王冤冤 陶寅松 高麗萍 周嫻婧

摘 要： 為了提高唑草酮關(guān)鍵中間體2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮的產(chǎn)品質(zhì)量，提升反應(yīng)收率并降低成本，以4-氯-2-氟苯肼為原料，利用一鍋法合成工藝，經(jīng)脫水縮合、1，3-偶極加成和氧化脫氫反應(yīng)，得到2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮。通過(guò)篩選反應(yīng)參數(shù)，得到最佳合成條件為：以乙醇-水（質(zhì)量比4∶1）為溶劑，醋酸作為質(zhì)子酸，4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸鈉、醋酸、次氯酸鈉的摩爾比為1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6，反應(yīng)溫度15 ℃。采用HPLC進(jìn)行反應(yīng)中控，以1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征，結(jié)果顯示產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物，HPLC純度≥99%，收率為90%。該一鍋法合成工藝，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備利用率高，節(jié)約能耗和工時(shí)，適合工業(yè)化生產(chǎn)，對(duì)類似唑草酮中間體的化合物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)具有借鑒意義。

關(guān)鍵詞： 唑草酮；中間體；2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮；一鍋法；合成

中圖分類號(hào)： TQ626.43

文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號(hào)： 1673-3851 （2023） 01-0078-05

引文格式：王冤冤，陶寅松，高麗萍，等. 唑草酮中間體2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮的合成［J］. 浙江理工大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)），2023，49（1）：78-82.

Reference Format： WANG Yuanyuan， TAO Yinsong， GAO Liping， et al. Synthesis of carfentrazone-ethyl intermediate 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one［J］. Journal of Zhejiang Sci-Tech University，2023，49（1）：78-82.

Synthesis of carfentrazone-ethyl intermediate 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one

WANG Yuanyuan， TAO Yinsong， GAO Liping， ZHOU Xianjing

（School of Science， Zhejiang Sci-Tech University， Hangzhou 310018， China）

Abstract：? In order to improve the product quality and reaction yield， and reduce costs of 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one， the key intermediate of carfentrazone-ethyl， this paper uses 4-chloro-2-fluorophenylhydrazine as the raw material， and adopts one-pot method for dehydration condensation， 1，3-dipole addition and oxidative dehydrogenation to obtain 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one. By screening the reaction parameters， the best synthesis conditions were obtained： ethanol-water （with a mass ratio of 4∶1） was used as the solvent， acetic acid was used as protonic acid， the molar ratio of 4-chloro-2-fluorophenylhydrazine， acetaldehyde， sodium cyanate， acetic acid and sodium hypochlorite was 1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6， and the reaction temperature was 15 ℃. The reaction was controlled by HPLC， and the product was characterized by 1H-NMR， 13C-NMR， ESI-MS， etc. The results showed that the product was the target product， the HPLC purity was ≥99%， and the yield was 90%. The "one-pot method" synthesis technology， having the advantages of simple operation， high utilization rate of equipment， and energy consumption and man-hour saving， is suitable for industrial production， and has referential significance for the design of the production process of compounds similar to carfentrazone-ethyl intermediates.

Key words： carfentrazone-ethyl; intermediate; 2-（4-chloro-2-fluorophenyl）-5-methyl-1H-1，2，4-triazol-3-one; one-pot method; synthesis

0 引 言

除草劑對(duì)除雜草、提高作物產(chǎn)量發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。三唑啉酮類是一種很重要的除草劑，其以植物的葉綠素為作用點(diǎn)，通過(guò)抑制原卟啉原氧化酶［1］，破壞植物的光合作用來(lái)殺死雜草，具有半衰期短、活性和選擇性高、適用范圍廣、不易產(chǎn)生抗性等特點(diǎn)［2］。目前已經(jīng)進(jìn)入商品化的三唑啉酮類除草劑品種有7個(gè)，分別是唑草酮［3］、磺酰唑草酮［4］、丙苯磺?。?］、噻唑磺隆、氟酮磺?。?］、胺唑草酮［7］、唑啶草酮［8-9］。

