周 謙 邵一兵 牛兆倬 畢曉磊

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250017； 2. 青島市立醫(yī)院心臟中心，山東 青島 266073

近年來，隨著肥胖發(fā)病率的明顯增加，肥胖已經(jīng)成為全人類健康面臨的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。脂肪是內(nèi)分泌器官，能分泌廣泛的生物活性脂肪因子、微小RNA（microRNAs）和其他代謝產(chǎn)物，引起局部級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響全身脂質(zhì)和葡萄糖代謝，調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)。脂肪組織的解剖分布對(duì)肥胖的生物學(xué)意義至關(guān)重要。例如：腹部脂肪與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而臀部脂肪沉積可能對(duì)心血管疾病有保護(hù)作用［1-3］。在包括心血管疾病在內(nèi)的慢性病患者中，脂肪都表現(xiàn)出雙向作用，盡管脂肪能夠在生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)機(jī)體的正常功能，但在病理情況下，脂肪組織經(jīng)歷表型轉(zhuǎn)化，獲得了促氧化屬性和促炎性屬性，局部脂肪可表現(xiàn)出基因表達(dá)譜的差異、脂肪因子的分泌異常、局部氧和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)的變化，最終促進(jìn)了多種慢性病的進(jìn)展［3-4］。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，除外周脂肪堆積外，心臟脂肪分布影響心血管疾病的結(jié)局，可以作為多種心血管疾病預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2，5-7］。人類的心外膜脂肪與心臟有共同的胚胎起源，心外膜脂肪來自于胚胎時(shí)期的棕色脂肪組織，覆蓋心臟表面的80%。人類的心外膜脂肪由冠狀動(dòng)脈循環(huán)供血，兩者共享相同的微循環(huán)，表明兩個(gè)結(jié)構(gòu)之間存在密切的相互作用［8］。Ito 等［9］進(jìn)行尸檢研究，結(jié)果表明心外膜脂肪的局部炎癥通過滋養(yǎng)管影響冠狀動(dòng)脈斑塊進(jìn)展。

冠狀動(dòng)脈周圍脂肪（pericoronary adipose tissue，PCAT）位于冠狀動(dòng)脈周圍，是心外膜脂肪組織的一部分，在解剖上與血管壁緊密相連，還可以滲透到人類心肌中。最近的研究發(fā)現(xiàn)，PCAT 具有復(fù)雜的內(nèi)分泌和旁分泌功能，可以分泌血管活性和代謝必需的介質(zhì)以調(diào)節(jié)血管功能［10-11］。McLaughlin 等［12］發(fā)現(xiàn)，缺乏脂肪包裹的冠狀動(dòng)脈段（例如心肌橋）中不存在動(dòng)脈粥樣硬化病變。Getz 等［13-14］發(fā)現(xiàn)，小鼠冠狀動(dòng)脈周圍沒有脂肪組織包繞，研究發(fā)現(xiàn)其極少發(fā)生冠脈動(dòng)脈粥樣硬化。傳統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的“由內(nèi)到外”模型，是以內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥和血管內(nèi)膜泡沫細(xì)胞形成為動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的根本原因。最近的證據(jù)表明，血管壁和血管周圍脂肪之間的交流可能是雙向的，由功能失調(diào)的血管周圍脂肪組織觸發(fā)的“從外到內(nèi)”的方式也影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［15-16］。Verhagen等［17］進(jìn)行人體尸檢研究表明，血管周圍脂肪組織參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，血管周圍脂肪組織的面積與冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小及組成呈高度正相關(guān)。

隨著冠狀動(dòng)脈周圍脂肪在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中的重要作用越來越被廣泛地接受，一場以PCAT為中心的血管生物學(xué)革命可能即將到來。

