梁秋然，李瀟，宋連英，吳俊汎，南夢蝶，許晶，侯麗，陳信義

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

惡性腫瘤可通過多種途徑啟動機體高凝機制，臨床大多數(shù)惡性腫瘤患者存在凝血功能異常，易誘發(fā)血栓性疾病，伴有血栓性疾病的惡性腫瘤患者死亡率居高不下。血液高凝狀態(tài)為靜脈血栓發(fā)生的血流狀態(tài)基礎(chǔ)之一。高凝狀態(tài)亦可稱為血栓前狀態(tài)，是由多種病理原因誘發(fā)的凝血功能亢進、止血系統(tǒng)興奮、抗栓能力下降等出現(xiàn)的一種病理狀態(tài)，極易導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥(VTE)[1]。研究表明，靜脈血栓栓塞癥嚴重影響治療效果，加重病情，甚至威脅患者生存導(dǎo)致死亡[2]。積極預(yù)防和干預(yù)惡性腫瘤高凝狀態(tài)可減少患者VTE發(fā)生，降低死亡風(fēng)險[3]。本文擬通過Meta 分析探究血府逐瘀方類藥物改善惡性腫瘤高凝狀態(tài)的有效性及安全性，為臨床治療提高惡性腫瘤治療效果、減少并發(fā)癥、改善預(yù)后提供思路及方法。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 選取隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)類型，不限制采用分配隱藏和盲法，納入文獻可使用各類語言。

1.1.2 研究對象 所有研究對象均經(jīng)病理檢驗診斷為惡性腫瘤(包括肝臟惡性腫瘤，非小細胞肺癌，中晚期小細胞肺癌等)并伴有血液高凝狀態(tài)的患者，其年齡、性別、腫瘤類型不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：采用血府逐瘀方類藥物(湯劑或膠囊)+抗腫瘤常規(guī)治療；對照組：采用常規(guī)治療方案。兩組患者用藥劑量及療程均隨證加減。

1.1.4 結(jié)局指標 凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板計數(shù)(PLT)、中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)。

1.2 排除標準 (1)反復(fù)發(fā)表或不能獲得全文的研究文獻；(2)未使用隨機分配方法設(shè)置試驗組和對照組的臨床試驗；(3)藥理實驗或動、植物試驗；(4)未包含本試驗研究數(shù)據(jù)指標的相關(guān)文獻；(5)綜述或總結(jié)性文章。

1.3 檢索策略 通過計算機檢索方式獲取文獻，分別采納中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普(VIP)、萬方、PubMed、Cochrane Library 作為文獻來源。采用主題詞檢索原則，中文檢索主題詞選擇“血府逐瘀”、“腫瘤”、“瘤”、“血栓”、“血凝”、“高凝”，英文檢索主題詞選擇“Thrombophilia”、“Neoplasms”、“XueFu”、“ZhuYu decoction”等。檢索方法根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。檢索時間限定為各庫建庫至2022年6月。語種限定為中文和英文。

1.4 資料提取 對檢索獲取的文獻題目和摘要進行閱讀，初步剔除不符合研究要求的文獻，對剩余文獻深入閱讀全文，根據(jù)納入、排除標準確定是否具備納入標準條件，并進行交叉核對，如遇分歧則通過討論或請第3 位研究者協(xié)助解決，確定最終納入本研究的文獻。按照Cochrane 偏倚風(fēng)險評估方法對納入文獻進行評價，分析文獻偏倚情況與結(jié)果可靠性。

