喬大偉 紀(jì)紅娟 江杰雯 陶玉華

摘要： ?目的 ?觀察欖香烯乳注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效。 方法 ?將40例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組20例患者為唑來(lái)膦酸單藥治療，治療組為欖香烯乳注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，比較2組患者治療前后疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（Visual Analogue Scale/Score，VAS）、卡氏生活質(zhì)量評(píng)分（Karnofsky，KPS）、臨床療效、血清學(xué)指標(biāo)（PSA、f-PSA、ALP）、不良反應(yīng)。 結(jié)果 ?經(jīng)4周期治療后，治療組VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組患者（ P <0.01），治療組KPS評(píng)分高于對(duì)照組患者（ P <0.01），治療組臨床治療總有效率70.00%高于對(duì)照組臨床治療總有效率30.00%（ P <0.05）；2組患者血清指標(biāo)水平均低于治療前 （ P <0.01），其中治療組低于觀察組（ P <0.01）；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（ P >0.05）。 結(jié)論 ?欖香烯乳注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療前列腺癌癌骨轉(zhuǎn)移臨床療效好，不良反應(yīng)小。

關(guān)鍵詞： ??欖香烯乳；唑來(lái)膦酸；前列腺癌；骨轉(zhuǎn)移；臨床觀察

中圖分類號(hào) ：R737.25 ???文獻(xiàn)標(biāo)志碼 ：B ???文章編號(hào) ：1007-2349（2023）08-0049-04

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全世界男性癌，癥患者死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上的男性中，超過(guò)75％患有前列腺癌 ?［1］。約10%PCa患者剛發(fā)現(xiàn)就出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，骨是PCa最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，PCa骨轉(zhuǎn)移往往提示預(yù)后差。PCa骨轉(zhuǎn)移的治療目的是緩解患者骨轉(zhuǎn)移疼痛，提高生活質(zhì)量，預(yù)防和減少骨相關(guān)事件發(fā)生 ?［2］。本研究通過(guò)對(duì)40例PCa骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行觀察，分析欖香烯注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療PCa骨轉(zhuǎn)移的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2021年1月—2022年1月南通市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診斷明確的PCa骨轉(zhuǎn)移患者40例，按隨機(jī)原則分為2組，其中唑來(lái)膦酸單藥治療為對(duì)照組，欖香烯乳注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療為治療組。2組患者在年齡、VAS評(píng)分、KPS評(píng)分等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。所有操作均符合醫(yī)院倫理委員會(huì)要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)放射腫瘤治療醫(yī)師分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放射治療專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合制定的《中國(guó)前列腺癌放射治療指南（2020年版）》 ?［3］以及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì)制定的《前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)（2021版）》 ?［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）有明確的病理學(xué)診斷為前列腺癌，經(jīng)骨ECT檢查、磁共振或PET-CT診斷為骨轉(zhuǎn)移。（2）骨痛VAS評(píng)分>4分，KPS評(píng)分>40分。（3）年齡<80歲。（4）生存期>半年。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）同時(shí)有其他腫瘤。（2）合并有嚴(yán)重危及生命的心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)、精神病等疾病。（3）正在參加其他臨床試驗(yàn)。

1.5 治療方法 對(duì)照組：采用欖香烯注射液440 mg（國(guó)藥準(zhǔn)字：H10960114）加入生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，連用7日；治療組：采用欖香烯注射液 440 mg加入生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，連用 7日，第1日應(yīng)用唑來(lái)膦酸4 mg（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041953）加入生理鹽水中靜脈滴注，每4周為1個(gè)治療周期，共觀察4個(gè)治療周期。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定 （1）VAS 疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（0分～10分）：0分：無(wú)痛；3分以下：有輕微的疼痛，能忍受；4分～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分～10分：患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠。（2）Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：正常，無(wú)癥狀和體征（100分）；能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征（90分）；勉強(qiáng)進(jìn)行正常活動(dòng)，有一些癥狀或體征（80分）；生活能自理，但不能維持正常生活和工作（70分）；生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助（60分）；常需要人照料 （50分）；生活不能自理，需要特別照顧和幫助（40分）；生活嚴(yán)重不能自理（30分）；病重，需要住院和積極的支持治療（20分）；重危，臨近死亡（10分）；死亡 （0分）。得分越低，健康狀況越差。（3）臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR，complete response）所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持 4周；部分緩解（PR，partial response）靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（SD，stable disease）靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD，progressive disease）靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。 ?［5］（4）血清學(xué)指標(biāo)：收集2組患者治療前后清晨靜脈血，3 mL× 2管，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測(cè)前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），由本院檢驗(yàn)科完成。（5）記錄不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、靜脈炎、肌肉疼痛、惡心嘔吐等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料采用（ x ±s ）表示，單因素2組比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，所有結(jié)果以 P <0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAS 疼痛評(píng)分 治療前，對(duì)照組和治療組患者的VAS評(píng)分組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P >0.05）。治療后，對(duì)照組和治療組患者的 VAS 評(píng)分，均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P <0.01）；治療后，治療組患者的VAS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。（表1）

