喬茹月 綜述 秦 綱 審校

甲狀腺激素是人體生長發(fā)育必不可少的內(nèi)分泌激素之一,臨床研究已證實,心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素的重要作用靶點,輕微甲狀腺激素水平的變化,亦可增加潛在的心血管疾病風(fēng)險,甲狀腺功能減退癥是冠心病的危險因素之一[1]。根據(jù)甲狀腺功能減低程度可以分為臨床甲狀腺功能減退癥和亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism, SCH)。近年來,SCH與冠心病的相關(guān)性已成為臨床重點關(guān)注的一個問題,并開展了多項研究[2-6]。本文就SCH與冠心病的相關(guān)研究進行綜述,旨在為臨床診治提供借鑒。

1 概 要

甲狀腺功能減退癥根據(jù)病變部位分為原發(fā)性甲減,中樞性甲減和甲狀腺激素抵抗綜合征;根據(jù)病變原因可以分為藥物性甲減,手術(shù)后甲減,特發(fā)性甲減,垂體或下丘腦腫瘤手術(shù)后甲減。根據(jù)甲狀腺功能減低程度分類,可以分為臨床甲減和SCH。

SCH是為血清中甲狀腺素(thyroid hormone,TH)水平正常而血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平代償性升高的一種內(nèi)分泌疾病[1]。有學(xué)者對我國中東部地區(qū)10大城市食用碘鹽16年后調(diào)查發(fā)現(xiàn),甲狀腺功能減退癥患病率為17.8%,其中臨床甲減患病率為1.1%,而SCH患病率高達16.7%[2]。

中國31省市的大型橫斷面調(diào)查顯示,老年人群甲狀腺功能障礙患病率高,以亞臨床甲減最為常見,女性多于男性,大多數(shù)為輕度亞臨床甲減(TSH<10 mU/L)[3]。說明隨著年齡增長,SCH的患病率呈逐漸上升趨勢。一項納入19項研究的薈萃分析表明,老年人SCH患病率高是由于TSH發(fā)生增齡性改變,TSH的生理性升高與下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能減退、中樞內(nèi)分泌器官對甲狀腺激素負反饋敏感性降低及TSH的生物活性降低有關(guān)[4];該研究還指出,女性平均TSH濃度比男性高0.27 mU/L,說明女性雌激素較高,可能與甲狀腺過氧化物酶抗體陽性有一定促進作用。

Biondi等[5]發(fā)現(xiàn),甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的SCH患者發(fā)展為臨床甲減的風(fēng)險明顯升高,尤其是TSH>10 mU/L的SCH患者,可通過參與血脂代謝、胰島素抵抗及加速動脈粥樣硬化進程增加冠心病風(fēng)險,同時影響左心室收縮、舒張功能及血管內(nèi)皮損害心肌,從而增高心律失常、心力衰竭等心血管不良事件的發(fā)生率,但SCH的治療帶來的疾病本身及心血管獲益與激素替代風(fēng)險在不同年齡人群中很難權(quán)衡?？傊?甲狀腺激素在心血管系統(tǒng)發(fā)揮舉足輕重的作用,SCH患病率高且與冠心病及其危險因素有明確關(guān)聯(lián)。

2 SCH與冠心病危險因素的相關(guān)性

2.1 SCH與血脂異常 動脈粥樣硬化斑塊的形成是冠心病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化最主要的危險因素。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)增厚可通過超聲進行直觀的評估,是頸動脈粥樣硬化的標志,可作為冠心病的早期預(yù)測指標。北京進行的一項納入13 612例患者的大型隊列研究顯示,低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)的比值越高,CIMT增加風(fēng)險越高[6]。另外一項,系統(tǒng)分析表明,SCH與血清總膽固醇、LDL-C及三酰甘油(Triglyceride,TG)水平升高有相關(guān)性,而與HDL-C的關(guān)聯(lián)證據(jù)較弱[7]。王欣等[8]研究表明,亞臨床甲減患者TC、LDL-C、脂蛋白a水平及CIMT高于對照組,HDL-C低于對照組。