1.5 文獻質(zhì)量評價標準 采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.3.0中提供的偏倚評價方法，由兩位研究員使用Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具對納入的每項研究作出偏倚風(fēng)險評估。具體方法為從隨機分組方法、分配方案隱藏、研究對象盲法、干預(yù)者盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚等7 個方面，對每一項作出“Unclear Risk”、“High Risk”或“Low Risk”3 種質(zhì)量結(jié)果的評價，并寫明判斷依據(jù)，制作偏倚風(fēng)險圖。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究使用RevMan5.3 軟件對提取資料進行Meta分析。依據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理，試驗設(shè)定兩種變量均為95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。根據(jù)結(jié)局指標數(shù)據(jù)種類的不同，確定不同的效應(yīng)量，采用不同的統(tǒng)計方法。對于結(jié)局指標連續(xù)型變量采用平均差(mean deviation，MD)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計，對離散型變量則采用相對危險度(relative risk，RR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計。將納入文獻中的有效數(shù)據(jù)編入RevMan5.3 軟件中的系統(tǒng)表格中，統(tǒng)計出的結(jié)果進行Meta分析。對納入文獻中的有效數(shù)據(jù)運用Q檢驗和I2檢驗對納入文獻進行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，檢驗標準為α=0.05。若P<0.05且I2>50%時，表明具備統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源和原因，對于臨床異質(zhì)性不明顯，則釆用隨機效應(yīng)模型進行合并數(shù)據(jù)；若P≥0.05，I2≤50%，表明各研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，則釆用固定效應(yīng)模型(fixed effect，F(xiàn)E)合并數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻搜索結(jié)果 搜索中文期刊數(shù)據(jù)庫、英文期刊數(shù)據(jù)庫共86篇，排除重復(fù)文獻后剩余52篇，初步閱讀題目、摘要及深入閱讀其余全文后共剔除32 篇，最終納入20個研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Figure 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻基本特征 主要包括作者、發(fā)表年限、研究病例數(shù)、性別和年齡、治療方案及療程等。納入文獻發(fā)表年份為各庫建庫至2022 年6月[4-23]，共納入1 539 例患者，治療組772 例，對照組767 例，年齡最小31 歲，最大88 歲，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 文獻質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價手冊提供偏倚評價方法，對納入試驗進行偏倚風(fēng)險評價，見圖2。(1)隨機序列產(chǎn)生：20項研究[4-23]均為隨機對照臨床試驗，其中，6 項研究采用隨機數(shù)表法，1 項采用隨機區(qū)組法，1 項采用信封法，評為“Low Risk”，12 項研究提及隨機對照但未描述具體隨機方法，評為“Unclear Risk”。(2)分配隱藏：20 項研究均無法判斷是否采用分配方案隱藏，評為“Unclear Risk”。(3)對研究者和受試者施盲：20 項研究均未使用盲法，評為“High Risk”。(4)研究結(jié)局盲法評價：20項研究均未使用結(jié)局盲法評價，評為“High Risk”。(5)結(jié)局數(shù)據(jù)完整性：20項研究數(shù)據(jù)結(jié)局數(shù)據(jù)均完成，評為“Low Risk”。(6)選擇性報告研究結(jié)果：20 項研究未出現(xiàn)選擇性報告結(jié)果，評為“Low Risk”。(7)其他偏倚：20項研究無法判斷是否存在其他偏倚，評為“Unclear Risk”。

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評價Figure 2 Risk bias assessment results of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 血小板計數(shù)(PLT) 17 篇文獻[4-14，16-21]報告了PLT，異質(zhì)性檢測(P<0.00001，I2=82%)，故采用RE分析。Meta 分析結(jié)果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效減少PLT 水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-34.85，95%CI：-36.98~-32.71，P<0.000 01)，表明實驗組PLT明顯低于對照組，見圖3。

2.4.2 纖維蛋白原(FIB) 18篇[4-16，18-21，23]文獻報告了FIB，異質(zhì)性檢測(P<0.000 01，I2=88%)，故采用RE分析。Meta 分析結(jié)果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效降低FIB 水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.91，95%CI：-1.00~-0.82，P<0.000 01)，表明實驗組FIB明顯低于對照組，見圖4。

圖4 兩組FIB水平Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of meta-analysis of FIB in the two groups

2.4.3 活化部分凝血活酶時間(APTT) 11 篇文獻[8-11，13，15-17，19-21]報告了APTT，異質(zhì)性檢測(P<0.000 01，I2=83%)，故采用RE分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效提高APTT 水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.92，95%CI：1.28~2.57，P<0.000 01)，表明實驗組APTT高于對照組，見圖5。

圖5 兩組APTT水平Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of meta-analysis of APTT in the two groups

2.4.4 凝血酶原時間(PT) 10篇文獻[8，10-11，13，15，17，19-21，23]報道了PT，異質(zhì)性檢測(P<0.000 01，I2=93%)，故采用RE分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效提高PT水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.07，95%CI：0.83~1.30，P<0.000 01)，表明實驗組PT高于對照組，見圖6。

圖6 兩組PT水平Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of meta-analysis of PT in the two groups

2.4.5 中醫(yī)證候積分 4 篇文獻[8-9，15-16]報道了中醫(yī)證候積分，異質(zhì)性檢測(P<0.000 01，I2=91%)，故采用RE分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效減少中醫(yī)證候，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-5.86，95%CI：-6.61~-5.51，P<0.000 01)，表明實驗組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，見圖7。

圖7 兩組中醫(yī)證候積分Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of meta-analysis of TCM syndrome integral in the two groups

2.4.6 不良反應(yīng) 9 篇文獻[7-9，13，15-16，18，22-23]報道了不良反應(yīng)，其中4 篇文獻中出現(xiàn)惡心嘔吐，2 篇文獻出現(xiàn)貧血、粒細胞減少，各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%；P=0.82，I2=0%；P=0.27，I2=0%)，故均采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物聯(lián)合化療對惡性腫瘤伴高凝狀態(tài)患者無明顯臨床不良反應(yīng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.84，95%CI：0.45~1.58，P=0.78；RR=0.93，95%CI：0.49~1.78，P=0.82；RR=0.78，95%CI：0.40~1.52，P=0.27)，見圖8~圖10。

