肖 潛，梁榮彬，盧茂健，朱燦明，鐘建基

（汕頭大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，廣東 汕頭 515063）

0 引 言

作為一類重要的分子結(jié)構(gòu)，含硫官能團(tuán)如硫醚鍵、磺?；鶊F(tuán)、磺酰胺基團(tuán)等廣泛存在具有生物活性的天然產(chǎn)物和商品化藥物分子之中[1-3].例如，孟魯司特是一種強(qiáng)效的選擇性抑制劑，在預(yù)防和治療慢性哮喘方面表現(xiàn)突出[4-5]；蘭索拉唑是治療腸胃潰瘍的常用藥物，具有有效抑制胃酸分泌的效果[6]；含有典型磺內(nèi)酰胺的噻奈普汀可用于治療常見的抑郁癥[7-8].此外，在有機(jī)合成和材料領(lǐng)域，有機(jī)硫化合物也是一類重要的合成砌塊，常用于構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜的高附加值化合物[9-12].因此，發(fā)展有機(jī)硫化合物的高效構(gòu)建方法具有重要意義，這也是近年來有機(jī)合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究之一.

硫元素具有豐富的價態(tài)，并且各價態(tài)之間容易相互轉(zhuǎn)換.傳統(tǒng)上，有機(jī)硫化合物的合成方法常涉及高溫、化學(xué)計量的自由基引發(fā)劑或氧化還原試劑、高能的紫外光等苛刻的反應(yīng)條件，導(dǎo)致反應(yīng)過程中存在過多的副產(chǎn)物及不可控的自由基反應(yīng)過程，大大限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用.鑒于傳統(tǒng)方法的局限性，科研工作者逐漸將重心轉(zhuǎn)移至開發(fā)更溫和、更綠色的合成方法.其中，可見光氧化還原催化因其固有的綠色可持續(xù)性以及溫和高選擇性的特性而備受關(guān)注，經(jīng)過多年的發(fā)展，現(xiàn)已成為構(gòu)建有機(jī)硫化合物的強(qiáng)有力工具[13-15]. 在此，本文概述了近三年來本課題組基于可見光催化有機(jī)硫化合物合成方面的研究工作，具體包括硫醚化合物、砜類化合物和磺內(nèi)酰胺化合物三類化合物的可見光催化合成方法.

1 可見光催化硫醚化合物的選擇性合成

硫醚是一類重要的有機(jī)硫化合物，通常情況下，硫醇和烯烴的直接加成反應(yīng)，即硫-烯反應(yīng)，是構(gòu)建硫醚化合物最簡單且原子經(jīng)濟(jì)性最好的方法之一.該類反應(yīng)可通過親電途徑或自由基途徑進(jìn)行，分別以馬氏加成的方式得到支鏈產(chǎn)物或反馬氏加成的方式得到直鏈產(chǎn)物. 由于硫的高反應(yīng)活性，在大多數(shù)情況下，反應(yīng)傾向于通過自由基途徑進(jìn)行，由此得到反馬氏加成產(chǎn)物. 相比之下，馬氏硫-烯反應(yīng)具有一定的挑戰(zhàn)性.受限于Kharasch 效應(yīng)和有機(jī)硫化合物對金屬催化劑的毒化作用，可見光氧化還原催化的馬氏硫-烯加成反應(yīng)鮮有報道[16]. 2021 年，我們課題組基于導(dǎo)向基團(tuán)協(xié)助的策略，以吖啶鹽和鈷肟配合物為催化劑，通過光/鈷協(xié)同催化，以優(yōu)秀的區(qū)域選擇性實現(xiàn)了硫醇和苯乙烯的馬氏加成反應(yīng)（圖式1）[17].該反應(yīng)具有廣泛的底物適用范圍和良好的官能團(tuán)耐受性，芳環(huán)上帶有給電子或吸電子基團(tuán)的底物以及各種市售的烷基硫醇均可以很好地兼容該催化體系，以54%-93%的收率得到對應(yīng)的硫醚化合物. 此外，將反應(yīng)放大至克級規(guī)模，仍可以得到令人滿意的產(chǎn)率，具有一定的實用性.通過熒光淬滅實驗、自由基捕獲實驗和氘代實驗的探究，我們提出了反應(yīng)可能的機(jī)理.首先，通過磺酰胺基的導(dǎo)向作用，鈷催化劑與底物配位，同時活化烯烴，生成Co（III）中間體；另一方面，激發(fā)態(tài)的光催化劑氧化底物硫醇產(chǎn)生光催化劑自由基陰離子和硫自由基；隨后，Co（III）中間體被光催化劑自由基陰離子被還原，產(chǎn)生的Co（II）中間體捕獲硫自由基得到硫鈷中間體. 接著，該中間體以烯烴的馬氏選擇性遷移插入，生成Co（III）-C 中間體；最后，該中間體再質(zhì)子化得到最終產(chǎn)物.

