黃園園，龔 攀，田 力

中南大學湘雅三醫(yī)院消化內(nèi)科（長沙 410013）

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的基礎上進一步發(fā)展，引起全身多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）和全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的一種疾病。SAP 早期常因SIRS 導致呼吸、循環(huán)、腎功能衰竭、腸道功能障礙和腹內(nèi)高壓，中后期常合并胰腺假性囊腫（pancreatic pseudocyst，PPC）、胰腺包裹性壞死（walled-off necrosis，WON）、急性胰周液體積聚及急性壞死物積聚等胰腺局部并發(fā)癥。約20%～40%的SAP 患者會出現(xiàn)胰腺感染和胰周壞死，無菌性壞死的死亡率為 19.8%，若壞死組織并發(fā)感染，死亡率將高達35.2%[1]。因此，SAP 備受醫(yī)務人員關注，疾病相關研究也不斷深入且取得了一系列突破性進展。本文就SAP 的病因?qū)W、發(fā)病機制、臨床診斷、病情評估及臨床治療的最新進展作一綜述。

1 病因?qū)W及發(fā)病機制

SAP 與AP 的病因一致，主要包括膽結(jié)石、酗酒、藥物、醫(yī)源性、高鈣血癥、感染、遺傳學、自身免疫疾病和創(chuàng)傷等[2]。研究表明，全球AP 最主要的病因均為膽結(jié)石，西方國家第二大病因為酗酒，我國則為高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia，HTG）[3-4]。近年來，內(nèi)鏡技術日益成熟，臨床應用逐漸增多，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）以及腹部手術等造成的醫(yī)源性AP 發(fā)病率逐年上升。

SAP 的發(fā)病機制尚未完全闡明，除了炎癥代謝產(chǎn)物損傷和微生物毒素作用外，還包括胰蛋白酶原異常激活、鈣超載、線粒體功能障礙、自噬受損和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等。近期研究表明，腺泡細胞中的組織蛋白酶B 可能通過激活NLRP3 炎癥小體，加劇胰腺組織的損傷和炎癥反應，進而誘導caspase-1 的激活，啟動細胞焦亡而加重SAP[5]。新型炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白-1 介導AP 相關的中性粒細胞胞外陷阱激活和促炎因子反應，隨后產(chǎn)生IL-1β 誘導AP[6]。miRNA 測序發(fā)現(xiàn)HTG 會通過誘導甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1c/miR-153信號轉(zhuǎn)導的持續(xù)失調(diào)來阻礙胰腺再生[7]。這些發(fā)現(xiàn)為SAP 提供了潛在的治療靶點和治療策略。

2 臨床診斷及病情評估

2.1 臨床診斷

臨床診斷SAP，需在滿足AP 診斷標準的前提下，伴有持續(xù)性（＞48 h）器官功能衰竭（單個或多個器官）。AP 的臨床診斷通常需要滿足以下3 項中的2 項：①持續(xù)性上腹部疼痛;②血清淀粉酶和（或）脂肪酶濃度高于正常上限值 3 倍；③腹部影像學檢查結(jié)果顯示符合急性胰腺炎的影像學改變[8]。基于改良Marshall 評分系統(tǒng)，器官功能衰竭的定義為任何器官評分≥2 分（表1）。

表1 改良Marshall評分系統(tǒng)的評分內(nèi)容Table 1.Contents of modified Marshall scoring system

2.2 病情評估

目前，已有多種評分標準用于評估SAP 患者的病情，最常用的是RAC 分級。在RAC 分級中，建議使用改良Marshall 評分系統(tǒng)識別器官功能衰竭。其他評分系統(tǒng)也可用于預測SAP 病情的嚴重程度并指導早期治療，主要包括急性生理和慢性健康評估Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、Ranson 標準、改良CT 嚴重指數(shù)（Modified CT Severity Index，MCTSI）和床旁嚴重指數(shù)（Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis，BISAP）[9]。

基于腹內(nèi)壓（intra-abdominal pressure，IAP）和體重指數(shù)（body mass index，BMI）的新模型在SAP 的預測和評估中也體現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢。該模型通過單變量分析評估IAP 和 BMI 與AP 嚴重程度之間的關聯(lián)，并通過逐步選擇回歸變量創(chuàng)建了將IAP 和 BMI 的變化結(jié)合起來評估AP 嚴重程度的回歸方程[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，較APACHE Ⅱ、BISAP、MCTSI 及Ranson 標準相比，使用基于IAP 和BMI 的新模型預測和評估SAP 時具有更高的靈敏性、特異性和準確性[11]。

