陸知非,王高卿,高 過(guò)

(寧波大學(xué)附屬李惠利醫(yī)院 肝膽胰外科,浙江 寧波 315046)

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma, HCCA)是一種常見(jiàn)但侵襲性極強(qiáng)的惡性腫瘤,患者預(yù)后較差,長(zhǎng)期生存率低。1965年, Klatkin[1]首先詳細(xì)描述了HCCA獨(dú)特的臨床和病理特征,故又稱為Klatkin腫瘤。這種腫瘤起源于肝外膽管上皮細(xì)胞,占所有膽管癌的60%～70%[1-2]。HCCA位置隱蔽,早期診斷難度大,且具有高侵襲性,常侵犯肝臟、血管及周圍淋巴組織,導(dǎo)致患者生存率低,患者在初診時(shí)往往已經(jīng)失去最佳手術(shù)機(jī)會(huì),因此HCCA非手術(shù)治療手段對(duì)改善患者預(yù)后有著重要意義。本文就關(guān)于近年來(lái)HCCA非手術(shù)治療及其進(jìn)展做一綜述。

1 膽道支架植入術(shù)

膽道支架植入術(shù)是一種通過(guò)可跨越惡性梗阻并允許內(nèi)部引流的支架,引流功能最佳肝葉的治療方法。其方法包括經(jīng)皮穿刺膽道支架植入術(shù)、經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架植入術(shù)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽管內(nèi)引流術(shù)等,在植入方式的選擇上,目前學(xué)界仍存在一定的爭(zhēng)議。但無(wú)論何種膽道支架植入術(shù)都可以在保留原消化道結(jié)構(gòu)的同時(shí),解除膽汁淤積、改善肝功能、提高消化能力、維持腸道正常菌群等,對(duì)于改善伴有膽道梗阻的HCCA患者的生存質(zhì)量有著重要的意義。而在支架材料的選擇上,有研究顯示塑料支架擁有更高的介入成功率,金屬支架則擁有更長(zhǎng)的通暢時(shí)間,但是支架的選擇可能不會(huì)影響預(yù)后[3-4]。然而膽道支架植入術(shù)也存在一定的問(wèn)題,如對(duì)腫瘤本身無(wú)治療作用、易脫落等。

2 化療

對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的HCCA患者,化療具有重要的意義。目前,臨床上多采用單用吉西他濱或吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX方案)、吉西他濱聯(lián)合替吉奧(GS方案)等。英國(guó)有研究證實(shí),相比于單用吉西他濱,吉西他濱聯(lián)合順鉑組的治療效果更好,總生存期更長(zhǎng)[5-6]。同時(shí)近年也有研究顯示GC方案在治療膽道惡性腫瘤的隨機(jī)試驗(yàn)沒(méi)有表現(xiàn)出明顯益處,且此方案對(duì)患者基本狀況有著較高的要求,體力較差患者難以耐受[5, 7]。然而,2019年日本的一項(xiàng)3期臨床研究中顯示:與應(yīng)用GC方案的患者相比,應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑、替吉奧(GCS方案)的患者,腫瘤縮小更多更快且預(yù)后更好[8]。同時(shí),因全身化療方案受到細(xì)胞毒性和耐藥性的限制,臨床上也出現(xiàn)了支架聯(lián)合膽管內(nèi)灌注化療等局部化療方案,此類方案延緩了膽道再堵塞的時(shí)間,延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間[9]。有研究顯示,術(shù)后輔助化療也可改善術(shù)后患者的生存率[10]。近期一項(xiàng)3期臨床研究(SWOG 1815)中顯示,接受白蛋白紫杉醇聯(lián)合GC方案患者的客觀應(yīng)答率(objective response rate, ORR)(31%)高于接受GC方案患者的ORR(22%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這提示晚期膽管癌可能因GC方案中添加白蛋白紫杉醇而獲益。然而化療也可能引發(fā)一系列的不良反應(yīng),如膽道炎癥、肝臟纖維化等[11]?？傮w而言,全身化療方案受細(xì)胞毒性和耐藥性等因素的限制,有關(guān)化療在HCCA患者中的應(yīng)用仍需要更多的探索。