圖式1 光/鈷協(xié)同催化的馬氏硫-烯反應(yīng)

大部分的硫-烯反應(yīng)，僅在烯烴上引入一個官能團(tuán)，得到結(jié)構(gòu)單一的硫醚化合物.在取得上述研究成果后，我們嘗試進(jìn)一步在硫-烯反應(yīng)的過程中，引入額外官能團(tuán)，以期實現(xiàn)烯烴的硫代雙官能團(tuán)化反應(yīng).2021 年，我們課題組發(fā)展了一例可見光促進(jìn)烯烴的羥硫化反應(yīng)，一步選擇性構(gòu)建一系列β-羥基硫醚化合物（圖式2）[18].該反應(yīng)基于三級胺協(xié)助的策略，不需要催化劑參與，并以氧氣作為綠色的氧化劑，具備綠色高效的特點(diǎn).各類常見的硫酚和烯烴都能以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率參與反應(yīng)的轉(zhuǎn)化，展示出優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性.值得注意的是，相比于先前報道的工作，帶有吸電子基團(tuán)的烯烴也可以兼容該反應(yīng).此外，我們也成功地在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下開展了克級規(guī)模的放大反應(yīng)和結(jié)構(gòu)復(fù)雜的乙烯基雌酮衍生物的后期羥硫化反應(yīng)，進(jìn)一步展示該反應(yīng)體系的應(yīng)用潛力.根據(jù)一系列實驗機(jī)理探究的結(jié)果，我們認(rèn)為反應(yīng)的可能機(jī)理如下：首先，在氧氣氛圍中，硫酚自氧化生成硫自由基，進(jìn)攻烯烴得到烷基自由基中間體；接著，該中間體與氧氣反應(yīng)，再通過氫原子轉(zhuǎn)移過程生成過氧化物中間體；最后，在叔胺的協(xié)助下，過氧化物中間體被直接還原為產(chǎn)物β-羥基硫化物.從對照實驗可知，可見光作為驅(qū)動力，在抑制副產(chǎn)品二硫化物的產(chǎn)生和促進(jìn)反應(yīng)效率方面發(fā)揮了重要作用.

圖式2 可見光誘導(dǎo)烯烴的羥硫化反應(yīng)