雙能CT（dual-energy CT，DECT）可能在評估SAP 中發(fā)揮重要作用。DECT 利用物質(zhì)對射線吸收特征不同的特點，通過兩套X 射線球管系統(tǒng)和兩套探測器系統(tǒng)同時采集人體圖像，使不同物質(zhì)在圖像上呈現(xiàn)出不同的色彩，其應用主要基于衍生的多個數(shù)據(jù)集，包括碘密度圖、虛擬單能或虛擬平掃以及物質(zhì)分解圖像。有研究表明，當DECT衍生的碘密度圖中碘密度閾值≤1.63 mg/mL 時提示為SAP 的敏感性為81.3%，特異性為77.1%[12]。但目前研究樣本量較小，仍需更多大樣本、多中心的研究進行深入探討。

隨著人工智能（artificial intelligence,AI）的發(fā)展，AI 技術通過對患者的基本信息，如年齡、性別、BMI、病因、血尿素氮、肌酐水平等進行分析，在SAP 的評估中發(fā)揮著重要作用。一項納入1 334 例患者的研究表明，AI 技術在亞特蘭大嚴重程度評估、ICU 需求和一個月內(nèi)總體生存率的早期評估中的準確率分別為88.20%、98.25%、92.77%[13]。機器學習預測模型在預測AP 的嚴重程度、并發(fā)癥、死亡率、復發(fā)和手術時機方面也顯示出較高的準確性[14]。但現(xiàn)有研究仍存在質(zhì)量較低、數(shù)據(jù)來源不明確等問題，仍需對AI 系統(tǒng)的實際效果和模型性能進行進一步研究，以開發(fā)高質(zhì)量的AI 預測模型并在臨床上廣泛應用。

3 臨床治療

3.1 液體復蘇治療

立即進行液體復蘇治療是SAP 發(fā)病24 h 內(nèi)的關鍵步驟，及時進行液體復蘇可以糾正第三間隙容積減少和組織灌注不足的問題，抵消炎癥級聯(lián)反應引起的胰腺和全身微循環(huán)損傷[15]。液體復蘇的目的是將心率維持在＜120 次/min，尿量＞0.5 mL·kg-1·h-1，如果可以進行無創(chuàng)連續(xù)動脈壓測量，則將平均動脈壓維持在65～85 mmHg，血細胞比容維持在35%～44%。在國際胰腺協(xié)會（International Association of Pancreatology，IAP）和美國胰腺協(xié)會（American Pancreatic Association，APA）2013 年制訂的指南中建議以5～10 mL/kg/h 的速度給予林格氏乳液以達到液體復蘇的目的[16]。美國胃腸病協(xié)會（American Gastroenterological Association，AGA）2018年提出的指南中也同意早期液體復蘇治療，但未明確指出補液量和補液類型[17]。最近一項納入249 名患者的隨機對照試驗結(jié)果顯示，20.5%接受積極液體復蘇和6.3%接受中度液體復蘇的患者出現(xiàn)了液體超負荷，其中，接受積極液體復蘇的患者液體超負荷的概率更高[18]。因此，臨床治療中，需根據(jù)患者具體情況制定個體化的液體復蘇方案，避免因液體輸入過多而發(fā)生循環(huán)容量超負荷等并發(fā)癥。

3.2 抗生素使用

SAP 患者有治療性和預防性兩種使用抗生素的方式，根據(jù)IAP/APA、AGA 以及中華醫(yī)學會等權(quán)威機構(gòu)制訂的指南，SAP 患者治療性使用抗生素均是統(tǒng)一的，即當SAP 并發(fā)感染時，應根據(jù)患者情況合理使用抗生素。然而，在預防性使用抗生素方面仍存在爭議[19]。早期研究發(fā)現(xiàn)，預防性使用抗生素可以降低SAP 患者非胰腺感染的發(fā)生率[20]。但最近研究表明，預防性使用抗生素不能減少胰周或胰腺感染的發(fā)生，還可能增加多重耐藥菌及真菌感染的概率[21]。一項納入10項隨機對照試驗涉及701 名SAP 患者的研究發(fā)現(xiàn)，預防性使用抗生素并不能減少感染性并發(fā)癥和胰腺壞死的發(fā)生，也未降低患者的病死率[22]。IAP/APA、AGA 以及世界急診外科學會（World Society of Emergency Surgery，WSES）指南均不推薦預防性使用抗生素[16-17,23]。

3.3 疼痛管理

急性上腹部劇烈疼痛是SAP 的主要癥狀之一，因此疼痛管理對于SAP 的治療十分重要。但目前各指南尚未對SAP 的疼痛管理提出明確的治療策略[24]。阿片類藥物是臨床上最常用于緩解SAP 疼痛的藥物。但已有動物實驗表明，嗎啡會加重AP 的嚴重程度，并且抑制神經(jīng)再生[25]；可待因也被認為是膽囊切除術后AP 患者的危險因素[26]。非甾體類抗炎藥可用于SAP 患者臨床鎮(zhèn)痛，但由于其具有腎毒性，故其應用也受到了限制[27]。一項多中心回顧性、觀察性分析表明，接受硬膜外鎮(zhèn)痛的SAP 患者在30 d 內(nèi)的死亡率低于未接受硬膜外鎮(zhèn)痛的患者[28]。臨床上對SAP 患者疼痛有多種不同治療方式，在實際應用過程中，應根據(jù)患者實際情況謹慎選擇。