甲狀腺激素通過參與脂質(zhì)代謝過程從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。LDL-C是公認的致動脈粥樣硬化作用最強的脂質(zhì),其進入受損血管內(nèi)皮成為氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL),隨后通過清道夫受體被單核-巨噬細胞吞噬,最終形成泡沫細胞,即最早的粥樣硬化脂質(zhì)條紋?？莶輻U菌原蛋白轉(zhuǎn)換酶(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)通過下調(diào)肝臟低密度脂蛋白受體使血清LDL-C轉(zhuǎn)運減少導(dǎo)致血清LDL-C升高,從而增加動脈粥樣硬化風(fēng)險。甲狀腺激素可減少血循環(huán)中的PCSK9間接降低LDL-C,從而降低冠心病風(fēng)險[9]。盡管SCH患者血清FT3、FT4水平仍處于正常范圍,但外周組織器官發(fā)揮作用的甲狀腺激素已經(jīng)相對缺乏,表現(xiàn)為TSH代償性升高。Gong等[10]在體外培養(yǎng)基中用TSH處理肝臟HepG2細胞,觀察到PCSK9 的mRNA表達增強,由此推測SCH患者血清膽固醇升高與異常TSH水平上調(diào)肝臟PCSK9表達進而加速LDLR降解有關(guān)。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase,HMGCR)是肝臟合成膽固醇過程中的限速酶,Tian等[11]發(fā)現(xiàn)TSH刺激的肝細胞中HMGCR的mRNA與蛋白質(zhì)表達水平增強,并從分子機制上證明了TSH直接作用于肝細胞TSH受體,通過激活環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)HMGCR轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致膽固醇水平升高進而增加冠心病風(fēng)險。以上研究均證明,TSH可通過甲狀腺以外的機制導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂。

同樣,甲狀腺功能異常也影響三酰甘油的代謝。脂蛋白脂肪酶的主要功能是水解乳糜微粒和極低密度脂蛋白中的TG。甲狀腺激素缺乏影響脂蛋白脂肪酶活性導(dǎo)致高TG血癥。三酰甘油和富含三酰甘油的脂蛋白顆粒已明確與心血管疾病存在關(guān)聯(lián)性,Janovsky等[12]研究表明,SCH與富含三酰甘油的脂蛋白顆粒的增加相關(guān)。富含三酰甘油的脂蛋白顆粒經(jīng)脂蛋白脂肪酶水解后產(chǎn)生的殘留乳糜微粒促進動脈粥樣硬化的進展。黃芳芳等[13]也證實,SCH患者血清TG水平明顯高于健康人。由此可見,SCH可以通過各種途徑影響脂質(zhì)代謝增加動脈粥樣硬化和冠心病風(fēng)險。

2.2 SCH與代謝綜合征 代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是以血脂異常、胰島素抵抗、高血壓、高尿酸血癥、肥胖等多種代謝紊亂為特征的臨床癥候群,對MS各方面積極管理能夠顯著降低心血管疾病風(fēng)險。一項薈萃分析指出,SCH與MS及其組分存在顯著關(guān)聯(lián)[14]。有動物實驗證明,SCH小鼠的TSH水平升高,其白色脂肪含量增加35%,TSH受體基因敲除小鼠可抵抗高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖[15]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn), SCH患者存在明顯胰島素抵抗,且胰島素抵抗可使SCH患者血清同型半胱氨酸升高,均可增加心血管疾病的風(fēng)險[16]。血尿酸在內(nèi)的多重代謝紊亂增高SCH患病率[17]。Cai等[18]發(fā)現(xiàn),與甲狀腺功能正常者相比,患者24 h收縮壓與舒張壓均明顯改變,證明SCH與MS之間存在互相影響。甲狀腺激素替代治療能夠通過改善胰島素敏感性顯著降低SCH患者的尿酸水平[19]。TSH通過上調(diào)甘油磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶3的表達增加脂肪細胞的分化和增加分化脂肪細胞中TG合成,從而導(dǎo)致肥胖和代謝相關(guān)疾病[15]。Vyakaranam等[20]發(fā)現(xiàn),SCH患者較低的甲狀腺激素水平降低外周組織對胰島素的敏感性,可能與GLUT-4轉(zhuǎn)運蛋白在脂肪細胞和肌肉細胞異位受損及血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能受損有關(guān)。

