姜玉月 黃小碧 龐銘 楊志雄

在惡性腫瘤疾病中，無(wú)論是在死亡率方面，還是在患病率方面，肺癌都位居前列[1]。在肺癌疾病類型中，主要的類型就是非小細(xì)胞肺癌，肺癌患者中幾乎超過(guò)80%的患者都是非小細(xì)胞肺癌。由于肺癌早期不易被察覺(jué)，癥狀無(wú)特異性，所以，大部分的患者被確診時(shí)，已經(jīng)處于中晚期階段，手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)已錯(cuò)過(guò)，藥物治療就成為首選治療手段[2]。阿帕替尼屬于小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，患者能夠直接口服使用。阿帕替尼能夠選擇性抑制血管生長(zhǎng)因子受體，進(jìn)而能夠?qū)ζ浣Y(jié)合產(chǎn)生阻斷，最終對(duì)腫瘤血管生長(zhǎng)進(jìn)行抑制。阿帕替尼一直被應(yīng)用在諸多惡性腫瘤疾病中，如胃食管結(jié)合部腺癌、晚期胃癌等，有著諸多優(yōu)點(diǎn)，如不良反應(yīng)少、抗腫瘤新生血管作用良好等[3]。隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)新生血管與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著緊密關(guān)聯(lián)，腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮了較大的推動(dòng)作用[4]。因此，在肺癌、晚期肝癌等惡性腫瘤治療中，也逐漸開始應(yīng)用阿帕替尼藥物，最終獲得的臨床療效相對(duì)比較理想[5]。隨著臨床不斷深入研究，晚期肺癌治療使用阿帕替尼的研究持續(xù)增多，本文對(duì)晚期肺癌治療中應(yīng)用阿帕替尼的相關(guān)研究進(jìn)行分析。

1 阿帕替尼抗腫瘤機(jī)制

1.1 抑制多種信號(hào)通路

惡性腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，下游信號(hào)通路會(huì)被磷酸化激活，而磷酸化的發(fā)生則與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體2 有著密切關(guān)聯(lián)，一旦下游信號(hào)通路被激活，就會(huì)加速生長(zhǎng)腫瘤血管，加速增殖內(nèi)皮細(xì)胞，加重肺癌病情[6]。阿帕替尼在抗腫瘤疾病過(guò)程中，主要是藥物對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，對(duì)自動(dòng)磷酸化產(chǎn)生抑制作用，減少酪氨酸激酶轉(zhuǎn)化為磷酸化，達(dá)到對(duì)下游信號(hào)通路阻斷的效果，最終起到抗腫瘤作用[7]。

1.2 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性

雖然醫(yī)學(xué)水平不斷進(jìn)步，但因諸多因素的影響，惡性腫瘤的發(fā)生率依然高居不下。惡性腫瘤患者治療中依然存在諸多問(wèn)題，臨床面臨諸多的抗腫瘤難題，其中一個(gè)問(wèn)題就是腫瘤的逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性。隨著臨床對(duì)腫瘤逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，在形成逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的過(guò)程中，ABC 超家族介導(dǎo)的化療藥物外排就是其中一個(gè)比較重要的原因，如ATP 結(jié)合盒蛋白[8]。進(jìn)一步分析，乳腺癌耐藥蛋白、MDR 相關(guān)蛋白、P-糖蛋白是ABC 超家族主要成員，惡性腫瘤化療藥物治療過(guò)程中，一方面，ATP 會(huì)一定程度上結(jié)合這些主要成員的表面受體，另一方面，細(xì)胞結(jié)構(gòu)會(huì)受到ATP 水解產(chǎn)生的效應(yīng)的影響而出現(xiàn)轉(zhuǎn)變，最終產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性，將化療藥物排出細(xì)胞外[9]。而惡性腫瘤疾病在化療藥物治療過(guò)程中，如順鉑、米托蒽醌、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、阿霉素等，若是加入阿帕替尼，化療藥物的藥效?huì)得到較大程度的增強(qiáng)，化療藥物和阿帕替尼產(chǎn)生的聯(lián)合藥效會(huì)對(duì)過(guò)度表達(dá)的野生型ABCG2 細(xì)胞和ABCBI 細(xì)胞的傳輸功能給予有效的阻斷，藥物外排情況就能夠得到有效抑制，最終就能夠?qū)δ孓D(zhuǎn)多藥耐藥性產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)[10]。