3.4 營養(yǎng)支持治療

SAP 會誘發(fā)機體嚴重代謝亢進狀態(tài)，伴隨脂肪分解、蛋白質(zhì)分解、胰島素抵抗和體重減輕，并且會因營養(yǎng)不足和感染而加劇[29]，因此需對SAP 患者進行營養(yǎng)支持。在胃腸功能耐受的情況下，應盡早開展經(jīng)口或腸內(nèi)營養(yǎng)，對于不能經(jīng)口進食的患者來說，腸內(nèi)營養(yǎng)的效果優(yōu)于腸外營養(yǎng)[30]。目前有觀點認為，早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以增加抗氧化活性、調(diào)節(jié)炎癥反應并且可以降低MODS 的風險[31]。SAP 患者應在24～48 h 內(nèi)開始腸內(nèi)營養(yǎng)，以防止腸道屏障功能障礙、運動障礙和感染并發(fā)癥，早期腸內(nèi)營養(yǎng)還可以縮短住院時間、減少住院費用[32-33]。根據(jù)歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南以及目前“無胰腺休息”理論，SAP 患者進行腸內(nèi)營養(yǎng)時首選鼻胃管，與鼻胃管相比，鼻空腸管的插入更加復雜困難且通常需在內(nèi)鏡指導下進行，故鼻空腸管多用于胃出口梗阻的SAP 患者[34-35]。

3.5 手術治療

3.5.1 內(nèi)鏡手術治療

SAP 患者明確病因后應及時針對病因進行治療，如存在膽結(jié)石者，應及時取石解除梗阻。ERCP 是膽總管結(jié)石首選治療方式，主要有ERCP基礎上內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）和內(nèi)鏡下乳頭狀氣囊擴張術（endoscopic palillary balloon dilatation，EPBD）。有研究表明，以上兩種方法的取石成功率均可達99%以上，對于直徑≤10 mm 的結(jié)石，EPBD 的出血風險明顯小于EST，因此直徑≤10 mm 的結(jié)石首選EPBD[36]。對于存在主胰管結(jié)石的患者，如結(jié)石直徑≤5 mm，可通過胰管造影和常規(guī)取石術進行治療，結(jié)石較大時則需要進行體外沖擊波碎石或胰管鏡聯(lián)合導管內(nèi)碎石術治療。胰腺分裂是一種先天性解剖異常，部分胰腺分裂患者可因背側(cè)的胰腺分泌物排泄障礙導致導管內(nèi)壓增加而誘發(fā)SAP，對于此類患者，可考慮副乳頭內(nèi)鏡治療[37]。當SAP 患者ERCP 手術失敗，存在嚴重胰管阻塞或胰管斷裂時，可采用超聲內(nèi)鏡（endoscopy ultrasound，EUS）引導的胰管引流（endoscopic ultrasound-guided pancreatic duct drainage，EUSPDD）[38]。臨床常用的EUS-PDD 術式主要有兩種，即應用會師技術經(jīng)十二指腸乳頭和胰腸吻合口引流術（EUS-guided rendezvous，EUS-RV）和直接經(jīng)胃或腸壁引流術（EUS-guided transmural drainage，EUS-TMD）。EUS-RV 是指經(jīng)過穿刺點從胰管上端向下端方向穿過狹窄段，通過乳頭或吻合口進入腸腔，從而指導和輔助內(nèi)鏡下逆行建立引流道并植入支架；EUS-TMD 是指經(jīng)胃或腸與主胰管之間直接建立引流道并植入支架，支架遠端指向胰頭者稱順行支架植入，指向胰尾者稱逆行支架植入。有研究表明，EUS-PDD 的技術成功率為92.5%，臨床成功率為87.5%[39]。

SAP 患者合并感染性胰腺壞死時病死率明顯增加，因此，積極治療感染性胰腺壞死成為降低SAP 病死率的關鍵[40]。目前首選“step-up”升階梯干預策略，即先進行穿刺引流，效果不佳者再依次進行視頻輔助清創(chuàng)和開腹手術[41]。Lancet刊載的一項荷蘭多中心隨機對照臨床研究結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下“step-up”升階梯策略與微創(chuàng)外科“step-up”升階梯策略在主要并發(fā)癥發(fā)生率和病死率方面差異無統(tǒng)計學意義，但是內(nèi)鏡下“stepup”升階梯策略在胰漏發(fā)生率以及住院時間方面顯示出優(yōu)勢[42]。

