滕慧芳，秦仕虹，符代炎

低氧性肺動(dòng)脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一種嚴(yán)重的肺血管病，其主要發(fā)病原因是各種肺部疾病引起的慢性低氧導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙、中膜平滑肌細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而導(dǎo)致肺血管重塑和肺動(dòng)脈阻力增加［1］。低氧引起的肺血管重塑和肺血管收縮是HPH的病理生理機(jī)制，其可導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力異常升高，最終導(dǎo)致患者發(fā)生右心衰竭甚至死亡［2］。HPH的原發(fā)病因有慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停、長期在高原低氧環(huán)境中生活等，世界衛(wèi)生組織將其歸類為第3組肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH），指由肺部疾病和/或低氧引發(fā)的PH，具有治療困難、致殘率高、死亡率高等特點(diǎn)［3］。肺血管壁由內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)彈性膜、平滑肌層和外彈性膜等構(gòu)成，生理狀態(tài)下，肺血管收縮和舒張?zhí)幱谄胶鉅顟B(tài)。低氧等刺激可啟動(dòng)肺血管炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肺組織的通透性增大、炎癥細(xì)胞浸潤以及不同炎癥因子（包括細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子等）的過度表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管內(nèi)膜增厚、平滑肌細(xì)胞異常增殖和血管舒縮因子失衡。HPH血管重塑表現(xiàn)為不同的血管結(jié)構(gòu)細(xì)胞在肺動(dòng)脈壁的聚集、毛細(xì)血管前動(dòng)脈消失和血管周圍炎癥細(xì)胞的過度浸潤［4］。肺血管內(nèi)皮由連續(xù)排列的單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成［5］，位于血液和肺組織之間，其生理功能包括控制氣體交換和發(fā)揮屏障作用，在調(diào)節(jié)肺血管張力方面起著重要作用，還可維持生理環(huán)境的平衡［6-7］。肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞是直接感受低氧最敏感的細(xì)胞之一，低氧、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙是HPH血管重塑的關(guān)鍵［8］。近年越來越多的證據(jù)（包括細(xì)胞水平、動(dòng)物模型以及臨床研究）表明，肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)在HPH中起著至關(guān)重要的作用［9-11］，且低氧和炎癥之間存在相互作用［9，12-13］。目前的治療藥物主要針對(duì)原發(fā)性PH，而HPH的有效治療藥物尚有待開發(fā)，本文重點(diǎn)對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)在HPH中的作用做一綜述，以期為HPH的診療和預(yù)防提供新思路。

1 肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞

肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在肺動(dòng)脈內(nèi)壁的異質(zhì)單層細(xì)胞，其參與肺血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生和代謝，對(duì)于調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張狀態(tài)、預(yù)防血栓形成、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞收縮和增殖具有重要作用，肺內(nèi)氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮生長因子分泌減少可導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞凋亡，其通過參與血管收縮、血管重塑、炎癥、酸中毒等機(jī)制在PH發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用［14-15］。目前普遍認(rèn)為，肺動(dòng)脈內(nèi)皮是PH發(fā)病的起始部位，在各種條件下，肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞作為非專業(yè)免疫細(xì)胞，可合成和分泌炎癥遞質(zhì)，同時(shí)也是局部炎癥的靶標(biāo)［16-17］。研究顯示，在HPH患者新鮮分離的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中IL-1α、IL-6、IL-8、IL-12、單核細(xì)胞趨化蛋白1、E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、P-選擇素和血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）表達(dá)升高［18］。

低氧是第3組PH的主要觸發(fā)因素，也是引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷、導(dǎo)致肺血管收縮，進(jìn)而形成PH的始動(dòng)因素之一，低氧可直接刺激肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和功能障礙［19］。短期暴露在低氧環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致主要血管收縮效應(yīng)因子的形成，而長期和嚴(yán)重的低氧會(huì)產(chǎn)生可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖和血管重塑的相關(guān)因子［20］。肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步破壞肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能的平衡［13］。低氧可降低肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）的表達(dá)，通過促進(jìn)活性氧的形成、活化核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）而導(dǎo)致線粒體功能障礙，導(dǎo)致IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）分泌增多，進(jìn)而引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙；相反，上調(diào)PGC-1α表達(dá)可能會(huì)減弱肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)并改善肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙［21］。

