鐘薇馨

（揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009）

為提高獸藥非臨床/臨床研究質(zhì)量，保證獸藥的安全性，確保獸藥研究評(píng)價(jià)的真實(shí)性、完整性和可靠性，2015 年12 月9 日，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部根據(jù)《獸藥管理?xiàng)l例》規(guī)定，公布農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第2336 號(hào)《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》與農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第2337 號(hào)《獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。而后的農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第2464 號(hào)規(guī)定自2018 年1 月1 日起，未經(jīng)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部監(jiān)督檢查或監(jiān)督檢查不合格的獸藥安全性評(píng)價(jià)單位，其完成的研究、試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料不得用于獸藥注冊(cè)申請(qǐng)，至此獸藥非臨床/臨床研究管理規(guī)范正式實(shí)施。

1 獸藥GLP 與GCP

1.1 獸藥GLP

獸藥GLP（Good laboratory practice，GLP），即獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。實(shí)施目的是為規(guī)范和提高獸藥非臨床研究質(zhì)量，以確保獸藥安全評(píng)價(jià)工作的真實(shí)性、完整性和可靠性，保證獸藥的質(zhì)量安全，是對(duì)獸藥非臨床安全性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)的組織管理體系、人員、實(shí)驗(yàn)設(shè)施設(shè)備、試驗(yàn)項(xiàng)目運(yùn)行與管理等方面的要求，對(duì)獸藥非臨床研究全過程進(jìn)行規(guī)范化管理的技術(shù)性標(biāo)準(zhǔn)。截至2023 年6 月，根據(jù)中國(guó)獸藥信息網(wǎng)的公告信息，共計(jì)8 個(gè)機(jī)構(gòu)單位通過獸藥GLP 監(jiān)督檢查，其中高校4 所、科研院所1 所、企業(yè)3 家。具體通過監(jiān)督檢查的數(shù)據(jù)見表1。

1.2 獸藥GCP

獸藥GCP（Good Clinical Practice，GCP），即獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。實(shí)施目的是是對(duì)臨床試驗(yàn)中方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、檢查監(jiān)督、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等全過程的規(guī)范化要求，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和準(zhǔn)確性。通常申報(bào)獸藥GCP 監(jiān)督檢查的項(xiàng)目分為化藥與中獸藥、生藥兩大類，由不同的靶動(dòng)物與試驗(yàn)項(xiàng)目組合而成，具體靶動(dòng)物分為豬、牛、羊、禽類、寵物等，試驗(yàn)項(xiàng)目包括安全性試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)等。截至2023 年5 月，根據(jù)中國(guó)獸藥信息網(wǎng)的公告信息，共計(jì)66 個(gè)機(jī)構(gòu)單位通過獸藥GCP 監(jiān)督檢查，其中化藥、中獸藥類共計(jì)通過20 所，包括高校5 所、科研院所4 所、企業(yè)11 家；生藥類共計(jì)通過50 所，包括高校2 所、科研院所3 所、企業(yè)45 家。具體通過監(jiān)督檢查的數(shù)據(jù)見表2。

表2 生藥GCP 監(jiān)督檢查項(xiàng)目及通過情況表

2 組織機(jī)構(gòu)的建立

按照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第2464 號(hào)公告規(guī)定，獸藥非臨床/臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有獨(dú)立的法人資格或經(jīng)法定代表人授權(quán)，不同法人單位不可聯(lián)合作為獸藥非臨床/臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，設(shè)置合理的組織機(jī)構(gòu)，即成立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理委員會(huì)、生物安全委員會(huì)、質(zhì)量保證部門、綜合管理辦公室、項(xiàng)目管理部門、檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室等，配備與非臨床/臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的管理人員與技術(shù)人員，各部門職能明確、運(yùn)行有序。獸藥安全評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)組織機(jī)構(gòu)示例圖見圖1。