內(nèi)鏡下經(jīng)腔內(nèi)引流術（endoscopic transmural drainage，ETD）主要用于胰腺和（或）胰周PPC或WON 合并感染、未合并感染但伴有持續(xù)不適癥狀、CT 或EUS 顯示病灶與胃或十二指腸距離＜1 cm 且無凝血功能異常等手術禁忌證的患者。最新AGA 指南推薦當確診壞死組織合并感染時需進行壞死組織引流，但對實施引流的具體時機并未具體限定[43]。臨床引流常用的支架類型為雙豬尾塑料支架（double pigtail plastic stent，DPPS）和自膨式金屬支架（self-expandable metallic stent，SEMS）。DPPS 多用于PPC 引流，但口徑較小且容易阻塞和發(fā)生感染，故已被口徑更大的SEMS取代。SEMS 可用于PPC 和WON，尤其適用于壞死物成分較多的WON，主要并發(fā)癥是出血，目前臨床上常用的SEMS 為新型雙蘑菇頭金屬支架（lumen-apposing metal stent，LAMS），LAMS現(xiàn)已成為ETD 的首選。一項納入國際多中心、大樣本的回顧性研究對DPPS 和LAMS 治療有癥狀PPC 的療效進行比較，結(jié)果顯示LAMS 的臨床成功率較DPPS 高，經(jīng)皮干預的需求少，且不良事件的發(fā)生率低[44]。LAMS 的最佳拔管時間為置入后3 周～2 個月，留置時間過長會導致支架包埋[45]。HOT-AXIOS 電切引流支架置入術是基于LAMS 發(fā)展而來的國際最新內(nèi)鏡介入技術之一，該技術利用支架在消化道與PPC 之間建立透壁跨腔引流，可以連續(xù)進行電切穿刺釋放支架，僅數(shù)分鐘便可完成內(nèi)鏡操作。HOT-AXIOS 電切引流支架置入術適應證為直徑＞6 mm 的PPC 和直徑＞6 mm 且液體含量≥70%的WON，主要并發(fā)癥有出血、穿孔、疼痛和感染等[46]。由于HOTAXIOS 電切引流支架置入術在我國剛上市不久，國外也尚未廣泛開展，因此需要更多多中心、大樣本的研究對其臨床應用進行深入探討。

內(nèi)鏡下壞死組織清除術主要適用于初查EUS即發(fā)現(xiàn)WON 內(nèi)固體成分＞40%或者ETS 后，病程＞4 周、囊腔內(nèi)固體成分無法充分液化或粘連嚴重無法引出的SAP 患者，需根據(jù)患者具體情況選擇合適術式。根據(jù)AGA 2020 年指南，手術時機應推遲至病程＞4 周，以降低患者死亡率和相關術后并發(fā)癥[43]。常用的內(nèi)鏡下壞死清除術可分為直接內(nèi)鏡下壞死清除術和經(jīng)皮內(nèi)鏡下壞死清除術。目前，已有經(jīng)皮支架輔助內(nèi)鏡下壞死組織清除術治療胰腺壞死組織感染的成功病例，對多個案例進行分析得出其技術成功率和臨床成功率均較高，但其技術優(yōu)勢仍需更大范圍的研究來證明[47]。

3.5.2 外科手術治療

目前SAP 患者外科治療也以“step-up”升階梯策略為主要策略。“one-step”一步法策略是指部分患者不需引流或無法引流時，可直接行腹腔鏡壞死清除術（laparoscopic pancreatic necrosectomy，LPN）。近期一項關于“one-step”一步法策略LPN 的研究表明，相較于經(jīng)典的“step-up”升階梯外科手術策略，“one-step”一步法策略腹腔鏡手術同樣安全、有效，且能進一步縮短住院時間[48]。有觀點認為，若SAP 患者有大量壞死合并出血、感染、膿毒血癥、梗阻等并發(fā)癥，需要跨越常規(guī)“step-up”升階梯模式進行“step-jump”跨階梯式外科干預治療策略[49]。因此，在臨床實踐過程中，需對患者病情準確評估以制定合適治療方案。

4 結(jié)語

近年來，SAP 發(fā)病率逐漸增加且患者死亡率較高。本綜述對SAP 病因?qū)W、發(fā)病機制、臨床診斷、病情評估及臨床治療的最新進展進行了論述。對于SAP 患者治療過程中存在爭議的觀點仍需更多臨床研究加以論證。SAP 的診治過程中需要做到準確評估病情、多學科共同協(xié)作以及制定個體化治療方案，才能有效互補，降低SAP 患者的疾病和經(jīng)濟負擔，提高患者生存率和生活質(zhì)量。