2 血管生成與腫瘤

血管生成可對(duì)身體正常代謝給予一定程度的保障，能夠?qū)⒀鯕?、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送至外周。而若是患有腫瘤疾病，血管生成正常調(diào)控就會(huì)受到較大影響。在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，惡性腫瘤細(xì)胞生成、增殖、轉(zhuǎn)移都與新生血管有著密切關(guān)系，惡性腫瘤細(xì)胞不但通過(guò)新生血管進(jìn)行轉(zhuǎn)移，同時(shí)還會(huì)從新生血管中攝取營(yíng)養(yǎng)，使惡性腫瘤細(xì)胞不斷生成、增殖，因此，新生血管會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的發(fā)展[11]。血管生成調(diào)控過(guò)程中，一方面與抑制因子有關(guān)，另一方面與誘導(dǎo)因子有關(guān)，正常生理狀態(tài)下，調(diào)控中占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的是抑制因子[12]?？墒牵?dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，會(huì)逐漸減少分泌抑制因子，過(guò)多分泌釋放誘導(dǎo)因子，導(dǎo)致正常血管生成失去調(diào)控，當(dāng)血管生成通路啟動(dòng)，就會(huì)使腫瘤的繁殖、生成速度加快，進(jìn)而加快疾病發(fā)展。內(nèi)源性生長(zhǎng)因子中，發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體，而在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖中具有關(guān)鍵地位的則是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2[13]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)、細(xì)胞有絲分裂及新生血管形成方面，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 均有著較大的作用，且在多種惡性腫瘤血管生成中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 都發(fā)揮了一定的作用，如影響內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖、遷移[14]?，F(xiàn)階段，臨床對(duì)抗腫瘤血管生成藥物的研究取得一定成效，舒尼替尼、阿帕替尼、貝伐單抗等都是臨床比較常用的抗腫瘤血管生成類藥物[15]。

3 阿帕替尼治療晚期肺癌的作用機(jī)制

阿帕替尼的作用靶點(diǎn)主要為血管內(nèi)皮因子受體2，屬于口服抗腫瘤新生血管生成類藥物。阿帕替尼抑制腫瘤血管生成作用主要是通過(guò)抑制、阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)發(fā)揮[16]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，晚期胃癌、肺癌等大鼠中，化療藥物聯(lián)合阿帕替尼治療，或是單獨(dú)使用阿帕替尼治療，都獲得了相對(duì)比較理想的抑制移植瘤生長(zhǎng)的成效。有研究顯示，對(duì)于c-src、Ret、c-Kit 等酪氨酸激酶磷酸化，阿帕替尼都可以產(chǎn)生一定程度的抑制作用，使腫瘤細(xì)胞凋亡加速[17]。

現(xiàn)階段，臨床已經(jīng)獲得較大的晚期肺癌靶向治療成效，在研究靶向藥物方面及應(yīng)用靶向藥物治療方面，臨床都有較大的進(jìn)步。在晚期惡性腫瘤治療中，靶向藥物能夠?qū)δ[瘤的轉(zhuǎn)移、增殖、生長(zhǎng)產(chǎn)生有效的抑制效果。但是，肺血管有著較為豐富、復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，在發(fā)生轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，會(huì)經(jīng)血循環(huán)，諸多醫(yī)師研究后認(rèn)為，在晚期肺癌抗腫瘤過(guò)程中，抑制血管生長(zhǎng)也可作為一種可行手段。因此，在治療非小細(xì)胞肺癌的過(guò)程中，開始應(yīng)用阿帕替尼、索拉非尼等抑制血管生成的靶向藥物[18]。阿帕替尼不但能夠起到一定程度抑制血管生成的作用，同時(shí)還可以對(duì)腫瘤異常血管進(jìn)行有效限制[19]。當(dāng)阿帕替尼與其他化療藥物聯(lián)合治療，又可進(jìn)一步促進(jìn)藥物快速、有效達(dá)到腫瘤細(xì)胞主要部位，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移、繁殖、生長(zhǎng)進(jìn)行阻礙、抑制[20]。