2 炎癥細(xì)胞在HPH中的作用

炎癥細(xì)胞在病變血管中的累積是HPH的特征。HPH患者肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1和E-選擇素）的表達(dá)水平明顯升高［2］?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞可釋放大量炎癥因子以促進(jìn)白細(xì)胞的募集和累積，而累積的白細(xì)胞會(huì)釋放其他細(xì)胞因子，如白三烯B4，進(jìn)而誘導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［22］。

2.1 B淋巴細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞是體液免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)，由CD4+T淋巴細(xì)胞刺激分化形成，其通過產(chǎn)生不同類型的免疫球蛋白而介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。B淋巴細(xì)胞既可轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞，還可通過抗原呈遞、產(chǎn)生細(xì)胞因子、分化效應(yīng)T淋巴細(xì)胞以及協(xié)同樹突狀細(xì)胞抗原呈遞，在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［23］。活化的B淋巴細(xì)胞可分泌多種自身抗體（包括抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗核抗體及抗成纖維細(xì)胞抗體等）［24］，這些抗體可以沉積在肺動(dòng)脈內(nèi)皮，誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)上調(diào)以及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，雙重作用于肺動(dòng)脈，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈管腔狹窄和閉塞［25］。研究顯示，B淋巴細(xì)胞缺乏的大鼠對(duì)低氧或野百合堿誘導(dǎo)的嚴(yán)重HPH和肺血管重塑不敏感［24］。

2.2 T淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞免疫和HPH發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。T淋巴細(xì)胞共有3個(gè)亞群，分別為輔助性T淋巴（helper T，Th）細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（regulatory cells，Tregs），Th細(xì)胞及Tregs在HPH中扮演著不同的角色。Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞可通過產(chǎn)生IL-6、IL-2、IL-21、干擾素-γ和TNF-α，在HPH中引起炎癥和自身免疫反應(yīng)［26］。已有研究表明，Th17細(xì)胞可通過分泌IL-17A而促進(jìn)大鼠HPH的進(jìn)展，而抑制Th17細(xì)胞增殖可減輕慢性低氧引起的肺動(dòng)脈壓力增加和肺血管重塑［27］。而Tregs分泌的細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-10、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2型受體（bone morphogenetic protein type 2 receptor，BMPR2）和趨化因子CXCL12，可直接或間接與其他免疫細(xì)胞相互作用，抑制炎癥反應(yīng)、減輕肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而發(fā)揮其保護(hù)肺動(dòng)脈的作用［28］。

2.3 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是骨髓樣免疫細(xì)胞，在HPH的病理過程中起著至關(guān)重要的作用。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，慢性間歇性低氧可誘導(dǎo)循環(huán)單核細(xì)胞遷移至肺部，并且促進(jìn)肺動(dòng)脈中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，提示減少巨噬細(xì)胞數(shù)量或抑制其功能可抑制HPH的低氧性肺血管收縮［29］。研究顯示，低氧刺激后數(shù)小時(shí)內(nèi)，肺組織通透性增大，隨后肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集，且炎癥遞質(zhì)（包括趨化因子和趨化因子受體）表達(dá)上調(diào)［30］。另一方面，以巨噬細(xì)胞為干預(yù)靶點(diǎn)的相關(guān)研究均已證明，巨噬細(xì)胞在HPH肺血管重塑中起重要作用［31-32］。在慢性低氧誘導(dǎo)的大鼠HPH模型中，氣管內(nèi)給予脂質(zhì)體包封的氯膦酸鹽后大鼠肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞明顯減少，肺動(dòng)脈壓力明顯降低［31］。另外，在慢性低氧環(huán)境中，BMPR2敲除的小鼠肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞耗竭，右心室收縮壓降低［32］。