1 PCAT分泌的脂肪因子調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血管功能

PCAT分泌的脂肪因子復(fù)雜多樣。在生理?xiàng)l件下，PCAT可通過分泌脂聯(lián)素、一氧化氮和其他外膜源 松 弛 因 子（adventitium-derived relaxing factor， ADRF）等血管舒張和抗氧化因子，調(diào)節(jié)局部炎癥來發(fā)揮血管保護(hù)作用。在肥胖、高脂血癥等病理情況下，PCAT發(fā)生表型變化，脂肪組織中巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等增加，這些浸潤的免疫細(xì)胞通過多種信號(hào)通路，激活并加劇炎癥反應(yīng)。功能失調(diào)的PCAT觸發(fā)“從外到內(nèi)”的信號(hào)傳導(dǎo)也可能是影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的機(jī)制之一［7，18-20］。Konishi等［21］進(jìn)行尸檢研究表明，冠心病患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化處的PCAT 存在活動(dòng)性炎癥，炎癥浸潤程度與組織學(xué)斑塊大小和成分相關(guān)。冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展會(huì)顯著加劇PCAT向促炎環(huán)境轉(zhuǎn)變，而PCAT的促炎作用又會(huì)進(jìn)一步加劇冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展，引起心血管事件的惡性循環(huán)［3，22-23］。

脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的經(jīng)典抗炎脂肪因子，具有抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化和抗炎特性，可維持心血管系統(tǒng)中的抗炎微環(huán)境［24-26］。Gruzdeva等［27］研究表明，隨著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，脂聯(lián)素的基因表達(dá)和濃度顯著降低，并且在極嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化中變得最小。Belik 等［25］的研究得出相似的結(jié)論，冠心病患者局部脂肪庫中脂聯(lián)素基因的表達(dá)取決于冠狀動(dòng)脈病變的程度。Spiroglou等［28］通過尸檢研究也得出相似的結(jié)論，即脂聯(lián)素存在于主動(dòng)脈周圍和冠狀動(dòng)脈周圍的人體脂肪庫中，其水平與動(dòng)脈粥樣硬化的程度成反比。

瘦素是最早被發(fā)現(xiàn)的促炎脂肪因子之一，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬，誘導(dǎo)單核細(xì)胞的活化、增殖和遷移［7，26，29］。Gruzdeva 等［27］根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行劃分，發(fā)現(xiàn)隨著動(dòng)脈粥樣硬化程度的增加，心臟脂肪庫瘦素基因表達(dá)和瘦素濃度明顯升高。Schneiderman 等［30］發(fā)現(xiàn)，在有臨床癥狀的患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，局部合成的瘦素有助于促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，有可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定。研究顯示，瘦素可以作為冠心病、急性心血管事件、甚至冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)早期再狹窄的獨(dú)立預(yù)測因子［31-33］。

白細(xì)胞介素6(interleukin 6， IL-6)是一種上游炎癥細(xì)胞因子，參與內(nèi)皮功能障礙和血小板活化等過程，在導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)下游起核心作用［34-36］。Hoene等［37］發(fā)現(xiàn)，IL-6在脂肪中的濃度比血漿中高百倍，這表明脂肪組織具有重要的自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)作用。Suzuki 等［18］研究表明，冠狀動(dòng)脈周圍脂肪IL-6表達(dá)明顯高于皮下脂肪，并且表達(dá)在 冠狀動(dòng)脈性心臟病(coronary artery disease， CAD）組明顯高于非CAD組。Gruzdeva等［7，27］研究發(fā)現(xiàn)，IL-6血漿水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的心外膜和腹部內(nèi)臟脂肪組織面積相關(guān)，并且IL-6在心臟脂肪庫中的表達(dá)隨著冠狀動(dòng)脈病變程度的增加而增加，表明冠狀動(dòng)脈周圍脂肪庫IL-6 可以通過旁分泌影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