圖1 獸藥安全評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)組織機(jī)構(gòu)圖

在組織機(jī)構(gòu)設(shè)立之初，應(yīng)充分考慮農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第2336 號(hào)、第2337 號(hào)、第2464 號(hào)中對(duì)于機(jī)構(gòu)、人員的相關(guān)具體規(guī)范要求。包括機(jī)構(gòu)應(yīng)通過CMA 或CNAS 認(rèn)可，另需設(shè)置有獨(dú)立的質(zhì)量保證部門、專用檔案室（文件柜需帶鎖）、樣品接收室、設(shè)盲與揭盲室等。另關(guān)于人員方面，要求機(jī)構(gòu)中的管理人員、技術(shù)人員均需經(jīng)過GLP/GCP 培訓(xùn)，熟悉管理規(guī)范相關(guān)內(nèi)容，同時(shí)經(jīng)過專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，需進(jìn)行考核上崗，對(duì)于所承擔(dān)工作相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程能熟練掌握并嚴(yán)格執(zhí)行。同時(shí)對(duì)相關(guān)部門負(fù)責(zé)人提出具體要求，均要求具備獸醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)背景，具備相關(guān)非臨床/臨床研究經(jīng)驗(yàn)，要求具有高級(jí)職稱或根據(jù)不同崗位要求不同年限的相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)。

3 質(zhì)量管理體系的建立

3.1 建立質(zhì)量管理體系的重要性

質(zhì)量管理在新獸藥安全研究評(píng)價(jià)中至關(guān)重要，質(zhì)量管理體系文件是一套具有指導(dǎo)性、綱領(lǐng)性的針對(duì)本機(jī)構(gòu)研究活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量保障的管理原則與規(guī)定的具體文字文件，其闡述在新獸藥研究評(píng)價(jià)過程中所必須遵循的規(guī)定，力求對(duì)新獸藥研究評(píng)價(jià)活動(dòng)的所有質(zhì)量環(huán)節(jié)達(dá)到有效控制。

機(jī)構(gòu)通過質(zhì)量管理體系，對(duì)機(jī)構(gòu)內(nèi)試驗(yàn)相關(guān)的人員、環(huán)境、儀器設(shè)備、檢測(cè)等具體環(huán)節(jié)作出科學(xué)、系統(tǒng)、細(xì)化的要求，進(jìn)行有效控制，提升研究評(píng)價(jià)活動(dòng)結(jié)果的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和可靠性。機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系是否完善，直接影響研究評(píng)價(jià)活動(dòng)所出具的報(bào)告質(zhì)量高低。

3.2 質(zhì)量管理體系的策劃與設(shè)計(jì)

結(jié)合機(jī)構(gòu)的研究評(píng)價(jià)活動(dòng)的特點(diǎn)，首先組織機(jī)構(gòu)內(nèi)部的培訓(xùn)教育、統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，再組織工作小組，擬定、落實(shí)工作計(jì)劃，制定適宜本機(jī)構(gòu)的質(zhì)量方針與質(zhì)量目標(biāo)，完成編寫質(zhì)量管理體系文件等。

3.2.1 培訓(xùn)教育、統(tǒng)一認(rèn)識(shí)

質(zhì)量管理體系建立和完善，首先應(yīng)對(duì)管理層人員進(jìn)行培訓(xùn)，主要培訓(xùn)內(nèi)容為介紹質(zhì)量管理與質(zhì)量保證的相關(guān)知識(shí)，說明建立質(zhì)量管理體系的重要性；再次對(duì)技術(shù)骨干及與建立質(zhì)量管理體系相關(guān)的工作人員，組織對(duì)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第2336 號(hào)、第2337 號(hào)中獸藥GLP/GCP 相關(guān)監(jiān)督檢查標(biāo)準(zhǔn)中各條款有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行深入學(xué)習(xí)。

3.2.2 組織落實(shí)、擬定計(jì)劃

在了解質(zhì)量管理體系的基本內(nèi)容后，成立一個(gè)工作小組，由機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長(zhǎng)，質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)人擔(dān)任副組長(zhǎng)，各項(xiàng)目部負(fù)責(zé)人與主要技術(shù)人員作為組員的班子。組長(zhǎng)、副組長(zhǎng)對(duì)機(jī)構(gòu)管理體系進(jìn)行總體規(guī)劃，制定質(zhì)量方針與質(zhì)量目標(biāo)，同時(shí)根據(jù)各部門質(zhì)量管理體系要素的不同進(jìn)行工作分解，如采購(gòu)、設(shè)備管理、檢測(cè)工作、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等環(huán)節(jié)。各工作小組成員根據(jù)分工的不同，分別制定各自的工作計(jì)劃，明確階段性工作目標(biāo)與任務(wù)及相關(guān)責(zé)任人。