圖8 兩組出現(xiàn)惡心嘔吐Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot of meta-analysis of nausea and vomiting in the two groups

圖9 兩組出現(xiàn)貧血Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of meta-analysis of anemia in the two groups

圖10 兩組出現(xiàn)粒細胞減少Meta分析森林圖Figure 10 Forest plot of meta-analysis of granulocytopia in the two groups

3 討論

血府逐瘀湯源自清·王清任《醫(yī)林改錯》，主治“胸中血府血瘀”之癥，諸藥配伍則氣行血活、肝疏瘀化。血府逐瘀湯由四逆散和桃紅四物湯加減而成：四逆散可調(diào)暢氣機，氣行則血行；桃紅四物湯由四物湯加紅花、桃仁組成，既可養(yǎng)血活血，亦可化瘀而不傷正。血府逐瘀湯包含當(dāng)歸、生地黃、桃仁、紅花、牛膝、川芎、枳殼、赤芍、柴胡、桔梗、甘草等。中醫(yī)認為，“血瘀證”可表現(xiàn)為皮膚有瘀斑、瘀點，舌質(zhì)紫暗等證候，而臨床常見于伴有血液高凝狀態(tài)的惡性腫瘤患者[3]。AT-Ⅲ為人體主要生理性抗凝物質(zhì)，可滅活凝血酶、與肝素結(jié)合后發(fā)揮抗凝作用，血府逐瘀湯通過與AT-Ⅲ結(jié)合，活化AT-Ⅲ使其發(fā)揮抗凝作用[24]。血府逐瘀湯一方面改變血小板的花生四烯酸代謝途徑，抑制了血小板聚集、黏附、釋放功能，減少合成；另一方面修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮細胞，使其分泌能力恢復(fù)，進而舒張血管，防止血小板聚集。同時增強纖溶能力，減少纖溶酶原等凝血物質(zhì)的含量，防止血栓形成，從而達到改善血液高凝狀態(tài)、促進血液循環(huán)的效果[25]。臨床上血府逐瘀湯廣泛應(yīng)用于防治各類疾病伴血液高凝狀態(tài)，如急性肺損傷、惡性腫瘤、術(shù)后下肢靜脈血栓、腎病綜合征等。研究顯示，超過90%的惡性腫瘤患者合并血液高凝狀態(tài)，分期越晚血液高凝狀態(tài)越顯著，腫瘤相關(guān)性靜脈血栓可降低患者生活質(zhì)量，增加致殘率和死亡率[26]。因此，改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，不僅有利于防止血栓的形成，更可以降低出血的風(fēng)險，對腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的改善顯得尤為重要。

本研究檢索了自建庫以來有關(guān)血府逐瘀方類藥物改善腫瘤高凝狀態(tài)的相關(guān)文獻，對篩選后納入的20 篇文獻進行分析，主要觀察使用血府逐瘀方類藥物后血液流變學(xué)影響及臨床療效。血小板(PLT)有黏附、聚集作用，可相互黏連形成血栓，參與止血；纖維蛋白原(FIB)在特定酶作用下可以轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，經(jīng)過反應(yīng)后形成纖維蛋白塊，引起血液凝固；活化部分凝血活酶時間(APTT)是內(nèi)源性凝血途徑較為敏感的篩查實驗，能夠反映內(nèi)源性凝血功能是否正常，凝血酶原時間(PT)可反映外源性凝血功能是否異常，APTT 和PT延長可同時表明凝血因子減少，抗凝治療有效。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效降低FIB、PLT，提高APTT、PT 水平。另外，應(yīng)用血府逐瘀方類藥物可有效降低中醫(yī)證候積分，且不增加化療期間惡性腫瘤伴高凝狀態(tài)如惡心嘔吐、骨髓抑制等化療不良反應(yīng)。綜上所述，血府逐瘀方類藥物可改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)并具有較好安全性。

但本研究結(jié)果仍具有一些局限性：(1)納入文獻數(shù)據(jù)均來源于中國，缺少國外數(shù)據(jù)，存在一定種族偏倚，存在分析結(jié)果不全面的可能性；(2)納入文獻均未采用盲法，是否使用分配隱藏法不清楚，可能存在分析結(jié)果偏移；(3)納入文獻瘤種未統(tǒng)一，各項研究中應(yīng)用的化療方案有所差異，觀察指標不盡相同，增加了研究的臨床異質(zhì)性。故該結(jié)論還需進一步增加樣本數(shù)目、提高樣本質(zhì)量、統(tǒng)一樣本標準的RCT 研究加以佐證[27]。