院存活率[15,19]。

3.4ECMO高流量策略 中央插管高流量ECMO似乎比常規(guī)ECMO能更好地提高患者存活率,建議重癥醫(yī)師將其作為膿毒癥休克患兒的可行性策略。在一項(xiàng)分析23例難治性膿毒癥休克兒童接受中央插管ECMO的回顧性研究發(fā)現(xiàn),78%中央插管ECMO患兒成功撤離ECMO支持,74%患兒存活出院[21]。在這項(xiàng)研究中,患者的存活率約是他們機(jī)構(gòu)(阿肯色兒童醫(yī)院)歷史對(duì)照的2倍,并且高于美國危重癥醫(yī)學(xué)學(xué)院預(yù)期的存活率。這可能與中央插管可以安全實(shí)現(xiàn)更高的ECMO流量,比外周插管策略更快地逆轉(zhuǎn)休克和多器官功能障礙綜合征,同時(shí)也可以改善冠狀動(dòng)脈和顱腦的氧合,加速心肌恢復(fù),減少神經(jīng)損傷的機(jī)會(huì)等有關(guān)。但中央插管需要開胸操作,創(chuàng)傷更重,可能出現(xiàn)嚴(yán)重出血和縱隔炎。如果雜交式使用2個(gè)外周靜脈插管和1個(gè)外周動(dòng)脈插管可以充分實(shí)現(xiàn)外周高流量ECMO,可能也是個(gè)不錯(cuò)的選擇。一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究收集2006—2014年164例膿毒癥休克患兒的資料發(fā)現(xiàn),與接受標(biāo)準(zhǔn)ECMO流量或不接受ECMO支持的兒童相比,接受ECMO建立4 h內(nèi)血流量>150 ml/(kg·min)的高流量的患兒的生存率顯著提高(高流量組生存率82% vs 標(biāo)準(zhǔn)ECMO流量組生存率43%,P=0.03;高流量組生存率82% vs 不接受ECMO組生存率48%,P<0.01),其存活率幾乎是常規(guī)治療的2倍[14]。

3.5膿毒癥休克合并心跳驟?；純旱闹委?VA-ECMO可以改善膿毒癥休克合并心跳驟?；純侯A(yù)后。一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)VA-ECMO能降低膿毒癥休克引起的心跳驟?；純旱乃劳雎?。在收集2006—2014年膿毒癥休克引起的院內(nèi)心臟驟停的患兒中,傳統(tǒng)治療組住院存活率為18%,VA-ECMO組住院存活率為42%(P=0.02)[14]。

3.6ECMO中心的建議 經(jīng)驗(yàn)豐富的ECMO中心有助于降低死亡率。Barbaro等[24]回顧性分析了1989—2013年以來體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)注冊(cè)的ECMO數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)大體量ECMO中心的新生兒和成人死亡率較低。Melnikov等[25]建議膿毒癥休克患兒的救治應(yīng)集中在有膿毒癥救治經(jīng)驗(yàn)的大體量ECMO中心。

3.7關(guān)于抗凝問題 凝血活化是膿毒癥發(fā)病中的重要環(huán)節(jié),導(dǎo)致機(jī)體廣泛微血栓形成,甚至引發(fā)多器官功能障礙;而凝血因子的消耗和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)可導(dǎo)致凝血功能障礙,并常合并血小板減少,這些都與患者病情嚴(yán)重程度及死亡率相關(guān)[26]。膿毒癥休克時(shí)異常的凝血功能增加了ECMO過程中實(shí)施抗凝的復(fù)雜性,如何抗凝是ECMO管理過程中需慎重思考和探索的問題。

3.8關(guān)于抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)問題 及時(shí)、合理的抗菌藥物應(yīng)用是膿毒癥治療過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[27]。膿毒癥本身由于毛細(xì)血管滲漏、低蛋白血癥、多器官功能衰竭等影響抗菌藥物的PK/PD;ECMO治療由于增加藥物分布容積、回路對(duì)藥物吸附等因素也影響抗菌藥物的PK/PD。此外,當(dāng)同時(shí)應(yīng)用其他體外支持技術(shù)時(shí),例如CRRT對(duì)抗菌藥物PK/PD亦有影響。因此,為優(yōu)化ECMO支持膿毒癥患者的抗菌藥物方案,目前建議在治療期間遵循個(gè)體化原則,并密切監(jiān)測(cè)血藥濃度[28]。

4 小結(jié)

目前對(duì)于ECMO救治膿毒癥休克的研究基本都是回顧性研究,證據(jù)等級(jí)不高,缺乏高質(zhì)量的前瞻性的研究證據(jù)。ECMO救治兒童膿毒癥休克的最佳優(yōu)化策略仍是我們追求的一個(gè)目標(biāo)。對(duì)于膿毒癥休克患兒,早期識(shí)別、有效抗感染、精準(zhǔn)液體復(fù)蘇等綜合治療是成功的基石。隨著重癥理念、重癥診療技術(shù)的發(fā)展,精準(zhǔn)診療在重癥救治中成為可能。在膿毒癥休克診治過程中,盡量不使用ECMO技術(shù)是我們追求的另一個(gè)目標(biāo)。