2.4 樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中專職抗原呈遞的細(xì)胞，同時(shí)也是激活幼稚T淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞，在免疫炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用［33］。樹突狀細(xì)胞具有分化為內(nèi)皮細(xì)胞的能力，這可能是HPH等血管性疾病的發(fā)病機(jī)制。T淋巴細(xì)胞分化是由樹突狀細(xì)胞控制的高度組織化的過程，樹突狀細(xì)胞功能紊亂在慢性炎癥和自身免疫誘導(dǎo)中起重要作用［26］。

2.5 肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞由骨髓產(chǎn)生，主要位于暴露于外部環(huán)境的黏膜和結(jié)締組織中，對(duì)激活先天性免疫和適應(yīng)性免疫至關(guān)重要。急性低氧可導(dǎo)致肥大細(xì)胞快速募集、激活和爆炸性脫顆粒，釋放胰蛋白酶、糜蛋白酶、IL-6、5-羥色胺和血管緊張素Ⅱ，進(jìn)而導(dǎo)致肺微血管收縮和肺動(dòng)脈壓力升高［34］。研究顯示，抗肥大細(xì)胞治療重度HPH小鼠可減輕其肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷［35］。

3 炎癥因子在HPH中的作用

3.1 轉(zhuǎn)錄因子 低氧可導(dǎo)致紅細(xì)胞功能發(fā)生改變，誘導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，如激活NF-κB和低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α，從而上調(diào)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞黏附分子受體、E-選擇素和ICAM-1的表達(dá)［36］。

3.1.1 HIF HIF是廣泛分布于人類和其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可介導(dǎo)機(jī)體對(duì)低氧的適應(yīng)過程，其由α亞基和β亞基組成，其中α亞基的表達(dá)與氧濃度關(guān)系密切，而β亞基在體內(nèi)持續(xù)性表達(dá)。HIF有3種亞型：HIF-1、HIF-2、HIF-3，3種亞型在不同細(xì)胞中表現(xiàn)出不同功能，同時(shí)3種亞型之間具有部分重疊作用［37］。肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞低氧反應(yīng)的主要信號(hào)通路均與HIF關(guān)系密切［20］，HIF的活性與參與代謝的基因激活有關(guān)，如磷酸甘油酸激酶、乳酸脫氫酶A、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、紅細(xì)胞生成素以及其他參與提高氧氣輸送和使用效率的基因［37］。HIF的3種亞型均在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，被研究最多的亞型是HIF-1α，HIF-1α的表達(dá)與多種炎癥因子存在正反饋［38］。研究顯示，低氧環(huán)境中HIF基因表達(dá)增強(qiáng)［39］。正常條件下，HIF-1α可以被特定的脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）羥基化，并募集泛素連接酶（von Hippel-Lindau，VHL），最終導(dǎo)致HIF-1α蛋白酶降解；低氧環(huán)境中PHD活性降低，HIF-1α羥基化減弱，HIF-1α逐漸積累并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核［40］，進(jìn)而激活下游低氧誘導(dǎo)基因（如與血管生成、紅細(xì)胞生成、細(xì)胞代謝和炎癥相關(guān)的基因），啟動(dòng)對(duì)低氧的適應(yīng)性反應(yīng)［41］。研究表明，HIF與糖皮質(zhì)激素受體間存在串?dāng)_［42］。糖皮質(zhì)激素是類固醇激素，在炎癥中發(fā)揮重要作用，其可抑制大多數(shù)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF-α和干擾素-γ，以維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)［43］。VETTORI等［44］研究表明，糖皮質(zhì)激素可以通過滅活VHL復(fù)合物來促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)。HIF-1α還可以被IL-1β、NF-κB和TNF-α等炎癥因子激活［37］?？傊琀IF-1α的表達(dá)與多種炎癥因子間存在正反饋。