研究表明，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1)可促進(jìn)單核細(xì)胞的趨化性和跨內(nèi)皮遷移［38］；與腎周和皮下脂肪細(xì)胞相比，血管周圍脂肪細(xì)胞釋放MCP-1 增加40 倍［39］。Chatterjee等［40］研究得出相似的結(jié)論，人類冠狀動(dòng)脈周圍脂肪細(xì)胞分化狀態(tài)降低和促炎狀態(tài)升高，分泌的促炎細(xì)胞因子MCP-1 水平是其他部位的10 ～ 40倍。載脂蛋白E缺陷小鼠的頸總動(dòng)脈不易發(fā)生自發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化，將其皮下脂肪和血管周圍脂肪移植到它們的右頸總動(dòng)脈，結(jié)果顯示與接受皮下脂肪移植的小鼠相比，血管周圍脂肪移植的小鼠產(chǎn)生更嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化病變和更高的血清MCP-1［41］。在另一種血管周圍脂肪組織移植小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)血管周圍脂肪組織有助于血管對(duì)損傷的反應(yīng)，可以使外膜新生血管形成顯著增加，這個(gè)作用被證明部分通過MCP-1依賴性機(jī)制，因?yàn)閬碜訫CP-1敲除的血管周圍脂肪組織移植小鼠沒有表現(xiàn)出同樣有效的血管生成特性［42］。

如上所述，病理情況下，PCAT通過調(diào)節(jié)多種脂肪因子的表達(dá)，起到調(diào)控炎癥、調(diào)節(jié)血管功能的作用。因此，PCAT 可能是對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)和治療的新靶點(diǎn)。通過靶向調(diào)節(jié)PCAT表達(dá)的脂肪因子，可能會(huì)降低易損斑塊破裂的速度，下調(diào)炎癥微環(huán)境并促進(jìn)血管健康，以此改善冠心病患者的預(yù)后和結(jié)局［16］。

2 PCAT 的基因組學(xué)表達(dá)差異與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

不同部位的脂肪組織庫具有不同的基因表達(dá)模式，由此發(fā)揮不同的生物學(xué)功能［18，43-44］。有研究比較了大隱靜脈周圍脂肪與冠狀動(dòng)脈、乳內(nèi)動(dòng)脈和主動(dòng)脈周圍脂肪的基因組學(xué)表型，發(fā)現(xiàn)與PCAT 和主動(dòng)脈周圍脂肪組織相比，大隱靜脈周圍脂肪、乳內(nèi)動(dòng)脈周圍脂肪的炎癥和纖維化相關(guān)因子表達(dá)水平降低，而PCAT 表現(xiàn)出明顯的代謝性炎癥激活和脂肪組織重塑，即增強(qiáng)的免疫細(xì)胞浸潤、炎性細(xì)胞因子富集、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)激活以及纖維化增加，而這些作用均被證實(shí)可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［45-48］。Chatterjee 等［10］研究完成了PCAT 和皮下脂肪的全基因組表達(dá)分析，顯示307 個(gè)基因有顯著的表達(dá)差異，其中與調(diào)節(jié)血管生成、血管形態(tài)、炎癥和凝血相關(guān)的基因表達(dá)明顯增加。并且該研究發(fā)現(xiàn)，在相同的脂肪生成誘導(dǎo)條件下，冠狀動(dòng)脈周圍的脂肪細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了一個(gè)區(qū)別于皮下脂肪細(xì)胞的獨(dú)特的基因組表達(dá)，參與內(nèi)皮細(xì)胞生成和單核細(xì)胞遷移的能力增強(qiáng)，表明冠狀動(dòng)脈周圍脂肪細(xì)胞通過向血管內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，參與調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。多項(xiàng)研究對(duì)比了CAD 患者心外膜脂肪組織和PCAT 的相關(guān)基因表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)對(duì)比心尖脂肪，冠狀動(dòng)脈前降支周圍脂肪表現(xiàn)出更高的血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，它特異的作用于體內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化中血管的增殖與分化［49-51］。