2.2 卡氏評(píng)分 治療前，對(duì)照組和治療組患者的卡氏評(píng)分組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。治療后，對(duì)照組和治療組患者的卡氏評(píng)分，均明顯高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）；治療后，治療組患者的卡氏評(píng)分明顯高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。（表2）

2.3 臨床療效 治療后，治療組患者的治療有效率為70%（14/20），高于對(duì)照組患者30%（6/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2=7.58， P <0.05）。（表3）

2.4 血清學(xué)指標(biāo) 治療前，2組患者血清PSA、f-PSA、ALP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P >0.05）。治療后，2組患者血清中血清指標(biāo)水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），其中治療組低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01）。（表4）

2.5 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)2例發(fā)熱、1例靜脈炎、3例肌肉疼痛、5例惡心嘔吐，治療組出現(xiàn)3例發(fā)熱、4例靜脈炎、5例肌肉疼痛、7例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率2組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P >0.05）。

3 討論

在全球范圍內(nèi)，前列腺癌（PCa）是最常見(jiàn)的男性惡性腫瘤，也是男性癌癥死亡的第四大原因 ?［6］。骨骼是PCa中最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移的部位，也是引起死亡的主要原因，骨轉(zhuǎn)移可分為成骨性、混合性及溶骨性，PCa骨轉(zhuǎn)移以成骨性轉(zhuǎn)移為主 ?［7］。PCa骨轉(zhuǎn)移經(jīng)常引起疼痛和骨骼相關(guān)事件發(fā)生。前列腺特異抗原（PSA，Prostate specific antigen）是前列腺相關(guān)的一種抗原。PSA水平升高不僅與前列腺癌有關(guān)，前列腺炎和良性前列腺增生也會(huì)升高。研究表明，在前列腺癌患者中，絕大部分PSA為結(jié)合狀態(tài)，其游離PSA/總PSA比值低于良性前列腺增生患者或正常人。因此，PSA、f-PSA對(duì)于前列腺癌的診斷、治療具有重要意義 ?［8］。超低的PSA水平會(huì)降低前列腺特異性生存率，但是，在PCa患者中，PSA水平是獨(dú)立的預(yù)后因素 ?［9］。堿性磷酸酶（ALP）是一種在成骨細(xì)胞表面表達(dá)的酶，在血清中，ALP水平的變化長(zhǎng)期以來(lái)一直被用作骨骼更新和成骨活性的指標(biāo)，并指示PCa引起的骨轉(zhuǎn)移性疾病的程度。由于血清ALP水平測(cè)量的優(yōu)越性及其可負(fù)擔(dān)性和可及性，除PSA之外，血清ALP水平常常預(yù)示PCa骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后及療效 ?［10］。研究顯示，PSA、f-PSA、ALP 三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有較高的診斷價(jià)值 ?［11］。本研究中觀察此三項(xiàng)指標(biāo)，具有一定意義。

欖香烯（elemene）是從天然中草藥姜科植物溫莪術(shù)（溫郁金）中提取出的萜烯類化合物，具有廣譜抗腫瘤作用，欖香烯乳注射液主要成份為β-、γ-、δ-欖香烯混合液，欖香烯注射液于1994年獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于治療各種癌癥和骨轉(zhuǎn)移 ?［12］。在多種實(shí)體瘤的治療中臨床療效顯著，具有抗瘤譜廣、臨床療效確切、毒副作用小等特點(diǎn)。本品合并放、化療常規(guī)方案對(duì)肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、腦瘤、骨轉(zhuǎn)移癌等惡性腫瘤可以增強(qiáng)療效，降低放、化療毒副作用。并可用于介入、腔內(nèi)化療及癌性胸腹水的治療 ?［13］。其抗腫瘤主要分子機(jī)制是抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)放化療的敏感性，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性 ?［14］。雙膦酸鹽 ?［15］是焦磷酸鹽類似物。能抑制骨組織中前列環(huán)素和細(xì)胞因子的作用，并通過(guò)下調(diào)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而通過(guò)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡來(lái)防止骨質(zhì)吸收。雙膦酸鹽包括第一代：依替膦酸鈉；第二代：氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉；最新一代：阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉以及唑來(lái)膦酸。其中唑來(lái)膦酸是PCa骨轉(zhuǎn)移患者最常用的藥物。本研究中發(fā)現(xiàn)欖香烯乳注射液聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有增效作用。

本研究比較2組患者治療前后VAS評(píng)分、卡氏評(píng)分、臨床療效、血清學(xué)指標(biāo)（PSA、f-PSA、ALP）以及不良反應(yīng)，表明中成藥欖香烯乳注射液對(duì)前列腺癌具有一定治療作用，對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有明確的抑制作用，且對(duì)患者不良反應(yīng)小，并且對(duì)唑來(lái)膦酸具有明顯增效作用，然而本研究樣本量尚少，具有一定局限性，研究工作尚在進(jìn)一步進(jìn)行中。

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（收稿日期：2022-10-24）