3.1.2 NF-κB NF-κB廣泛存在于真核細(xì)胞生物體內(nèi)，是參與機(jī)體多種生理活動(dòng)和疾病進(jìn)程的轉(zhuǎn)錄因子，涉及免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)、慢性炎癥、腫瘤生長、細(xì)胞分化和凋亡、創(chuàng)傷和應(yīng)激、生長發(fā)育等［2］。NF-κB家族由5名成員組成，分別為RelA、RelB、c-Rel、前體蛋白NF-κB1及前體蛋白NF-κB2。未激活的NF-κB存在于細(xì)胞質(zhì)中，與NF-κB抑制蛋白激酶（inhibitors NF-κB kinases，IκK）結(jié)合形成惰性復(fù)合體，其活動(dòng)由NF-κB抑制蛋白（inhibitors NF-κB，IκB）調(diào)控。

在低氧環(huán)境中，NF-κB是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。低氧通過刺激NF-κB基因轉(zhuǎn)錄和促炎因子的分泌而誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，同時(shí)，炎癥反應(yīng)又可導(dǎo)致機(jī)體局部組織的氧供應(yīng)需求失去平衡，細(xì)胞代謝需氧量急劇增加，同時(shí)炎癥細(xì)胞聚集需要攝取大量的氧，引起組織細(xì)胞氧供應(yīng)相對(duì)不足，使低氧進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)［45］。低氧通過多種機(jī)制激活NF-κB，慢性低氧時(shí)，PHD1活性降低，導(dǎo)致IκBβ亞基羥基化減少，從而導(dǎo)致IκBα亞基活性增加。PHD2通過間接調(diào)節(jié)IκBα亞基抑制劑的磷酸化而在調(diào)節(jié)NF-κB活化途徑中發(fā)揮重要作用。此外，慢性低氧時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子增加，激活鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶激酶2，導(dǎo)致Lys63 Nemo/IκKγ被泛素偶聯(lián)酶13（ubiquitin-conjugating enzymes，Ubc13）泛素化，最終導(dǎo)致IκK的激活［46］。LI等［13］研究發(fā)現(xiàn)，15-脂氧合酶（15-lipoxygenase，15-LO）/15-羥基二十碳四烯酸（15-hydroxyeicosatetraenoic acid，15-HETE）與HPH有關(guān)，低氧通過15-LO/15-HETE和NF-κB間的相互作用，促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子（ICAM-1和VCAM-1）的上調(diào)。研究表明，低氧激活ERK-1/2信號(hào)通路，引起NF-κB表達(dá)增加，抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)，從而導(dǎo)致HPH［47］。線粒體是氧傳感器，低氧還可通過內(nèi)皮細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2），進(jìn)而激活NF-κB的表達(dá)，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中P-選擇素、白細(xì)胞黏附分子受體、E-選擇素表達(dá)升高，激活肺血管炎癥反應(yīng)［7］。

NF-κB和HIF的信號(hào)傳遞是相互依賴的，低氧環(huán)境中NF-κB和HIF均受依賴氧的羥化酶活性的影響［45］。正常條件下，PHD羥基化IκKβ亞基，抑制NF-κB核易位和轉(zhuǎn)錄活性；低氧環(huán)境中PHD失去活性，IκK復(fù)合物可以從NF-κB中去除IκB，增加NF-κB細(xì)胞核，并上調(diào)NF-κB基因表達(dá)［37］。NF-κB通過與HIF-1α基因啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)的NF-κB結(jié)合元件結(jié)合，誘導(dǎo)HIF-1α mRNA表達(dá)，從而上調(diào)HIF-1α，最大化激活HIF［37］。此外，HIF-1α不僅通過激活I(lǐng)κKβ亞基誘導(dǎo)NF-κB轉(zhuǎn)錄，還可以通過增加Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）表達(dá)來激活NF-κB信號(hào)通路［2］。HIF與NF-κB串?dāng)_在低氧和炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。然而，還需要進(jìn)一步的研究來探討這些途徑在生物體內(nèi)的相互作用。