4 阿帕替尼在晚期肺癌治療中的應(yīng)用

晚期肺癌患者若是未檢出驅(qū)動(dòng)基因突變，那么化療過(guò)程中，只會(huì)有相對(duì)較少的可供使用的標(biāo)準(zhǔn)一、二線藥物，且有一些晚期肺癌患者使用這些藥物進(jìn)行化療，還會(huì)存在相對(duì)較高的化療失敗風(fēng)險(xiǎn)，甚至這些晚期肺癌患者之后的標(biāo)準(zhǔn)治療也會(huì)十分缺乏[21]。而隨著臨床藥物的不斷更新，以及對(duì)肺癌的深入研究，抗腫瘤血管生成逐漸成為臨床治療新靶點(diǎn)，且鑒于阿帕替尼在胃癌中的治療成效，在晚期肺癌治療中，開始逐漸使用阿帕替尼藥物，尤其是化療失敗的患者[22]。

4.1 晚期非小細(xì)胞肺癌

在非小細(xì)胞肺癌中，又分為大細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌等。非小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移情況方面，相較于小細(xì)胞肺癌而言，是屬于比較晚的；非小細(xì)胞肺癌的腫瘤生長(zhǎng)分裂情況方面，相較于小細(xì)胞肺癌而言，也是屬于比較平穩(wěn)的。雖然非小細(xì)胞肺癌存在較晚的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移、較平穩(wěn)的細(xì)胞生長(zhǎng)分裂速度，但始終無(wú)法顯著提高非小細(xì)胞肺癌患者的合理治療后的5 年生存率[23-24]。

在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中，阿帕替尼藥物能夠使耐藥蛋白ABCG2 的表達(dá)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 的表達(dá)有所下降，加速腫瘤干細(xì)胞凋亡，殺死殘留腫瘤干細(xì)胞，使耐藥得到逆轉(zhuǎn)，使臨床療效得到提高[25]。此外，在肺癌的進(jìn)展過(guò)程中，除血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮了較大影響外，基質(zhì)金屬蛋白酶9在多個(gè)方面也有所影響，包括血管生成微循環(huán)形成、腫瘤生長(zhǎng)、局部遷移、腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)、基質(zhì)膜降解等[26]。在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中，阿帕替尼藥物能夠使基質(zhì)金屬蛋白酶9 水平有所降低，具有一定程度的延緩?fù)砥诜切〖?xì)胞肺癌腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。在王亞豪等[27]的研究中，聯(lián)合組54 例晚期肺癌患者使用阿帕替尼聯(lián)合GP 方案治療，GP 組48 例晚期肺癌患者使用吉西他濱與順鉑化療治療，研究數(shù)據(jù)顯示，與治療前比較，聯(lián)合組和GP 組的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平、基質(zhì)金屬蛋白酶9 水平均有所下降（P＜0.05），且相較于GP 組，聯(lián)合組治療后的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平、基質(zhì)金屬蛋白酶9 水平均更低（P＜0.05），并且與GP 組對(duì)比，聯(lián)合組的客觀緩解率、疾病控制率均更高（P＜0.05），提示晚期肺癌患者在使用GP 方案治療的同時(shí)，聯(lián)合使用阿帕替尼治療，能夠進(jìn)一步降低血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達(dá)水平，對(duì)腫瘤組織給予有效的清除。阿帕替尼能夠?qū)ρ軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酶生成進(jìn)行阻斷，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達(dá)進(jìn)行抑制，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖也產(chǎn)生抑制，使腫瘤細(xì)胞凋亡速度加快，血流供應(yīng)被徹底阻斷，最終對(duì)腫瘤細(xì)胞、組織給予有效清除[28]。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠方案治療，發(fā)揮協(xié)同作用，對(duì)腫瘤血管生成起到更大的影響，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤作用，使疾病客觀緩解率、疾病控制率均得到顯著升高[29]。