2.3 SCH與血管內(nèi)皮細胞功能障礙 血管內(nèi)皮細胞功能障礙是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié),包括細胞功能失調(diào)和血管舒縮異常。正常生理情況下,血管內(nèi)皮細胞分泌的血管舒張因子一氧化氮(NO)與血管收縮物質(zhì)內(nèi)皮素水平處于動態(tài)平衡調(diào)節(jié)血管張力。動脈管壁增厚和管壁僵硬及血管內(nèi)皮細胞功能障礙使SCH患者血壓升高,心血管不良事件風(fēng)險增加。內(nèi)皮依賴性(即肱動脈血流量介導(dǎo)血管擴張,flow-mediated dilation,FMD)和非依賴性血管反應(yīng)(即硝酸甘油介導(dǎo)血管舒張,nitroglycerin,NTG)是反映血管內(nèi)皮功能的指標。SCH增加CIMT厚度,減弱FMD及NTG介導(dǎo)的血管舒張[21]。內(nèi)皮依賴性內(nèi)皮功能障礙(FMD)和非依賴性血管反應(yīng)(NTG)在SCH患者和對照組之間均有統(tǒng)計學(xué)差異[22]。一項細胞實驗證明,TSH通過TSHR/AKT信號途徑降低人體微血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶mRNA和蛋白質(zhì)的表達,NO生成減少導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙[23]。Wang等[24]認為,NEAT1/miR126/TRAF7軸失調(diào)是SCH內(nèi)皮功能受損的原因,靶向干預(yù)該通路有希望改善SCH內(nèi)皮細胞功能。

2.4 SCH與全身慢性低度炎癥 慢性低度炎癥存在于多種慢性疾病中,炎癥因子與內(nèi)皮細胞功能紊亂互為因果,共同參與了動脈粥樣硬化過程。Gupta等[25]研究表明,SCH患者紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白及IL-6等炎性標志物升高,且與TSH水平呈正相關(guān)。Turemen等[22]對37例SCH患者和23名健康志愿者進行的臨床研究支持這一結(jié)論。李薇薇和李惠勉[26]發(fā)現(xiàn),SCH通過慢性低度炎癥導(dǎo)致血清炎性因子水平升高參與動脈粥樣硬化進程,增加缺血性腦卒中風(fēng)險。有學(xué)者通過動物實驗發(fā)現(xiàn),TSH受體基因敲除小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化的速度明顯減緩,體外采用TSH處理巨噬細胞結(jié)果顯示TNF-α和IL-6等炎癥標志物水平顯著升高,同時炎癥緩解相關(guān)細胞因子水平顯著下調(diào)[27],由此推斷巨噬細胞活化是TSH促炎反應(yīng)致動脈粥樣硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié),這一生理過程由于TSH激活巨噬細胞MAPK和IκB/p65途徑誘導(dǎo)炎癥細胞因子產(chǎn)生和單核細胞募集,表明TSH可作為動脈粥樣硬化獨立危險因素加重血管炎癥并促進動脈粥樣硬化斑塊進展。

2.5 SCH與凝血異常 生理狀態(tài)下,機體凝血與纖維蛋白溶解處于動態(tài)平衡。當血管內(nèi)皮受損,血小板黏附、聚集與凝血因子級聯(lián)反應(yīng)共同參與早期促凝過程;纖溶系統(tǒng)可分解凝血過程中形成的纖維蛋白,避免血小板過度活化、聚集造成的血栓傾向。Gao[28]發(fā)現(xiàn),與正常對照組、中重度臨床甲減相比,SCH患者的部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)均較短且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,同時SCH組纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)高于對照組,但無統(tǒng)計學(xué)差異。后期對同一家醫(yī)院的SCH患者進一步分層研究發(fā)現(xiàn),輕度SCH患者(4.2 mIU/L