在實現(xiàn)了上述烯烴羥硫化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，我們嘗試在改進(jìn)反應(yīng)局限性的同時，豐富官能團(tuán)種類，如烷氧基、氨基等，以此構(gòu)建更為多樣性的硫醚化合物.由于硫的高反應(yīng)活性，在前期的研究工作中，氧氣的使用容易導(dǎo)致烯烴羥硫化反應(yīng)過程中存在不理想的副反應(yīng)，近期，我們組通過引入N-硫代芳基鄰苯二甲酰亞胺（phthSAr）作為硫自由基的前體，解決了這一問題，開發(fā)了一例烯烴參與的三組分區(qū)域選擇性硫化羥基化反應(yīng)、硫化烷氧基化反應(yīng)和硫化氨基化反應(yīng)（圖式3）[19].該反應(yīng)具備條件溫和，選擇性高，底物適用范圍廣泛等特點(diǎn).克級規(guī)模反應(yīng)和生物活性分子的后期官能團(tuán)修飾的順利進(jìn)行，表明該反應(yīng)具有一定的合成應(yīng)用潛力.反應(yīng)所用的phthSAr 是一種常用的親電硫試劑，但作為硫自由基前體卻鮮有報道[20-22].我們以N-硫代苯鄰苯二甲酰亞胺phthSPh 為研究對象，測得其還原電位為-1.32 V（vs.SCE），可與激發(fā)態(tài)Ir（ppy）3的還原電位（EPC＋/PC*＝-1.73 V vs.SCE）匹配.因此，當(dāng)以Ir（ppy）3為光催化劑，在450 nm 波長的可見光照射下，激發(fā)態(tài)的光催化劑便可被phthSPh 氧化淬滅，生成硫自由基和四價銥光催化劑；接著，硫自由基與烯烴發(fā)生自由基加成，得到的烷基自由基被四價態(tài)銥光催化劑氧化為碳正離子，同時，光催化劑完成催化循環(huán)；隨后，碳正離子中間體可以被雜原子親核試劑捕獲，生成相應(yīng)的產(chǎn)物.通過這種光催化自由基加成/親核進(jìn)攻的方法，能夠避免使用氧氣或額外的氧化劑，大大減少反應(yīng)的副產(chǎn)物.此外，通過改變不同的雜原子親核試劑，不僅可以實現(xiàn)烯烴的硫化羥基化反應(yīng)，還可以實現(xiàn)烯類的硫化烷氧基化或硫化氨基化反應(yīng).

圖式3 光催化烯烴三組分區(qū)域選擇性硫化反應(yīng)

受上述工作的啟發(fā)，近期，我們通過巧妙的底物設(shè)計，將反應(yīng)歷程中的分子間親核成鍵過程設(shè)計為分子內(nèi)的反應(yīng)，由此構(gòu)建了一系列硫代環(huán)醚化合物，其中包括五元、六元和七元環(huán)醚化合物（圖式4）[23].反應(yīng)以phthSAr 作為硫自由基的前體，芳基烯醇為自由基受體，在藍(lán)光的照射下，激發(fā)態(tài)的4-CzIPN 光催化劑可將phthSAr 單電子還原，生成的硫自由基中間體選擇性地加成到芳基烯醇雙鍵的端基位，由此得到的碳自由基中間體可被單電子氧化為碳正離子中間體，隨后底物中的羥基進(jìn)攻碳正離子發(fā)生分子內(nèi)親核環(huán)化得到硫代環(huán)醚產(chǎn)物.相比于以往構(gòu)建環(huán)醚化合物的方法，該反應(yīng)具有操作簡便、綠色溫和、無需金屬參與以及良好的官能團(tuán)兼容性和區(qū)域選擇性等特點(diǎn).