4.2 晚期小細(xì)胞肺癌

在晚期肺癌患者中，只有非常少的患者是小細(xì)胞肺癌，雖然小細(xì)胞肺癌的占比非常低，可是相較于非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌卻非常容易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，侵襲性也極強(qiáng)[30]?，F(xiàn)階段，治療小細(xì)胞肺癌的主要方式依然是同步放化療治療。在使用同步放化療治療的初期階段，雖然患者有著相對(duì)較高的敏感性，但是，治療較短時(shí)間內(nèi)，絕大多數(shù)的小細(xì)胞肺癌患者會(huì)發(fā)生耐藥情況，所以，晚期小細(xì)胞肺癌具有較短生存時(shí)間、較高死亡率、較差預(yù)后等特點(diǎn)[31]。

臨床對(duì)抗腫瘤血管生成藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了諸多了研究。對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌治療時(shí)，在一線化療藥物治療的基礎(chǔ)上，分別聯(lián)合使用安慰劑與貝伐單抗治療，臨床研究數(shù)據(jù)分別為，聯(lián)合安慰劑治療后，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的總生存時(shí)間為10.9 個(gè)月、中位生存時(shí)間為4.4 個(gè)月，而聯(lián)合貝伐單抗治療后，總生存時(shí)間為9.4 個(gè)月，中位生存時(shí)間為5.5 個(gè)月，這些數(shù)據(jù)顯示，晚期廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用貝伐單抗治療，雖然不會(huì)顯著增加患者的總生存時(shí)間，但能夠讓患者的中位生存時(shí)間在很大程度上得到增加，進(jìn)一步提示晚期小細(xì)胞肺癌患者在一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用抗血管生成藥物是有著較大應(yīng)用價(jià)值的[32]。因此，在對(duì)晚期小細(xì)胞肺癌患者使用一線化療治療時(shí)，可以考慮用阿帕替尼進(jìn)行聯(lián)合使用。在李艷芳等[33]的研究中，聯(lián)合組和對(duì)照組分別使用阿帕替尼聯(lián)合一線化療治療和一線化療方案治療，研究數(shù)據(jù)顯示，1、2 年生存率，對(duì)照組分別為60%、50%，而研究組分別為90%、80%，研究組明顯更高（P＜0.05）；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 水平方面，與治療前比較，兩組治療后水平均有所下降（P＜0.05），而與對(duì)照組比較，研究組治療后的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 水平均更低（P＜0.05），且與對(duì)照組比較，研究組治療總有效率更高（P＜0.05），提示小細(xì)胞肺癌患者使用阿帕替尼聯(lián)合化療治療，不但能夠?qū)颊叩纳媛式o予有效提高，還能夠?qū)δ[瘤因子異常表達(dá)給予一定程度的抑制，具有相對(duì)比較顯著的臨床療效，因此，可以推測(cè)在晚期小細(xì)胞肺癌的治療中，阿帕替尼可用于維持治療。原因?yàn)椋?lián)合阿帕替尼治療后，藥物對(duì)小細(xì)胞肺癌患者血清中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 的表達(dá)發(fā)揮抑制作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移產(chǎn)生阻斷效果，最終使小細(xì)胞肺癌患者的生存周期得到有效延長(zhǎng)，使患者的生存率得到有效提高。

綜上所述，肺癌具有較高的發(fā)病率、死亡率，是一種臨床比較多見的惡性腫瘤。肺癌患者中大部分的患者是非小細(xì)胞肺癌，而由于疾病發(fā)生初期階段，絕大部分患者早期癥狀非常少，導(dǎo)致患者確診時(shí)已處于晚期，很大程度上加大了晚期肺癌患者的治療難度。隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷進(jìn)步，晚期肺癌患者治療方案有所增多，放化療治療獲得一定良好的成效，但依然無(wú)法顯著提高晚期肺癌患者生存能力。伴隨臨床癌癥生物學(xué)的不斷深入研究，惡性腫瘤治療新靶點(diǎn)逐漸放在抗血管生成方面，抗血管生成藥物給晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)新的希望。在晚期肺癌治療中，阿帕替尼聯(lián)合治療后可獲得相對(duì)比較優(yōu)良的近期效果，患者中位生存期有明顯增加，是一種有效的治療手段。