脂肪組織的基因表達(dá)在疾病環(huán)境中會(huì)發(fā)生顯著改變。Wang 等［52］從基因表達(dá)差異探討心外膜脂肪組織在冠狀動(dòng)脈疾病中的作用，研究人群分為CAD組（行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)）與非CAD組（行瓣膜置換術(shù)），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較非CAD 組，CAD 組顯示出獨(dú)特的基因表達(dá)譜，包括炎癥基因、代謝重塑和脂肪重塑相關(guān)基因表達(dá)明顯增加。對(duì)PCAT基因表達(dá)分析中也得出了相似的結(jié)論，Konwerski等［19］比較了CAD 和非CAD 對(duì)照患者PCAT 中的基因表達(dá)，相比于對(duì)照組，CAD 患者PCAT 具有特定的基因表達(dá)模式，炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因上調(diào)，并且其中發(fā)生改變的22 個(gè)基因形成了一個(gè)促動(dòng)脈粥樣硬化網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步證明PCAT是CAD患者具有代謝活性的促炎分子的來源之一，參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。Gruzdeva 等［7］比較了CAD 與非CAD 對(duì)照組患者PCAT中炎癥相關(guān)的基因表達(dá)，相比對(duì)照組，CAD患者促炎因子相關(guān)基因表達(dá)增加，抗炎因子相關(guān)基因表達(dá)下降。

miRNA是小的非編碼RNA，充當(dāng)基因表達(dá)精細(xì)轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)器，干擾蛋白質(zhì)翻譯或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后水平基因的表達(dá)。大量的miRNAs在心臟細(xì)胞發(fā)育和執(zhí)行功能過程中發(fā)揮重要作用，它們與心血管疾?。╟ardiovascular disease， CVD）的 進(jìn) 展 有 關(guān)［53-55］。PCAT 表達(dá)多種miRNA，在調(diào)節(jié)心血管生理和病理生理過程中發(fā)揮重要作用。已有研究證實(shí)，miR-21、miR-26a、miR-126、miR-146a/b、miR-143/145、miR-223 和miR-221 參與高血壓病和動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展，而miRNA的體內(nèi)干預(yù)可治療動(dòng)物模型中的CVD［56-58］。部分治療靶點(diǎn)與血管周圍脂肪組織相關(guān)，例如RNA 在細(xì)胞外囊泡的運(yùn)載下遍及全身，傳遞細(xì)胞間信號(hào)。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡局部遞送并高度富集的miR-221-3p 由PCAT 分泌，可抑制動(dòng)脈收縮相關(guān)基因，從而導(dǎo)致血管功能障礙［59-60］。

不同部位的脂肪表達(dá)miRNAs有差異。有研究對(duì)手術(shù)中獲得的不同部位的脂肪組織表達(dá)的miRNAs 進(jìn)行比較。Vacca 等［61］描述了CAD 患者心外膜脂肪表達(dá)的miRNA 基因特征，與皮下脂肪相比，CAD 患者心外膜脂肪表達(dá)的miRNA，其中涉及脂質(zhì)代謝、線粒體功能、核受體轉(zhuǎn)錄活性的基因下調(diào)，而涉及抗原呈遞、趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥的基因上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，CAD 患者中，與自身的心外膜脂肪相比較，PCAT 中的miR-548 是下調(diào)的miRNA之一，它最近被證明可以調(diào)節(jié)高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1， HMGB1）的表達(dá)，HMGB1 誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放以及粘附分子在內(nèi)皮和巨噬細(xì)胞上的暴露，從而參與CAD 的發(fā)?。?9，62］。Konwerski 等［19］發(fā)現(xiàn)，相比于非CAD患者，CAD患者中miR-3671、miR-4524a的表達(dá)明顯下調(diào)，它們均與心肌缺血和重塑相關(guān)。然而PCAT 表達(dá)的miRNAs 參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的機(jī)制仍尚未完全明確。

