鄧燕晗 曾志鵬

高尿酸血癥引起痛風(fēng)的機(jī)制

高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的罪魁禍?zhǔn)祝蛩岣卟灰欢〞?huì)發(fā)展為痛風(fēng)。臨床上5%～15%高尿酸血癥病人會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)。痛風(fēng)是長時(shí)間血尿酸升高，單鈉尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)及周圍軟組織、腎小管及血管等部位引起的一組綜合征，包括無癥狀的痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)性腎病等。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及周圍組織，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的激活，釋放炎癥因子（如白介素1、中性粒細(xì)胞趨化因子）及基質(zhì)金屬蛋白酶等誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起關(guān)節(jié)、軟骨等急性炎癥損傷。隨著時(shí)間推移，急性痛風(fēng)逐漸變成慢性痛風(fēng)，甚至產(chǎn)生痛風(fēng)石，導(dǎo)致穿鑿樣溶骨性骨質(zhì)破壞。

痛風(fēng)的癥狀

40歲以上男性高發(fā)，女性多在絕經(jīng)期后發(fā)病。但近年來隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)患病率呈逐年上升趨勢，并逐步年輕化，甚至在青少年中也不罕見。痛風(fēng)有一定的家族聚集性，可能與遺傳和生活習(xí)慣相關(guān)。痛風(fēng)臨床表現(xiàn)包括反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石及慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸性腎結(jié)石、痛風(fēng)性腎病等。高尿酸血癥及痛風(fēng)常與代謝綜合征相關(guān)的疾病同時(shí)存在，如肥胖、高脂血癥、高血壓、糖耐量異?；?型糖尿病、動(dòng)脈硬化和冠心病等。

痛風(fēng)的分期

痛風(fēng)在臨床上分為無癥狀期、急性關(guān)節(jié)炎期和間歇期、痛風(fēng)石和慢性關(guān)節(jié)炎期。

1．無癥狀期指血尿酸水平升高，而臨床尚未出現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或尿酸性腎結(jié)石?！?018版歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EUIAR）痛風(fēng)診斷循證專家建議更新》推薦采用新的痛風(fēng)及高尿酸血癥分期方法，將無癥狀期進(jìn)一步分為無癥狀高尿酸血癥期（無晶體沉積）和無癥狀單鈉尿酸鹽晶體沉積期。

2．急性關(guān)節(jié)炎期和間歇期急性關(guān)節(jié)炎期常有以下特點(diǎn)：①多在午夜或清晨突然起病，關(guān)節(jié)劇痛；數(shù)小時(shí)內(nèi)受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙；②單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)最常見；③發(fā)作呈自限性，多于2周內(nèi)自行緩解；④可伴有高尿酸血癥，但部分急性發(fā)作時(shí)血尿酸水平正常；⑤關(guān)節(jié)液或痛風(fēng)石中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶；⑥秋水仙堿可迅速緩解癥狀；⑦可伴有發(fā)熱等。

誘因包括關(guān)節(jié)局部損傷（如外傷）、穿鞋過緊、走路過多、外科手術(shù)、飽餐、飲酒、脫水、過度疲勞、受冷、受潮和感染等。自然病程常小于2周，治療及時(shí)者癥狀可于數(shù)小時(shí)內(nèi)緩解。

間歇期是指兩次痛風(fēng)發(fā)作的無癥狀階段。

3．痛風(fēng)石和慢性關(guān)節(jié)炎期痛風(fēng)石是痛風(fēng)的特征性臨床表現(xiàn)，典型部位在耳廓，也常見于關(guān)節(jié)周圍及鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊等處。外觀為大小不一的．隆起的黃白色贅生物，表面菲薄，破潰后排出白色粉狀或糊狀物。慢性關(guān)節(jié)炎多見于未規(guī)范治療的病人，受累關(guān)節(jié)非對稱性不規(guī)則腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)內(nèi)大量沉積的痛風(fēng)石可造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。

痛風(fēng)的治療

除降尿酸外，還要在不同分期進(jìn)行綜合治療。其治療總體原則是：①控制血尿酸水平，預(yù)防尿酸鹽沉積；②迅速控制急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作；③防止尿酸結(jié)石形成和腎功能損害。

1．對于部分早期發(fā)現(xiàn)的患者，可嘗試單純的生活方式干預(yù)

（1）避免發(fā)作誘因并保持生活規(guī)律、平穩(wěn)，如應(yīng)避免高嘌呤飲食、酒精、外傷、勞累、寒冷、應(yīng)激、手術(shù)、腹瀉和脫水等。

（2）合理用藥，避免使用升高尿酸的藥物，如呋塞米、吡嗪酰胺等。

（3）定期監(jiān)測血尿酸水平。

（4）痛風(fēng)常見共病的綜合管理，監(jiān)控血壓、血糖、血脂等危險(xiǎn)因素，并按照慢性病管理規(guī)范嚴(yán)格管理。

（5）飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整。飲食管理雖不能代替藥物治療，但可能減少藥物劑量。傳統(tǒng)的低嘌呤飲食觀念需要更新，不能單純以嘌呤含量來界定食物的選擇。建議戒酒，目前強(qiáng)調(diào)每日飲食嘌呤含量控制在200毫克以下。建議每日飲水量維持在2升以上，應(yīng)避免飲用含果糖飲料或含糖軟飲料、果汁和濃湯，可以飲用水、茶或不加糖的咖啡。強(qiáng)調(diào)飲食控制需要個(gè)體化，需從個(gè)人、家庭、社會(huì)、心理等各方面關(guān)注患者具體情況。