3 放療

關(guān)于傳統(tǒng)的放療治療晚期HCCA,無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其他方式聯(lián)合使用的數(shù)據(jù)都較少見(jiàn)。并且由于HCCA特殊的解剖位置、較高的異質(zhì)性等特點(diǎn),傳統(tǒng)的外放療治療在HCCA的臨床應(yīng)用上受到了嚴(yán)重的限制[12]。因而一種聯(lián)合了膽道支架植入術(shù)和持續(xù)低劑量近距內(nèi)放療的治療方法----支架聯(lián)合125I粒子植入術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。周傳國(guó)等[13]對(duì)38例惡性肝門區(qū)膽管梗阻進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn),分為接受支架聯(lián)合125I粒子植入術(shù)和單純支架植入兩組,其中支架聯(lián)合125I粒子植入術(shù)組生存時(shí)間[(201.83±27.50)d 遠(yuǎn)長(zhǎng)于單純支架植入組(142.25±15.46)d],且支架聯(lián)合125I粒子植入術(shù)組膽道支架通暢時(shí)間[(192.94±28.58)d也長(zhǎng)于單純支架植入組(121.40±15.39)d]。符譽(yù)等[14]的試驗(yàn)也得出了相同的結(jié)果,表明這種新型的治療方案安全有效,可以有效地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。目前,徐州中心醫(yī)院一項(xiàng)關(guān)于支架聯(lián)合125I粒子植入治療HCCA的研究(NCT04779788)正在進(jìn)行中。此外,2020年報(bào)道1例HCCA患者應(yīng)用新型125I雙鏈膽道引流管治療后梗阻性病變消失,且10個(gè)月內(nèi)未見(jiàn)復(fù)發(fā)[15]。2021年9月有研究顯示,9例應(yīng)用新型125I雙鏈膽道引流管治療的膽管癌合并梗阻性黃疸患者隨訪期內(nèi)僅1例死亡,且患者術(shù)后2個(gè)月谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、CA19-9、腫瘤最大徑均較前明顯下降[16]。支架聯(lián)合125I粒子植入術(shù)具有創(chuàng)傷小、療效好、可重復(fù)性高等眾多優(yōu)點(diǎn),在未來(lái)有良好的應(yīng)用前景;新型125I雙鏈膽道引流管可實(shí)現(xiàn)膽汁引流與近距離放療雙重作用,有望在HCCA的臨床治療中發(fā)揮重要作用[17]。但值得注意的是125I粒子治療可能引起造血功能下降等損害,目前仍需大量病例的進(jìn)一步評(píng)估和長(zhǎng)期的臨床隨訪研究。

4 靶向治療

近年來(lái),隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的提出,腫瘤靶向治療飛速發(fā)展,靶向藥物也逐漸運(yùn)用到無(wú)法切除的HCCA治療中。靶向治療是作用于細(xì)胞分子水平上的治療,且不參與DNA復(fù)制,相較于傳統(tǒng)化療有著較小的細(xì)胞毒性。一種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑——佩米替尼已于2020年4月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)的加速批準(zhǔn),用于攜帶FGFR2基因融合或其他重排的HCCA患者。有研究顯示,佩米替尼對(duì)于該類FGFR2基因突變的患者治療效果理想,擁有35.5%的ORR和6.9個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)[18]。近年來(lái)也有發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶1(isocitric acid dehydrogenase 1,IDH1)變異可發(fā)生于部分HCCA患者中。針對(duì)IDH1靶點(diǎn)的藥物艾伏尼布表現(xiàn)良好,一項(xiàng)納入了187例患有IDH1突變的膽管細(xì)胞癌患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),艾伏尼布治療組中位生存期(10.3個(gè)月)高于安慰劑組中位生存期(7.5個(gè)月),且耐受性良好[19]。于2021年6月美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)的英菲格拉替尼同樣表現(xiàn)良好,2期臨床試驗(yàn)顯示108例FGFR2融合或重排膽管癌患者經(jīng)英菲格拉替尼治療后客觀有效率達(dá)23.1%[20]。然而,靶向治療也存在大量的問(wèn)題,如決定耐藥性的多克隆突變的出現(xiàn)、腫瘤較高的異質(zhì)性等,仍需不斷的探索。