三唑啉酮是這些除草劑的關(guān)鍵中間體，其質(zhì)量直接影響后續(xù)反應(yīng)，而收率和成本的高低將直接影響著除草劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成三唑啉酮的方法主要有：丙酮酸法［10-14］、異氰酸酯法［15-17］、光氣法［18-19］和氰酸鈉法［20-24］。丙酮酸法是將取代苯肼先與丙酮酸反應(yīng)得到一個(gè)苯腙中間體，然后和疊氮磷酸二苯酯（DPPA）反應(yīng)得到三唑啉酮結(jié)構(gòu)；兩步反應(yīng)的收率僅為62%，且由于DPPA安全性的問(wèn)題，導(dǎo)致丙酮酸法在放大生產(chǎn)中受到限制。異氰酸酯法是將苯肼與堿溶解在溶劑中，加入酰化試劑反應(yīng)，再加入異氰酸酯進(jìn)行回流反應(yīng)；此法回流時(shí)間為40 h，還需要過(guò)柱純化，收率低于10%，存在反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)、收率低、成本高等問(wèn)題，也不適合于放大生產(chǎn)。光氣法是先將取代苯肼與乙酸酐在5～10 ℃下反應(yīng)生成取代?；拢俚渭尤妊趿?，在80～85 ℃進(jìn)一步反應(yīng)，接著滴加氨水于25～30 ℃下反應(yīng)生成氨基腙，最后降溫至0 ℃通光氣至反應(yīng)完全；此法操作復(fù)雜，同時(shí)由于光氣和三氯氧磷的安全性問(wèn)題，使其在放大反應(yīng)中受到局限。氰酸鈉法是先將取代苯肼與醛類反應(yīng)生成苯腙，再與氰酸鈉在酸的作用下成環(huán)，最后經(jīng)氧化劑氧化生成三唑啉酮；此法收率較高，沒(méi)有涉及毒性高和危險(xiǎn)隱患大的試劑，且反應(yīng)時(shí)間短、條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。然而，目前文獻(xiàn)報(bào)道的分步反應(yīng)方法產(chǎn)品收率低于80%，純度低于82%。因此，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有合成路線進(jìn)行工藝優(yōu)化，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)唑草酮的生產(chǎn)具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

本文以4-氯-2-氟苯肼為原料，利用一鍋法合成工藝，經(jīng)脫水縮合、1，3-偶極加成和氧化脫氫反應(yīng)三個(gè)反應(yīng)階段，得到唑草酮的關(guān)鍵中間體2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮。通過(guò)篩選反應(yīng)參數(shù)，確定最佳合成條件。該合成工藝操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

實(shí)驗(yàn)試劑：4-氯-2-氟苯肼（>99.0%）自制；乙醛（40.0%水溶液）、正磷酸（85.0%水溶液）、氰酸鈉（95.0%）、次氯酸鈉（10.0%有效氯）等購(gòu)自于上海泰坦科技股份有限公司；鹽酸（37.0%）購(gòu)自于上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；乙酸（99.5%），購(gòu)自于上海安耐吉化學(xué)有限公司；乙醇（95.0%），購(gòu)自于杭州青辰化學(xué)試劑廠；甲醇（99.9%）購(gòu)自于北京百靈威科技有限公司。

實(shí)驗(yàn)儀器：Agilent Infinity 1260 Ⅱ高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司）；Agilent 6120 Quadrupole LC/MS（美國(guó)Agilent公司）；Avance AV400MHZ核磁共振波譜儀（瑞士Bruker公司）。

1.2 2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮的合成

圖1為 2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮的合成路線。在裝有機(jī)械攪拌的1000 mL四口瓶中，依次加入50 g（0.06 mol）4-氯-2-氟苯肼，250 mL乙醇，40 mL水，攪拌溶解，降溫至10～15 ℃，滴加乙醛和乙醇混合溶液（65 mL乙醛，65 mL乙醇），采用HPLC進(jìn)行反應(yīng)過(guò)程跟蹤，直至取代苯肼反應(yīng)完全。隨后滴加氰酸鈉水溶液（30 g氰酸鈉溶于65 mL水中），加入30 mL醋酸，采用HPLC進(jìn)行反應(yīng)過(guò)程跟蹤，直至取代苯腙反應(yīng)完全。接著滴加10%的次氯酸鈉溶液300 mL，HPLC進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)測(cè)，直至五元環(huán)化中間體反應(yīng)完全。濃縮除去乙醇后，加入150 mL乙酸乙酯打漿，降溫至10 ℃，抽濾，濾餅烘干，得到64 g粉白色固體2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮，收率90%。