3.2 IL IL-6是一種多效性的細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，包括免疫調(diào)節(jié)、造血、促進(jìn)炎癥及促進(jìn)細(xì)胞代謝、細(xì)胞增殖和細(xì)胞再生過程。IL-6可能有多種來源，有研究發(fā)現(xiàn)，BMPR2突變HPH患者的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥刺激下分泌的IL-6是非BMPR2突變HPH患者的2倍［48］。IL-6誘導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，促使新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死、肺動(dòng)脈壁纖維化和右心室收縮壓升高，導(dǎo)致HPH［49］。此外，IL-6也被認(rèn)為是反映炎癥嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，在血漿、肺動(dòng)脈和肺靜脈及HPH動(dòng)物模型的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中IL-6和TNF-ɑ均升高［50］。IL-6過表達(dá)會(huì)加速低氧誘導(dǎo)的HPH，相反，敲除IL-6能有效抑制HPH的發(fā)展［32］。IL-6可觸發(fā)多條信號(hào)通路，包括JAK-STAT3信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路和MEK/ERK信號(hào)通路，導(dǎo)致靶細(xì)胞中促炎因子和促生存分子的表達(dá)，進(jìn)而參與HPH的發(fā)展［51］。IL-6介導(dǎo)的STAT3激活還被證明可以誘導(dǎo)miRNA-17～92的表達(dá)，抑制BMPR2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖［52］。另外，血清C反應(yīng)蛋白、IL-6和TLR4水平對(duì)慢性阻塞性肺疾病引發(fā)的HPH具有早期診斷價(jià)值，對(duì)臨床治療方案的選擇和及時(shí)調(diào)整有一定指導(dǎo)作用［53］。由此可見，IL-6可能起到促炎、促細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡等作用，IL-6受體拮抗劑有可能成為治療HPH的新方向。

T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17可直接或間接誘導(dǎo)多種免疫細(xì)胞過表達(dá)和促炎細(xì)胞因子釋放增加，IL-17對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的活化及增殖也有一定促進(jìn)作用［54］。研究表明，低氧環(huán)境中IL-17通過介導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。IL-17還通過上調(diào)β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)HPH的發(fā)病。IL-17靶向治療可能為HPH替代治療提供思路［54］。

IL-33主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，在肺部疾病（包括肺血管重構(gòu)）中，IL-33通過與其膜結(jié)合受體——腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）和IL-1受體輔助蛋白結(jié)合而發(fā)揮促炎作用，并參與多種肺部炎癥疾病的發(fā)生及發(fā)展［55］。肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞在低氧時(shí)產(chǎn)生大量的VEGF和成纖維生長因子2，可促進(jìn)IL-33及其受體ST2的表達(dá)，激活HIF-1α/ST2軸，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、黏附和血管生成［55］。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在慢性阻塞性肺疾病的氣道和全身炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［56］。

3.3 趨化因子 T淋巴細(xì)胞來源的趨化因子配體（C-cmotif ligand，CCL）5具有趨化活性，其由活化的血小板β顆粒釋放，在誘導(dǎo)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞遷移和黏附等過程中發(fā)揮重要作用［57］。在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，CCL5主要激活CC家族趨化因子受體（C-C chemokine receptor，CCR）1和CCR5。研究顯示，敲除小鼠CCL5基因能在一定程度上減緩低氧誘導(dǎo)的HPH發(fā)展［57］。類似的，敲除人肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CCL5基因后，可有效增加小鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活率和血管生成能力［57］。有研究者在HPH患者的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)CCR5表達(dá)上調(diào)，其在慢性低氧暴露的嚙齒類動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)CCR5表達(dá)上調(diào)［58］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，敲除CCR5基因的小鼠免受HPH的影響，同時(shí)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖減弱［59］。因此推測(cè)，針對(duì)CCL2和CCR5的靶向治療可能阻斷HPH的進(jìn)展。