3.2.3 制定質(zhì)量方針與目標(biāo)

質(zhì)量方針是對(duì)機(jī)構(gòu)內(nèi)人員質(zhì)量行為的準(zhǔn)則和質(zhì)量工作方向，通常與總方針相協(xié)調(diào)，需包含機(jī)構(gòu)的質(zhì)量目標(biāo)，結(jié)合機(jī)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行制定，應(yīng)通俗易懂便于堅(jiān)持執(zhí)行。

3.2.4 確定活動(dòng)過程和要素

新獸藥研究評(píng)價(jià)工作是一系列的研究活動(dòng)，包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與檢測(cè)活動(dòng)等，工作小組成員應(yīng)根據(jù)獸藥GLP/GCP 相關(guān)監(jiān)督檢查標(biāo)準(zhǔn)要求，結(jié)合獸藥安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)中的具體情況，對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)施與管理、儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)材料、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、研究工作的實(shí)施、資料檔案等方面進(jìn)行分析，確保研究工作中各個(gè)要素、過程達(dá)到質(zhì)量要求。

3.2.5 編寫質(zhì)量管理體系文件

質(zhì)量管理體系文件通常包含質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）、記錄與其他文件。質(zhì)量手冊(cè)是闡述機(jī)構(gòu)質(zhì)量方針與目標(biāo)的綱領(lǐng)性文件，為第一層次文件。程序文件是對(duì)質(zhì)量管理、技術(shù)活動(dòng)過程進(jìn)行控制的依據(jù)，是質(zhì)量手冊(cè)的支持文件，為第二層次文件。作業(yè)指導(dǎo)書（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）是具體各項(xiàng)技術(shù)活動(dòng)的具體標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，包括管理類、技術(shù)類與儀器設(shè)備類，為第四層次文件。記錄與其他文件中記錄文件是指各項(xiàng)獸藥安全評(píng)價(jià)項(xiàng)目運(yùn)行的記錄與機(jī)構(gòu)運(yùn)行期間產(chǎn)生的管理類表格記錄，其他文件指來自外部的文件（包括上級(jí)機(jī)構(gòu)或客戶），如標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試方法等。

根據(jù)獸藥GLP/GCP 相關(guān)監(jiān)督檢查標(biāo)準(zhǔn)，其中作業(yè)指導(dǎo)書需包含以下標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：制定有與實(shí)驗(yàn)工作相適應(yīng)；SOP 的制定、修改、銷毀和管理；質(zhì)量保證相關(guān)；受試獸藥的管理（接收、登記、標(biāo)識(shí)、保存、分發(fā)、返還）；受試獸藥的使用（取樣分析、處理、配制、領(lǐng)用）；實(shí)驗(yàn)室管理和環(huán)境調(diào)控（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施與功能實(shí)驗(yàn)室）；實(shí)驗(yàn)設(shè)施/設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、校正和管理；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)操作和管理；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物運(yùn)輸與接收；臨床試驗(yàn)動(dòng)物篩選與入選；臨床試驗(yàn)動(dòng)物隔離觀察；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢疫；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與識(shí)別；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)管理；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的技術(shù)操作及觀察記錄；動(dòng)物尸檢及組織病理學(xué)檢查（包括瀕死或已死亡動(dòng)物）；各種實(shí)驗(yàn)樣品采集、各種指標(biāo)的檢查和測(cè)定等操作技術(shù)和統(tǒng)計(jì)處理；質(zhì)量控制用樣本的制備與分析；樣品預(yù)處理；樣品特定編碼；樣本接收、保存和安全處置；分析測(cè)試方法學(xué)考察；病例報(bào)告表記錄；數(shù)據(jù)和分析結(jié)果的打印和保存；測(cè)試圖譜打印和保存；測(cè)試結(jié)果和藥代參數(shù)分析結(jié)果打印和保存；制定抽查及整改；工作人員管理（年度培訓(xùn)與考核、健康檔案）；廢棄物處理（包括醫(yī)療廢棄物與動(dòng)物尸體等）；資料檔案（包括電子文檔）管理；盲底保存；不良事件及嚴(yán)重不良事件處理；嚴(yán)重不良事件報(bào)告；其他工作。