1.3 測(cè)試與表征

1.3.1 HPLC測(cè)試

儀器：Agilent 1260；色譜柱ODS-C18（4.6 mm×250.0 mm×5.0 μm）；波長(zhǎng)236 nm；流速1.0 mL/min；柱溫25 ℃；流動(dòng)相：V（甲醇）∶V（0.1%磷酸水）=70∶30。產(chǎn)品的出峰時(shí)間是4.30 min，峰面積是99%。

1.3.2 1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS測(cè)試

1H NMR （400 MHz， Chloroform-d3） δ 2.31（s， 3H， CH3）， δ 7.26-7.52 （m， 3H， ArH）， δ 11.84（s， 1H， NH）。

13C NMR （100 MHz， Chloroform-d3） δ 12.49， 117.65， 123.00， 125.03， 128.26， 134.88， 145.46， 155.06， 157.64。

ESI-MS m/z： ［M+H］ + C9H8ClFN3O + 理論分子量是228，檢測(cè)值是228。

2 結(jié)果與討論

2.1 一鍋法反應(yīng)過(guò)程分析

在一鍋法的三個(gè)反應(yīng)階段中，親核的4-氯-2-氟苯肼4攻擊乙醛的親電羰基，失水生成中間體苯腙3，3和氰酸鈉在乙酸條件下，重排成異氰酸酯中間體后發(fā)生1，3-偶極加成反應(yīng)形成五元環(huán)化中間體2，最后在次氯酸鈉的作用下氧化脫氫得到目標(biāo)產(chǎn)物1。反應(yīng)過(guò)程如圖2所示。

2.2 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

一鍋法會(huì)經(jīng)歷三個(gè)階段，溶劑對(duì)反應(yīng)收率和純度的影響較大，結(jié)果如表1所示。從表1中可以看出，以甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯為溶劑，階段2中形成中間體2時(shí)轉(zhuǎn)化率較低，導(dǎo)致總收率比較低。異丙醇做溶劑時(shí)，在階段3時(shí)可被氧化為丙酮，雜質(zhì)增多，影響產(chǎn)品的純度和收率。甲醇做溶劑，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率只有67%。叔丁醇做溶劑，反應(yīng)時(shí)間減少，收率也有所提高，為70%。使用乙醇時(shí)，階段2反應(yīng)時(shí)間有縮短，收率提高到82%。另外，叔丁醇和水體系收率比單溶劑明顯提高，而乙醇水體系則由原來(lái)的82%提高到90%。考慮到成本問(wèn)題，對(duì)溶劑進(jìn)行了回收套用操作，經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)回收乙醇中水分的數(shù)據(jù)以及反應(yīng)情況，將乙醇-水的比例定為4∶1（質(zhì)量比）最佳。

現(xiàn)有文獻(xiàn)幾乎都以叔丁醇或者叔丁醇-水作為溶劑［7，24］，而本文通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)乙醇-水（質(zhì)量比4∶1）做溶劑體系的溶解度好，反應(yīng)情況和收率都更好。叔丁醇的凝固點(diǎn)低，溫度低時(shí)使用前需要先將其溶解，然后稱量，降溫反應(yīng)的時(shí)候，也容易固化，不方便操作使用，且有一定的氣味，對(duì)操作人員也不太友好；乙醇的價(jià)格更低，對(duì)物料和水的溶解度更好，沸點(diǎn)也更低，更容易回收，是更合適的溶劑。

2.3 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

以乙醇-水（質(zhì)量比4∶1）為溶劑，考察不同溫度時(shí)的反應(yīng)情況，結(jié)果如表2所示。從表2可以看出，隨著溫度的升高，反應(yīng)時(shí)間縮短，純度和收率是先升高后降低的趨勢(shì)。在0～15 ℃范圍，隨著溫度的升高，溶劑對(duì)物料的溶解能力提高，反應(yīng)進(jìn)行得更快，中控含量也有提高。再升高溫度時(shí)，收率降低，可能是由于氰酸和次氯酸鈉不穩(wěn)定，溫度高易分解，發(fā)生副反應(yīng)，使純度和收率降低。綜合反應(yīng)時(shí)間、能耗、成本、反應(yīng)情況等方面，確定10～15 ℃為最佳反應(yīng)溫度。