5 免疫治療

免疫治療是一種通過(guò)干預(yù)免疫系統(tǒng),從而抑制和消滅腫瘤細(xì)胞的治療方法。目前,免疫治療是臨床上各類腫瘤治療的熱點(diǎn),而關(guān)于HCCA的免疫治療還處于起步階段。有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn),大多數(shù)膽管癌患者都存在PD-L1的表達(dá)[21]。也有研究表明,帕博利珠單抗單藥在經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的PD-L1陽(yáng)性晚期膽道癌患者中表現(xiàn)出了適度的抗腫瘤活性且抗耐受性良好[22]。另一項(xiàng)在日本進(jìn)行的關(guān)于納武單抗的臨床1期試驗(yàn)中顯示,納武單抗單藥治療組30例患者中1例有客觀效果,中位總生存期(overall survival, OS)為5.2個(gè)月,中位PFS為1.4個(gè)月;納武單抗聯(lián)合化療組30例患者中11例有客觀效果,中位OS為15.4個(gè)月,中位PFS為4.2個(gè)月,且患者耐受良好[23]。這可能提示免疫治療聯(lián)合化療可能可以提高對(duì)HCCA的治療效率。靶向聯(lián)合免疫治療也有不錯(cuò)的表現(xiàn),一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)顯示,38例不可切除的膽管癌患者在接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療后,中位OS為17.7個(gè)月,客觀緩解率達(dá)42.1%,并且其中有13例獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì),并行手術(shù)切除[24]。2022年9月,美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)度伐利尤單抗聯(lián)合GC一線治療進(jìn)展期膽管癌,2期臨床試驗(yàn)顯示進(jìn)展期膽管癌經(jīng)度伐利尤單抗聯(lián)合GC治療后,客觀有效率達(dá)72%(34/47),結(jié)果令人振奮[25]。近日一項(xiàng)大樣本量的研究顯示,帕博利珠單抗聯(lián)合GC組的中位OS(12.7個(gè)月)明顯長(zhǎng)于安慰劑聯(lián)合GC組(10.9個(gè)月)[26]。并且目前仍有多項(xiàng)有關(guān)免疫治療HCCA的臨床研究正在進(jìn)行,如PD-1抗體聯(lián)合GEMOX 作為HCCA的術(shù)后輔助治療(NCT05430698)、度伐利尤單抗與曲美木單抗(Tremelimumab)聯(lián)合或不聯(lián)合卡培他濱(Capecitabine)輔助治療膽管癌(NCT05239169)、測(cè)試新型抗癌藥物Peposertib與阿維魯單抗(Avelumab)聯(lián)合放療治療進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤和肝膽惡性腫瘤(NCT04068194)、特瑞普利單抗(Toripalimab)聯(lián)合侖伐替尼作為晚期膽道癌的二線治療(NCT04211168)等,結(jié)果令人期待。關(guān)于免疫治療或免疫治療聯(lián)合其他治療的組合治療HCCA的價(jià)值仍需要更多探索及臨床數(shù)據(jù)加以支持。

6 光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)