（6）體重管理，減重、減腹圍。

（7）運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)和心理支持。痛風(fēng)受累關(guān)節(jié)的功能康復(fù)訓(xùn)練，幫助患者樹立控制血尿酸和痛風(fēng)發(fā)作的信心。。

2．急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療

（1）非藥物治療。急性發(fā)作期患者可臥床休息，患肢制動(dòng)，局部冷敷。發(fā)作關(guān)節(jié)避免負(fù)重，適當(dāng)?shù)乳L肌肉收縮訓(xùn)練，維持肌肉狀態(tài)。以膝關(guān)節(jié)為例，急性期宜休息，盡量避免長時(shí)間站立、步行等膝關(guān)節(jié)負(fù)重活動(dòng)。行直腿勾腳訓(xùn)練等，維持膝關(guān)節(jié)周圍肌肉狀態(tài)。

（2）藥物治療。秋水仙堿、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是急性痛風(fēng)性關(guān)書炎治療的一線藥物，應(yīng)盡早使用。急性發(fā)作期不進(jìn)行降尿酸治療，但已服用降尿酸藥物者不需停用，以免引起血尿酸波動(dòng)，導(dǎo)致發(fā)作時(shí)間延長或再次發(fā)作。

NSAIDs可有效緩解急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎癥狀。常用藥物有吲哚美辛、雙氯芬酸、依托考昔等。常見不良反應(yīng)有胃腸道潰瘍及出血，應(yīng)警惕心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)?；顒?dòng)性消化性潰瘍者禁用，伴腎功能不全者慎用。

小劑量秋水仙堿對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療有效，且不良反應(yīng)少，在48小時(shí)內(nèi)使用效果更好。用藥期間密切監(jiān)測有胃腸道不良反應(yīng)等。

糖皮質(zhì)激素用于NSAIDs和秋水仙堿治療無效或禁忌、腎功能不全者。短期口服中等劑量糖皮質(zhì)激素或關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素對急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎有明顯療效。

3．發(fā)作間歇期和慢性期的處理

對急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作（>2次／年），有慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石的病人，應(yīng)行降尿酸治療。進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉及關(guān)節(jié)功能康復(fù)訓(xùn)練。建議?？崎T診就診，制定個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)處方，堅(jiān)持鍛煉。從盡可能只誘發(fā)患者輕微疼痛的強(qiáng)度開始，逐漸增加運(yùn)動(dòng)量，達(dá)到維持健康的目的。具體的運(yùn)動(dòng)處方包括有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻訓(xùn)練及柔韌性訓(xùn)練。

痛風(fēng)治療中應(yīng)當(dāng)警惕的問題

痛風(fēng)患者常規(guī)合并代謝綜合征的一種或者數(shù)種，如高血壓、腎功能不全、糖尿病、高脂血癥等。因此在診療過程中，慢病共病的“綜合性治療”顯得尤其的重要。

1．合并腎臟損害痛風(fēng)合并腎臟損害的處理包括以下兩部分。①針對尿酸性結(jié)石：建議增加液體攝入，要求24尿量達(dá)到2升以上；適當(dāng)堿化尿液，使尿液pH值控制在6.2～6.9。飲食上減少嘌呤攝人；酌情使用黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌醇、非布司他，減少尿酸生成。②慢性尿酸鹽腎?。鹤钣行У念A(yù)防措施為早期發(fā)現(xiàn)及治療高尿酸血癥。如已經(jīng)進(jìn)展至慢性腎臟病，除降尿酸外，還應(yīng)進(jìn)行控制血壓、治療貧血及鈣磷代謝紊亂等慢性腎臟病并發(fā)癥的治療。

2．合并心血管疾病目前美國心臟病協(xié)會(huì)把高尿酸血癥列為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的危險(xiǎn)因素及動(dòng)脈硬化的促進(jìn)因子。近年針對非布司他和心血管安全性的研究尚無明確定論。在診療過程中，對合并有高血壓的患者，降壓藥物首選氯沙坦和（或）鈣通道阻滯劑；不推薦噻嗪類和袢利尿劑等排鉀利尿劑單獨(dú)用于降壓治療，因?yàn)槠渚黠@升高血尿酸水平并增加痛風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3．合并糖尿病高尿酸血癥與痛風(fēng)患者中12.2%～26.9%合并糖尿病。對合并糖尿病的患者，降糖藥物優(yōu)選兼有降尿酸作用的藥物，次選對血尿酸水平無不良影響的藥物。目前已明確具有降尿酸作用的降糖藥物主要有a糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑、鈉一葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑和二甲雙胍等。胰升糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利拉魯肽和艾塞那肽均不影響血尿酸水平。

在治療過程中要定期復(fù)查，監(jiān)測藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。如別嘌醇常見的不良反應(yīng)為過敏、肝功能損傷和血象抑制等。