lncRNA，是一種長度超過200 個(gè)核苷酸的RNA，缺乏完整的開放閱讀框和蛋白質(zhì)編碼能力。PCAT 表達(dá)多種lncRNA，可以通過特有的機(jī)制調(diào)節(jié)基因表達(dá)，如RNA-RNA 堿基配對(duì)、RNA-蛋白質(zhì)相互作用、RNA-DNA 相互作用等，其在調(diào)節(jié)心血管生理和病理生理過程中發(fā)揮重要作用，例如心臟發(fā)育、心力衰竭和CAD［63-65］。Wang等［66］觀察到來源于心外膜脂肪的lncRNA（LINC00968）在CAD 患者中表達(dá)水平顯著增加，并且從構(gòu)建的LIN00968相關(guān)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)中，發(fā)現(xiàn)了幾種先前被報(bào)道在動(dòng)脈粥樣硬化中起作用的mRNA，例如CXCL12、TAZ、PDLIM5、GNB3、LMNA、TRPM6。Du等［67］發(fā)現(xiàn)，CAD與非CAD患者的心外膜脂肪組織中l(wèi)ncRNA表達(dá)譜存在顯著差異，研究鑒定出2 282 個(gè)差異表達(dá)的lncRNA，構(gòu)建了網(wǎng)絡(luò)通路，結(jié)果表明Lnc-CCDC68-2：1、AC010148.1、NONHSAT104810是心外膜脂肪組織參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵lncRNA，但具體致病機(jī)制尚未完全闡明。Zheng等［68］評(píng)估了伴有和不伴有心力衰竭（heart failure， HF）的CAD 患者中心外膜脂肪組織lncRNA 和mRNA 的表達(dá)譜，HF 中最高上調(diào)的lncRNA 是與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因，認(rèn)為心外膜脂肪lncRNA 可以通過間質(zhì)體液或血液擴(kuò)散到心肌中，參與心衰的發(fā)展。

產(chǎn)業(yè)興旺是鄉(xiāng)村振興的基礎(chǔ)。唯有產(chǎn)業(yè)興旺，才能壯大鄉(xiāng)村經(jīng)濟(jì)，為鄉(xiāng)村生態(tài)、文化、社會(huì)、科技、教育及政治建設(shè)提供必要的財(cái)力保障和雄厚的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)鄉(xiāng)村全方位的振興。

這些結(jié)果可能有助于從新的角度研究PCAT基因表達(dá)在CAD 中的作用，進(jìn)一步探索PCAT 與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的致病信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)，從而為預(yù)防或治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化尋找潛在的新靶點(diǎn)。

3 PCAT的影像學(xué)檢查與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

3.1 冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CT angiography，CTA）

作為一項(xiàng)非侵入性成像技術(shù)，CT被常規(guī)應(yīng)用于冠心病患者的臨床檢查，相較于超聲和核磁共振，其具有更高的空間分辨率，因此近年來有研究將其用于同時(shí)評(píng)估冠脈血管以及PCAT［69］。冠狀動(dòng)脈CTA是目前廣泛應(yīng)用的能夠顯像PCAT形態(tài)變化并同時(shí)評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的方法［70］。

多項(xiàng)研究應(yīng)用冠狀動(dòng)脈CTA 檢查的方法明確了血管周圍脂肪的質(zhì)量、體積與CAD 之間的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，在接受冠狀動(dòng)脈CTA檢查的已知或疑似CAD 患者中，PCAT 體積與冠狀動(dòng)脈節(jié)段的斑塊存在和狹窄嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，并且與非罪犯血管病變周圍PCAT 相比，在心肌梗死的罪犯病變周圍觀察到更高的PCAT 體積［71-73］。研究發(fā)現(xiàn)，除體積之外，PCAT 的密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在有關(guān)，PCAT 密度的增加與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展呈正相關(guān)［74-77］。Goeller 等［78］發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes， ACS）患者的罪犯血管和非罪犯血管相比，罪犯血管的冠狀動(dòng)脈周圍脂肪密度增加。Oikonomou等［75］研究發(fā)現(xiàn)，PCAT密度變化與炎癥相關(guān)，冠狀動(dòng)脈斑塊釋放的炎癥信號(hào)擴(kuò)散到血管周圍的脂肪組織，增加局部炎癥細(xì)胞比例，抑制局部脂肪生成。