2.4 乙醛與取代苯肼摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)的階段一，確定了溶劑為乙醇-水（質(zhì)量比4∶1），反應(yīng)溫度為10～15 ℃后，對(duì)乙醛與取代苯肼配比進(jìn)行考察，結(jié)果如表3所示。

從表3中可以看出，n（乙醛）∶n（取代苯肼）從1.0∶1.0增至1.5∶1.0時(shí)，反應(yīng)時(shí)間減少，中控純度明顯增高，由83.4%提高到99.4%，大于1.5∶1.0時(shí)，中控1的純度基本不變，考慮成本方面的因素，乙醛與取代苯肼的摩爾比定在1.5∶1.0最為合適。

2.5 酸的種類對(duì)中控2純度的影響

在第二階段加入氰酸鈉形成五元環(huán)狀過(guò)渡態(tài)時(shí)，氰酸鈉需要與酸形成氰酸起作用，而氰酸在水溶液中呈強(qiáng)酸性，不穩(wěn)定，易聚合，水解時(shí)會(huì)生成氨氣和二氧化碳，所以需要考察不同酸對(duì)反應(yīng)的影響。在確定了溶劑為乙醇-水（質(zhì)量比4∶1），反應(yīng)溫度為10～15 ℃，乙醛與取代苯肼的摩爾比為1.5∶1.0后，考察了鹽酸、磷酸以及醋酸的反應(yīng)情況，結(jié)果如表4所示。

使用鹽酸時(shí)，中控2的純度只有34%，這可能是由于鹽酸是強(qiáng)酸，加入鹽酸后會(huì)立即生成氰酸，但氰酸反應(yīng)速度較慢，導(dǎo)致生成的氰酸分解和聚合，副產(chǎn)物增多，產(chǎn)物的純度下降。使用磷酸比鹽酸效果要好，純度有68%，但磷酸容易跟體系中的氰酸根離子絡(luò)合，粘附在瓶壁上，減少有效的接觸面積，導(dǎo)致純度和收率降低。使用醋酸時(shí)，它的弱電離平衡能起到很好的緩沖作用，比較好維持氰酸的生成和消耗之間的平衡，也可以保證體系的酸性在穩(wěn)定的范圍之間，所以收率和純度相對(duì)很高，中控純度可達(dá)92%。且醋酸價(jià)格較低，所以將促進(jìn)五元環(huán)形成的質(zhì)子酸確定為醋酸。

2.6 次氯酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)收率的影響

次氯酸鈉在反應(yīng)中起到氧化脫氫的作用，將2氧化成1，考察質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.3%、7.5%以及10.0%的次氯酸鈉對(duì)收率的影響，結(jié)果如表5所示。從表5中可以看出，產(chǎn)物收率分別為72%、78%和90%。表明次氯酸鈉有效氯含量越高，收率越高，因?yàn)槁群康偷脑?，相同?dāng)量氯會(huì)導(dǎo)致體系中水相更多，釜容的利用率下降，生產(chǎn)效率低；又因?yàn)橐话愎I(yè)采購(gòu)的次氯酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%，所以定次氯酸鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%。

3 結(jié) 論

本文以4-氯-2-氟苯肼為原料，將脫水縮合、1，3-偶極加成和氧化脫氫反應(yīng)在一鍋中完成，得到2-（4-氯-2-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酮，對(duì)唑草酮中三唑啉酮進(jìn)行表征，并對(duì)合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，得出以下主要結(jié)論：

a）確定合成工藝為乙醇-水（質(zhì)量比4∶1）為溶劑，醋酸作為質(zhì)子酸，4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸鈉、醋酸、次氯酸鈉的摩爾比為1∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6，反應(yīng)溫度為15 ℃。

b）一鍋法避免了中間過(guò)程的后處理，簡(jiǎn)化操作，節(jié)省時(shí)間和設(shè)備，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的收率高達(dá)90%，產(chǎn)品純度99%。

c）與文獻(xiàn)報(bào)道叔丁醇溶劑體系相比，乙醇-水（質(zhì)量比4∶1）的溶劑體系得到的產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品純度高。

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（責(zé)任編輯：劉國(guó)金）

收稿日期： 2022-08-12? 網(wǎng)絡(luò)出版日期：2022-11-01網(wǎng)絡(luò)出版日期

作者簡(jiǎn)介： 王冤冤（1996- ），女，安徽亳州人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成方面的研究。

通信作者： 高麗萍，E-mail：gaogao007@163.com