CX3C趨化因子受體1（CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1）在多種炎癥細(xì)胞和組織細(xì)胞中表達(dá)。研究表明，HPH小鼠肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中CX3CR1表達(dá)明顯上調(diào)。CX3CR1缺失可能通過調(diào)節(jié)單核細(xì)胞募集、巨噬細(xì)胞極化和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖來抵抗低氧誘導(dǎo)的HPH［60］。另外，有研究顯示，在慢性低氧誘導(dǎo)的HPH動(dòng)物模型中，CXCL12表達(dá)增加可以誘導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致血管生成增加［61］。

3.4 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF） MIF被認(rèn)為是由包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞分泌的重要促炎遞質(zhì)。有研究者在HPH小鼠模型中檢測(cè)到MIF mRNA表達(dá)明顯增加［62］。MIF的表達(dá)由HIF-1α誘導(dǎo)，MIF可以增加HIF-1α的穩(wěn)定性［63］，導(dǎo)致其他HIF-1α相關(guān)因子表達(dá)升高［64］，MIF一旦被釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，可以引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)肺動(dòng)脈重塑，并通過PKC、p38和ERK1/2信號(hào)通路引起肺動(dòng)脈低氧性收縮，且抑制MIF活性可減輕肺動(dòng)脈低氧性收縮、肺血管重塑以及右心室肥厚［62，65］。研究顯示，使用MIF拮抗劑——ISO-1能明顯減少炎癥細(xì)胞浸潤，在一定程度上逆轉(zhuǎn)大鼠HPH的發(fā)展［18］。

3.5 高遷移率族蛋白B1（high mobility group box-1，HMGB1） HMGB1最初被描述為DNA結(jié)合核蛋白，當(dāng)細(xì)胞死亡或損傷后其被釋放到細(xì)胞外，通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和基因重組來促進(jìn)DNA表達(dá)的穩(wěn)定性［66］。HMGB1被進(jìn)一步鑒定為炎癥反應(yīng)的協(xié)調(diào)器，其會(huì)誘導(dǎo)多種反應(yīng)，包括促炎遞質(zhì)的分泌和通過結(jié)合多種不同表面受體（如TLR4、TLR9、TLR2、糖基化終產(chǎn)物受體）而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，并活化NF-κB而引起促炎因子的釋放，進(jìn)而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)［67］。研究發(fā)現(xiàn)，肺血管內(nèi)膜和外膜存在HMGB1釋放的潛在位點(diǎn)［68］。有研究者對(duì)重度HPH患者的肺組織進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HMGB1深染主要集中在肺血管內(nèi)膜和外膜的細(xì)胞核外［69］。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制HGMB1可減輕HPH［70］，采用HGMB1中和抗體可減輕低氧誘導(dǎo)的小鼠和野百合堿誘導(dǎo)的大鼠HPH模型的肺血管重構(gòu)［68］。

3.6 低氧誘導(dǎo)的促有絲分裂因子（hypoxia-induced mitogenic factor，HIMF） HIMF是具有促有絲分裂、促血管生成、促血管收縮和趨化因子產(chǎn)生的多效性的細(xì)胞因子。在小鼠HPH模型中HIMF表達(dá)上調(diào)；在慢性低氧環(huán)境中，大鼠HIMF表達(dá)上調(diào)，其可誘導(dǎo)肺血管重塑和肺動(dòng)脈壓升高而敲低HIMF基因后大鼠HPH的發(fā)展延緩［71］。研究發(fā)現(xiàn)，人抵抗素（HIMF的人類同源物）可刺激肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子表達(dá)升高并促進(jìn)細(xì)胞凋亡［72］。此外，人抵抗素還可刺激肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺血管平滑肌細(xì)胞增殖［73］。HMGB1和晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）均是肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞衍生的HIMF下游效應(yīng)器，可促進(jìn)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，是HPH發(fā)展的基礎(chǔ)［66］。