PCAT 衰減指數(shù)（fat attenuation index， FAI）是局部免疫炎癥反應(yīng)激活的指標(biāo)，與斑塊易損性密切相關(guān)。FAI 作為一種新穎的無創(chuàng)影像學(xué)指標(biāo)，用以呈現(xiàn)PCAT 的水相改變，可作為冠狀動(dòng)脈炎癥的成像生物標(biāo)志物。FAI 具有較高的脂肪衰減指數(shù)，一定程度上可以協(xié)助評(píng)估不良預(yù)后［79-80］。研究發(fā)現(xiàn)，CAD 患者的PCAT FAI 高于非CAD 的患者，并且與冠狀動(dòng)脈存在50%以上的狹窄有關(guān)，研究建立了活檢證實(shí)的血管周圍脂肪炎癥和PCAT FAI 之間的聯(lián)系［75，81］。Lin 等［82］研究發(fā)現(xiàn)，PCAT FAI 作為冠狀動(dòng)脈炎癥的定量測量值，可獨(dú)立于其他因素，用來區(qū)分心肌梗死患者、穩(wěn)定CAD患者以及無CAD患者。

3.2 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography， PET-CT）

PET-CT作為解剖和功能成像的融合體，較傳統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)成像技術(shù)具有突出的技術(shù)優(yōu)勢。不同于大多數(shù)只能在病情晚期使用的成像工具，PET-CT可以識(shí)別血管周圍組織和斑塊中的分子變化，以非侵入性的方式表征動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)快速診斷和治療干預(yù)。目前認(rèn)為PET-CT是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的可靠成像方式［83］。有研究通過PET-CT評(píng)估PCAT的炎癥狀態(tài)，協(xié)助識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)病變。

氟-18-氟化鈉（18F-NaF）與羥基磷灰石晶體有較高的親和力，其作為示蹤劑進(jìn)行的PET-CT 可以評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)成骨化水平，并且對(duì)斑塊內(nèi)的微鈣化具有高親和力，而CT 可能無法檢測到這些微鈣化，因此PET-CT 是檢測早期動(dòng)脈粥樣硬化形成的有前途的工具［89-90］。Joshi等［91］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床研究，對(duì)心肌梗死和穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行了18F-NaF PET-CT和侵入性冠狀動(dòng)脈造影檢查。在研究的心肌梗死患者中，有93%的患者最高的冠狀動(dòng)脈18F-NaF 攝取出現(xiàn)在罪犯斑塊中。此研究認(rèn)為，18F-NaF PET-CT可以識(shí)別瀕于破裂的、高風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。通過PET-CT檢查冠狀動(dòng)脈18F-NaF 攝取以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的鈣化率，對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行CTA評(píng)估發(fā)現(xiàn)，PCAT密度增加與血管炎癥有關(guān)，Kwiecinski 等［74］為了提高具有斑塊的CAD 患者心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，進(jìn)一步探索CAD患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊18F-NaF 攝取與臨近的PCAT 密度之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，PCAT 密度增加與局灶性18F-NaFPET攝取增多呈正相關(guān)，故PETCT 聯(lián)合冠狀動(dòng)脈CTA 可改進(jìn)具有斑塊患者的CAD評(píng)估。

3.3 心臟磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance, CMR）

CMR 被認(rèn)為是可實(shí)現(xiàn)全身脂肪成像的檢查方法，同時(shí)可進(jìn)行脂肪的評(píng)估和容積量化，而且不需要任何輻射曝光或造影劑，還可以同時(shí)評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)、容積、功能以及心肌灌注［92-93］。有研究表明，可以使用不同的CMR 序列進(jìn)行心臟脂肪的評(píng)估。例如Homsi 等［94］通過CMR 3D-Dixon 序列評(píng)估高血壓病患者的心外膜脂肪和心包脂肪的體積，發(fā)現(xiàn)無論是否合并心肌梗死，患有高血壓病的男性心外膜脂肪和心包脂肪的體積都顯著高于健康對(duì)照組。Liang 等［95］通過心電門控CMR TrueFISP 序列發(fā)現(xiàn)，測量的心臟右房室溝的心外膜脂肪厚度與肥胖男性炎癥指數(shù)呈正相關(guān)，該研究證實(shí)心臟右房室溝的心外膜脂肪厚度是鑒別肥胖男性炎癥狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測因子。Arnold 等［96］通過CMR MOLLI 序列評(píng)估心外膜脂肪體積、左心室間質(zhì)纖維化情況，通過1HMRS 序列與VARPRO 序列聯(lián)合獲得左心室心肌脂肪體積，研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪體積的增加與左心室心肌脂肪含量的增加和左心室間質(zhì)纖維化的增加均獨(dú)立正相關(guān)。