3 SCH與心力衰竭

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)或功能受損,誘發(fā)心臟收縮或舒張功能障礙,引起胸悶、氣促、體液潴留等表現(xiàn)的復(fù)雜臨床綜合征,是各種心臟疾病的晚期表現(xiàn)和終末階段,是心血管事件再住院和心源性死亡的主要原因。有研究表明,與甲狀腺功能正常者相比,SCH患者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險明顯升高,是急性失代償性心力衰竭患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子[30]。

從心臟結(jié)構(gòu)來看,心肌肥厚和心肌纖維化是心力衰竭的重要病理生理基礎(chǔ)。SCH患者心臟壓力負荷顯著增加[30],導(dǎo)致心肌肥厚;有研究顯示SCH患者存在彌漫性間質(zhì)性心肌纖維化[31]。由此可見,SCH可通過影響心臟結(jié)構(gòu)導(dǎo)致心力衰竭。從心臟功能來看,SCH導(dǎo)致心臟舒張功能障礙,而與心臟收縮功能的相關(guān)研究較少。心臟的收縮與舒張取決于肌漿網(wǎng)對Ca2+的釋放與攝取,這一過程與肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶的活性密切相關(guān)[32]。SCH的特征是TSH升高,Dong等[33]進行的體外實驗表明,TSH結(jié)合心肌細胞TSH受體通過抑制PKA/PLN信號通路來下調(diào)Ca2+-ATP酶的表達水平,影響Ca2+的轉(zhuǎn)運進而影響心臟舒縮功能。此外,凋亡性細胞外微粒、動脈硬化、內(nèi)皮功能障礙與炎癥亦參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[30]。

4 老年SCH與心血管疾病

目前,關(guān)于老年SCH與心血管疾病風(fēng)險相關(guān)研究結(jié)果是矛盾的。Wang等[34]通過一項大型前瞻性隊列研究表明,SCH與動脈粥樣硬化性心血管疾病在老年人群中患病率較高,TSH升高與心血管疾病存在一定的相關(guān)性,但TSH與增加心血管疾病死亡風(fēng)險無關(guān)。另一項納入3233例65歲以上老年患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),SCH與動脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險不存在關(guān)聯(lián)[35]。一項多中心雙盲隨機對照試驗表明,左旋甲狀腺素治療組與安慰劑組比較,輕度SCH老年患者的心功能癥狀沒有得到明顯緩解[36]。

由于樣本選擇及研究設(shè)計的異質(zhì)性,不同研究者對老年SCH與心血管事件的關(guān)聯(lián)得出了截然不同的結(jié)論。此外,TSH往往隨著年齡的增長而增加,老年SCH患者可能被過度診斷。有學(xué)者進行了中國10個適碘地區(qū)老年人的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn),采用年齡特異性TSH參考范圍診斷的老年SCH患病率顯著降低[37]。由此可見,老年人TSH水平的輕微升高可能與正常衰老有關(guān),而不能診斷為SCH。

目前,較多臨床研究肯定了SCH與心血管疾病存在關(guān)聯(lián),SCH對心臟的結(jié)構(gòu)與功能均有影響,與血脂異常、胰島素抵抗、內(nèi)皮細胞功能障礙和凝血異常等多種機制有關(guān),且甲狀腺激素替代治療一定程度上降低SCH患者心血管事件風(fēng)險,極大改善患者的預(yù)后。老年SCH患者通常缺乏典型臨床表現(xiàn),漏診、誤診率較高,臨床應(yīng)針對老年人的特點,制定特定的TSH參考區(qū)間。對于是否應(yīng)對老年SCH患者進行激素替代治療,仍需要大樣本、多中心、前瞻性隨機對照研究進一步探索。