圖式4 硫代環(huán)醚化合物的光催化合成

以四氫呋喃為代表的環(huán)醚結(jié)構(gòu)是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛分布在各類高價值化合物中.因此，以其為直接原料，開發(fā)含有四氫呋喃骨架結(jié)構(gòu)的硫醚化合物的綠色高效構(gòu)建方法具有重要意義[24-25]. 然而，四氫呋喃的α-C-H 鍵具有一定的化學(xué)惰性，針對該C-H 鍵的直接選擇性官能團(tuán)化是一個充滿挑戰(zhàn)性的課題.盡管利用過渡金屬催化策略和氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）策略能夠在一定程度上實現(xiàn)四氫呋喃α-C-H 鍵的直接官能化，但是，相關(guān)的反應(yīng)通常需要紫外光照射、使用高毒性或昂貴的過渡金屬催化劑、引入當(dāng)量氧化劑或氫原子轉(zhuǎn)移試劑等，一定程度上限制了上述方法的進(jìn)一步應(yīng)用[26-30].近期，我們以4-CzIPN 為可見光催化劑，商品化廉價的四丁基溴化銨為助催化劑，N-硫代烴基鄰苯二甲酰亞胺（phthSR）作為親自由基體，發(fā)展了一例綠色溫和，無過渡金屬參與的光催化體系，實現(xiàn)四氫呋喃α-C-H 鍵的高效、高選擇性C-S 鍵交叉偶聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建了一系列含有四氫呋喃骨架結(jié)構(gòu)的硫醚化合物（圖式5）[31]. 該反應(yīng)具有良好的底物適用范圍，芳環(huán)上帶有給電子或吸電子基團(tuán)的硫酚自由基前體和一級硫醇自由基前體都可參與反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物.此外，其它具有代表性的醚類化合物，如異色滿、乙醚和乙二醇二甲醚等也能夠兼容該反應(yīng)體系.我們通過一系列的機(jī)理探究實驗，推測反應(yīng)涉及溴自由基和α-烷氧基自由基參與過程. 可能的反應(yīng)機(jī)理如下：首先，通過激發(fā)態(tài)4-CzIPN 或光敏化產(chǎn)生單線態(tài)氧的氧化下，體系中的溴離子可轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵的溴自由基中間體；隨后，溴自由基攫取四氫呋喃的α-位的氫原子，生成α-位碳自由基，進(jìn)一步與phthSR 發(fā)生偶聯(lián)，從而生成硫醚產(chǎn)物和鄰苯二甲酰亞胺氮自由基中間體；最后，該中間體與4-CzIPN 自由基陰離子發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，完成4-CzIPN 的光催化循環(huán).

圖式5 光催化下溴自由基促進(jìn)的四氫呋喃選擇性α-C-H 官能團(tuán)化反應(yīng)

2 光/鈷協(xié)同催化選擇性合成烯丙基砜化合物

烯丙基砜結(jié)構(gòu)是有機(jī)合成領(lǐng)域中一類重要的合成砌塊，同時該結(jié)構(gòu)也存在于多種具有生物活性的分子中，因此，關(guān)于烯丙基砜化合物的綠色高效合成研究備受關(guān)注.目前，該類化合物的構(gòu)建方法主要通過磺酰化合物和烯丙基類化合物的反應(yīng)得到，但是，烯丙基類化合物的預(yù)官能團(tuán)化限制了該類反應(yīng)的進(jìn)一步應(yīng)用. 在先前研究工作的基礎(chǔ)上[32]，2021 年，我們課題組報道了一例磺酰肼與烯烴的烯丙基化反應(yīng)，高效、高選擇性地構(gòu)建了一系列烯丙基砜化合物（圖式6）[33].反應(yīng)基于光氧化還原和鈷肟協(xié)同催化的策略，相比前人的報道，避免了額外當(dāng)量的氧化劑和預(yù)官能團(tuán)化的烯丙基前體的使用，具有綠色、高原子經(jīng)濟(jì)性和高選擇性的特點(diǎn).典型的磺酰肼，包括芳基磺酰肼和烷基磺酰肼，以及各種α-甲基苯乙烯化合物均可參與反應(yīng)，并以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物.根據(jù)熒光淬滅實驗和自由基捕獲實驗的結(jié)果，我們提出了可能的反應(yīng)機(jī)理：首先，激發(fā)態(tài)的eosin Y 光催化劑被底物磺酰肼還原淬滅，生成eosin Y 自由基陰離子和磺?；杂苫虚g體；隨后，該中間體與烯烴發(fā)生加成反應(yīng)產(chǎn)生新的碳自由基中間體；與此同時，三價鈷肟催化劑被eosin Y 自由基陰離子還原為二價鈷肟催化劑，并捕獲碳自由基，形成Co（III）-C中間體；該物種可發(fā)生選擇性β-消除產(chǎn)生最終的烯丙基化合物和Co（III）-H 中間體；最后，在質(zhì)子或烯烴的作用下該中間體轉(zhuǎn)化為三價鈷肟催化劑完成催化循環(huán).