4 管理體系試運(yùn)行

制定的質(zhì)量管理體系只有通過試運(yùn)行，才能在實(shí)際中發(fā)現(xiàn)并改正問題，以發(fā)揮管理體系文件對(duì)質(zhì)量活動(dòng)控制的目的。在試運(yùn)行過程中，首先必須在機(jī)構(gòu)內(nèi)宣貫體系文件，保證全體人員了解、掌握機(jī)構(gòu)的管理制度。其次，在各部門內(nèi)對(duì)試運(yùn)行期間出現(xiàn)的問題及改進(jìn)建議進(jìn)行收集，運(yùn)行一段時(shí)間后，召開機(jī)構(gòu)內(nèi)主要人員會(huì)議，討論試運(yùn)行期間暴露問題及整改措施，對(duì)質(zhì)量管理體系文件中的不適之處，及時(shí)落實(shí)責(zé)任人進(jìn)行修訂。

5 持續(xù)改進(jìn)

5.1 內(nèi)部審核

機(jī)構(gòu)內(nèi)部審核稱為第一方審核，由質(zhì)量保證部的相關(guān)內(nèi)審員負(fù)責(zé)對(duì)機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系進(jìn)行的審核，是自我約束、自我完善的活動(dòng)。機(jī)構(gòu)的內(nèi)審員需經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)與考核獲得內(nèi)審資格及內(nèi)審員證書。內(nèi)審小組通過現(xiàn)場(chǎng)檢查、與受審人員面談、查看文件和記錄等方式對(duì)機(jī)構(gòu)進(jìn)行全面檢查，找出不符合項(xiàng)，并及時(shí)整改以達(dá)到完善、優(yōu)化機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系的目的。

5.2 管理評(píng)審

管理評(píng)審就是機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人為評(píng)價(jià)管理體系運(yùn)行情況以及質(zhì)量方針和目標(biāo)的貫徹落實(shí)及實(shí)現(xiàn)情況組織進(jìn)行的綜合評(píng)價(jià)活動(dòng)，具體體現(xiàn)為年度總結(jié)等方式，在總結(jié)當(dāng)前年度活動(dòng)的同時(shí)，對(duì)下一年度的目標(biāo)提出新的要求，以期機(jī)構(gòu)持續(xù)發(fā)展。

5.3 糾正與改進(jìn)措施

糾正是“為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格所采取的措施”，糾正措施是“針對(duì)不合格原因采取措施”。機(jī)構(gòu)通過建立不符合工作控制程序， 對(duì)不符合工作進(jìn)行控制,消除已存在的不符合項(xiàng),保證管理體系有效運(yùn)行。應(yīng)及時(shí)對(duì)存在的問題進(jìn)行討論分析具體原因，對(duì)該類問題有針對(duì)性地制定糾正措施，并對(duì)糾正措施的效果實(shí)施跟蹤驗(yàn)證。

6 結(jié)語(yǔ)

總而言之，建立符合機(jī)構(gòu)實(shí)際的質(zhì)量管理體系在機(jī)構(gòu)日常運(yùn)行中非常重要，通過質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書、記錄及其他文件等多層體系文件具體規(guī)定，以資源控制、過程要求、持續(xù)改進(jìn)三個(gè)方面形成機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系，是各個(gè)環(huán)節(jié)工作高效、持續(xù)、穩(wěn)定運(yùn)行的關(guān)鍵，同時(shí)才能保證研究評(píng)價(jià)工作的可靠、有效性，實(shí)現(xiàn)公平公正。