應(yīng)用MR檢測PACT的研究目前還在初級(jí)階段，文獻(xiàn)資料較少。Ma 等［97］應(yīng)用CMR 探究了發(fā)生ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarct， STEMI）后1 年內(nèi)的患者局部PCAT 的厚度指數(shù)與主要心血管不良事件之間的關(guān)聯(lián)。研究使用舒張末期CMR圖像測量PCAT（上室間溝、下室間溝、前室間溝、右房室溝、左房室溝）的厚度，結(jié)果顯示，STEMI 患者PCAT 的厚度指數(shù)顯著高于對(duì)照組（無冠心病史），而上室間溝處PCAT 厚度指數(shù)的增高最為顯著。該研究發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白的峰值與STEMI 患者是否發(fā)生心血管不良事件無明顯相關(guān)；但是CMR 所測量的局部PCAT 的厚度指數(shù)與主要心血管不良事件呈顯著正相關(guān)，研究認(rèn)為CMR測得的PCAT 指數(shù)可以作為STEMI 患者1 年內(nèi)發(fā)生主要心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子。Toya 等［98］做了相似的研究，探討PCAT 厚度與STEMI 患者血運(yùn)重建術(shù)后預(yù)后的關(guān)系?；颊呒皩?duì)照組（健康組）在發(fā)生STEMI血運(yùn)重建后 1周內(nèi)接受CMR成像，采用CMR評(píng)估脂肪的體積（上室間溝、下室間溝、前室間溝、右房室溝、左房室溝）、梗死心肌的體積、左心室射血分?jǐn)?shù)和冠狀動(dòng)脈微血管堵塞程度，分析了術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生的主要不良心血管事件與上述指標(biāo)的關(guān)系。在對(duì)PCAT 的比較中顯示，除前室間溝PCAT外，與對(duì)照組相比，STEMI患者的PCAT體積顯著高于對(duì)照組，而且1 年內(nèi)發(fā)生主要心血管不良事件的患者罪犯血管PCAT體積明顯高于未發(fā)生心血管不良事件的患者，這表明罪犯血管周圍PCAT 的體積增加與STEMI術(shù)后預(yù)后較差相關(guān)。這個(gè)研究提示，PCAT體積可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展以及STEMI后預(yù)后具有重要意義。PCAT與主要心血管不良事件之間的關(guān)系機(jī)制有待進(jìn)一步研究。同樣，針對(duì)PCAT治療后主要心血管不良事件是否減少也可能作為新的研究方向。

然而，CMR 的缺點(diǎn)是其臨床實(shí)用性相對(duì)有限，成本較高，成像后的分析相對(duì)復(fù)雜，需要高精尖的MR技師解讀，對(duì)醫(yī)生提出更高的閱片要求，而且這種方式還需要排除幽閉恐懼癥患者以及那些植入設(shè)備不相容的患者，因此難以大量推廣。因此CMR雖然可清楚評(píng)估和顯示脂肪組織，但尚未在研究中廣泛應(yīng)用。

以上研究表明，PCAT 的解剖位置和組織特異性決定了其在心血管疾病病理生理中的重要作用，PCAT體積、密度、炎癥活性與冠心病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。這些成像技術(shù)使得醫(yī)生能夠通過測量PCAT來預(yù)測大量冠心病患者的進(jìn)展和結(jié)局。