圖式6 光/鈷協(xié)同催化磺酰肼與烯烴的烯丙基化反應(yīng)

3 光誘導(dǎo)自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建二氧二苯并硫雜吖庚因化合物

二氧二苯并硫雜吖庚因衍生物是一類重要的七元磺內(nèi)酰胺化合物，該類骨架結(jié)構(gòu)存在于許多具有生物活性的藥物分子中.過渡金屬催化的Heck 類偶聯(lián)反應(yīng)和路易斯酸促進(jìn)的Friedel-Crafts 環(huán)化反應(yīng)是傳統(tǒng)上合成該類化合物的常用方法，但其中存在諸多缺陷，如高溫、強(qiáng)酸和重金屬催化劑的使用等.因此，二氧二苯并硫雜吖庚因衍生物的綠色高效合成方法仍有待發(fā)展[34].2021 年，我們組基于自由基串聯(lián)環(huán)化策略，以4-CzIPN為可見光催化劑，商品化廉價易得的溴代二氟烷烴為自由基前體，在可見光氧化還原體系中，實現(xiàn)了二氟烷基取代的二氧二苯并硫雜吖庚因衍生物的高效合成（圖式7）[35].除了各種典型的溴代二氟烷烴底物外，芳環(huán)上連接烷基、鹵素以及酯等官能團(tuán)的磺酰胺基苯乙炔底物均可參與反應(yīng)的進(jìn)行.此外，該反應(yīng)無需高毒性且難以完全去除的重金屬試劑參與，并且能夠以良好收率在克級規(guī)模下進(jìn)行，具有潛在的應(yīng)用價值.我們通過熒光淬滅實驗和自由基捕獲實驗，明確反應(yīng)過程中涉及二氟烷基自由基的參與，基于此，提出可能的反應(yīng)機(jī)理：首先，激發(fā)態(tài)的4-CzIPN 與溴代二氟烷烴發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生4-CzIPN 自由基陽離子和二氟烷基自由基中間體；接著，該中間體進(jìn)攻底物端基炔，生成的烯烴自由基中間體隨即發(fā)生分子內(nèi)自由基串聯(lián)環(huán)化，由于二氟烷基與分子中的另一芳香環(huán)的位阻因素，因此，可以單一的區(qū)域選擇性得到七元磺內(nèi)酰胺骨結(jié)構(gòu)；隨后，4-CzIPN 自由基陽離子或底物溴代二氟烷烴將其氧化為陽離子中間體；最后，在吡啶的作用下脫去質(zhì)子得到最終產(chǎn)物.

圖式7 光催化自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建二氧二苯并硫雜吖庚因化合物

4 結(jié)論

基于有機(jī)硫化合物在有機(jī)合成、藥物化學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域的重要性，近年來，本課題組針對目前硫醚化合物、砜類化合物和磺內(nèi)酰胺化合物在合成中存在的若干問題，利用可見光氧化還原催化體系綠色溫和、高原子經(jīng)濟(jì)性、高選擇性的特點(diǎn)，成功開發(fā)了一系列極具特色的可見光催化反應(yīng)，用于構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣性的有機(jī)硫化合物.目前，有機(jī)硫化合物的綠色高效構(gòu)建仍是有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，進(jìn)一步尋求更簡單、更廉價的反應(yīng)底物以及更綠色、更高效的光催化體系合成結(jié)構(gòu)更為獨(dú)特的有機(jī)硫化合物將是本課題組今后研究的主要方向.