PDT是一種近年來(lái)開展的針對(duì)不可切除HCCA的治療方法。PDT的基礎(chǔ)為腫瘤細(xì)胞攝取光敏劑分子,再給予特定波長(zhǎng)的光激發(fā),使光敏劑分子與氧發(fā)生反應(yīng),在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生自由基、單態(tài)氧等細(xì)胞毒性物質(zhì),從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[27-28]。有研究表示,PDT能夠較好地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,同時(shí)可以使患者獲得更佳的生活質(zhì)量[29]。PDT也可聯(lián)合膽道支架植入術(shù)治療HCCA。Witzigmann等[30]研究顯示,184例HCCA患者中68例行PDT治療聯(lián)合膽道支架植入的患者中位OS(12個(gè)月)明顯高于56例僅行膽道支架植入術(shù)的患者,這提示膽道支架植入可以明顯改善PDT的治療效果。一項(xiàng)納入了6項(xiàng)研究的薈萃分析中顯示,行PDT治療聯(lián)合膽道支架植入的患者1年生存率(56%)明顯高于單純支架植入的患者1年生存率(25%),且兩組在膽管炎發(fā)生率和其他不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明PDT治療可在不增加不良事件的情況下提高HCCA患者的生存率[31]。但是PDT也存在一定的問(wèn)題,如需要避免陽(yáng)光直射,治療價(jià)格與其他方法相比較昂貴,技術(shù)相對(duì)復(fù)雜等,因此目前PDT在臨床的廣泛應(yīng)用尚有一定的難度[31-33]。

7 膽道射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)與納米刀消融

膽道RFA通過(guò)內(nèi)鏡或經(jīng)皮途徑將射頻消融導(dǎo)管置于膽道狹窄處,施加高頻交流電,在癌細(xì)胞中產(chǎn)生離子攪動(dòng),使細(xì)胞內(nèi)外的水蒸發(fā),導(dǎo)致癌細(xì)胞凝固性壞死,從而實(shí)現(xiàn)局部腫瘤的控制,令阻塞的膽道實(shí)現(xiàn)再通[34]。RFA一般與膽道支架植入術(shù)聯(lián)合治療,以減小腫瘤組織脫落而引起的繼發(fā)梗阻、感染的可能[35]。有研究發(fā)現(xiàn),與單純植入膽道支架的患者相比,RFA聯(lián)合膽道支架植入術(shù)的患者擁有更長(zhǎng)的生存時(shí)間,且膽道暢通時(shí)間也更長(zhǎng)[36]。目前荷蘭一項(xiàng)關(guān)于RFA治療HCCA引起的惡性膽道梗阻的臨床試驗(yàn)(NCT05546372)也正在進(jìn)行中。然而由于肝門周圍膽管的管壁比肝外膽管更薄,膽管與血管的解剖關(guān)系也更復(fù)雜,因此RFA引起并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能很大[33]。

納米刀消融是一種治療不能切除惡性腫瘤的新型消融技術(shù),利用不可逆電穿孔技術(shù),在細(xì)胞膜上形成不可逆的納米級(jí)通道,破壞其組織的動(dòng)態(tài)平衡,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[37]。有多項(xiàng)研究表明,應(yīng)用納米刀消融技術(shù)治療不可切除HCCA安全有效,且可有效延長(zhǎng)患者生存期、明顯提高患者生活質(zhì)量[38-40]。目前,臨床上對(duì)HCCA開展的納米刀消融較少,有關(guān)其確切療效及安全性還需要大量的臨床數(shù)據(jù)支持。

8 小結(jié)

HCCA是一種罕見(jiàn)的高侵襲性膽道惡性腫瘤,發(fā)生在膽道匯合處或周邊組織,起病較為隱匿。非手術(shù)治療對(duì)于失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)的進(jìn)展期HCCA患者具有重要意義。目前HCCA的化療價(jià)值尚有一定的爭(zhēng)議。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,精準(zhǔn)醫(yī)療的展開,免疫治療、靶向治療均有重大突破,為HCCA患者帶來(lái)了曙光。125I粒子植入術(shù)、射頻消融、PDT等治療方法有望成為HCCA治療新的突破點(diǎn)。