3.7 BMPR2 BMPR2是骨形態(tài)發(fā)生蛋白途徑的跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，是TGF-β超家族的成員，對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮屏障功能至關(guān)重要，BMPR2缺乏可誘導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致肺血管重塑。相反，TNF-α和IL-6可抑制BMPR2 mRNA的表達(dá)［74］。研究顯示，BMPR2腺病毒載體可升高慢性低氧和野百合堿誘導(dǎo)的大鼠HPH模型肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞BMPR2表達(dá)水平，進(jìn)而減緩HPH發(fā)展［75］。研究表明，BMPR2信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)肺血管壁具有保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為維持肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞存活、抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞異常增殖及觸發(fā)抗炎反應(yīng)［76-77］。在病理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞可能轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞（endothelial-to-mesenchymal transition，EndoMT）［78］，EndoMT可轉(zhuǎn)化為增殖能力更高和遷移潛力更強(qiáng)的平滑肌樣細(xì)胞，進(jìn)而通過旁分泌作用導(dǎo)致HPH［72］。研究顯示，敲低BMPR2可導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中HMGA1和EndoMT表達(dá)升高［79］。同時(shí)，分別敲除或雙重敲除BMPR2和HMGA1，可導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中EndoMT表達(dá)升高［79］。此外，雷帕霉素可抑制BMPR2突變大鼠EndoMT的表達(dá)，減少肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而改善HPH［22］。

4 其他因子在HPH中的作用

體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中雙調(diào)蛋白（amphiregulin，AREG）及表皮細(xì)胞生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的缺失會(huì)加劇炎癥細(xì)胞的招募、炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡［80］。低氧環(huán)境中小鼠肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中EGFR表達(dá)降低，導(dǎo)致右心室收縮壓升高和肺血管重塑加重［80］。AREG抑制基因可以激活HIF-1α，從而抑制AREG的表達(dá)并減輕炎癥反應(yīng)［80］。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中的組蛋白甲基化也參與了HPH的發(fā)生，心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子A（myocardin related transcription factor A，MRTFA）/線粒體核糖體蛋白L1通過向啟動(dòng)子募集H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶來調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子（包括ICAM-1和VCAM-1）的表達(dá)，而敲除MRTFA基因可降低小鼠細(xì)胞黏附分子表達(dá)，從而減輕缺氧誘導(dǎo)的HPH［81］。特異性敲除內(nèi)皮細(xì)胞H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的2種成分ASH2和WDR5，可以有效抑制小鼠低氧性HPH［22］。

5 小結(jié)

目前的研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)廣泛、深度地參與了HPH的發(fā)生發(fā)展，且HIF-1α和NF-κB可能發(fā)揮核心作用。另外，炎癥細(xì)胞與各類炎癥因子相互作用、相互影響，形成復(fù)雜的炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，在肺血管收縮和肺血管重塑中起著重要作用。但肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)在低氧性肺疾病中的具體作用機(jī)制尚不完全明確。HPH是一種難治性肺血管重塑性疾病，目前，盡管HPH的發(fā)病機(jī)制和治療研究取得了一定進(jìn)展，但大多數(shù)經(jīng)批準(zhǔn)用于治療PH的藥物主要針對(duì)動(dòng)脈性PH（第1組PH），且效果有限，最終的治療方法仍然是肺移植［22］。因此，尋找HPH發(fā)病機(jī)制中新的治療靶點(diǎn)迫在眉睫，隨著研究的進(jìn)一步深入，肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)可能是HPH患者治療的新方向。

作者貢獻(xiàn)：滕慧芳、符代炎進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文撰寫及修訂；符代炎進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；滕慧芳、秦仕虹進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理。

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