4 PCAT的局部干預(yù)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

有研究以血管周圍脂肪分泌的多種抗炎蛋白作為靶點(diǎn)，直接干預(yù)在血管周圍脂肪上，以觀察其對(duì)心血管疾病的影響。Skiba 等99］發(fā)現(xiàn)， Ang-（1-7）類似物AVE0991通過受體Mas傳遞信號(hào)，可以選擇性抑制血管周圍脂肪組織的炎癥并且減輕載脂蛋白E基因敲除小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子CCL5（RANTES）與血管周圍脂肪組織炎癥有關(guān)，CCL5 基因敲除的小鼠血管周圍炎癥減弱，從而阻礙了CCL5基因敲除的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展［100-101］。Veillard 等［102］發(fā)現(xiàn)，RANTES 受體拮抗劑MET-RANTES 可抑制低密度脂蛋白受體基因缺失小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。趨化因子CXCL10也在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮一定作用，可以參與調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的相關(guān)功能，CXCL10 受體（CXCR3）遺傳缺陷或使用CXCR3 拮抗劑NBI-74330 治療可減輕高膽固醇血癥小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化［103-104］。冠心病患者支架術(shù)后局部血管的新生內(nèi)膜過度增生，是導(dǎo)致支架再狹窄的主要原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)局部血管周圍的脂肪因子干預(yù)有可能成為新的靶點(diǎn)，可改善冠脈支架術(shù)后患者新生內(nèi)膜過度增生。Takaoka 等［105］建立脂聯(lián)素缺陷小鼠血管損傷模型，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素缺陷小鼠新生內(nèi)膜形成增強(qiáng)，而重組脂聯(lián)素局部遞送至該小鼠血管周圍脂肪，可以有效抑制新生內(nèi)膜形成。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，該小組建立TNF-α缺陷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)血管損傷后，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）缺陷小鼠新生內(nèi)膜形成減弱，將TNF-α用微量泵注射到TNF-α缺陷小鼠的血管周圍脂肪中，發(fā)現(xiàn)血管周圍脂肪組織中的促炎脂肪細(xì)胞因子較前增加，新生內(nèi)膜增生顯著增強(qiáng)，因此TNF-α 等促炎脂肪因子的抑制劑也可能成為新的研究方向［106］。

關(guān)于脂肪因子的局部干預(yù)，人類的體外實(shí)驗(yàn)得出相似的結(jié)論，相比沒有冠心病的患者，有肥胖或者冠心病的患者冠狀動(dòng)脈周圍心外膜脂肪培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)更多的具有促炎作用的脂肪因子表達(dá)，它們可以誘導(dǎo)細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)，增強(qiáng)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)粘附的單核細(xì)胞的遷移，表現(xiàn)出明顯的促動(dòng)脈粥樣硬化作用，而含有重組脂聯(lián)素的培養(yǎng)液可以逆轉(zhuǎn)上述促動(dòng)脈粥樣作用［107］。上述結(jié)果均表明，血管周圍脂肪衍生相關(guān)因子的局部干預(yù)可以作為新的治療靶點(diǎn)。

上述證據(jù)表明，PCAT 局部干預(yù)可以影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，但目前的結(jié)果主要來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，需要更多的研究了解具體的治療價(jià)值并在人類身上驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，找到PCAT 作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)和治療的新靶點(diǎn)。

5 結(jié) 論

PCAT 是一種天然存在的脂肪庫，已被證明會(huì)隨著肥胖而增加，PCAT 的體積和質(zhì)量與冠心病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可以通過PET-CT 與冠狀動(dòng)脈CTA等檢查來評(píng)估。冠心病患者的PCAT存在功能障礙，脂肪細(xì)胞衍生的抗炎因子生成減少（例如脂聯(lián)素），促炎因子生成增加（例如抵抗素、瘦素、IL-6、MCP-1）。本綜述參考的研究發(fā)現(xiàn)了越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持血管周圍脂肪組織影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，包括氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能障礙和血管重構(gòu)。這些研究可能為治療脂肪相關(guān)心血管疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突