張瀚予，羅 娟，繆應雷

1.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（昆明 650032）

2.云南省消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心（昆明 650032）

1979 年，Bynum 等人報道了7 例血清氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高的心血管疾病患者，其肝臟病理主要表現(xiàn)為肝小葉中央細胞壞死，在排除了病毒及藥物導致的肝損傷后，首次提出了“缺血性肝炎（ischemic hepatitis，IH）”的概念[1]。既往認為休克導致的肝臟低灌注是IH 發(fā)生的先決條件，因此IH 也被稱為“休克肝（shock liver）”。但Henrion 等人的研究證實，約50%的IH 病例并無明顯的血流動力學障礙，低血壓和休克是IH 發(fā)生的主要原因但非必需條件，并在此基礎上提出了“缺氧性肝炎（hypoxic hepatitis，HH）”的概念[2]。

IH 是嚴重基礎疾病的常見并發(fā)癥，多數(shù)情況下，其導致的肝功能異常在誘發(fā)因素得到有效干預后可快速恢復，但近期有研究表明，IH 可能是導致ICU 患者發(fā)生急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的主要原因，且與高死亡率相關[3-4]。由于IH 起病較隱匿，臨床對該病的重視尚不足，早期診斷及治療可能被延誤。因此，提高對該疾病的認知，促進早期識別對改善預后至關重要。本文就IH 的流行病學、病因、發(fā)病機制及診治進展進行綜述。

1 流行病學與病因

IH 的發(fā)病率在普通病房中從0.03%～0.2%不等，在ICU 病房中從1.5%～4%不等[5-9]。部分研究中IH 在ICU 的發(fā)病率高達10%～20%[6,10]。其顯著差異可能與各研究之間樣本數(shù)量、疾病進程、診斷標準不同相關。另外，近年來隨著人類壽命的提高，合并癥的增加亦可能導致IH發(fā)病率升高。

IH 多發(fā)生于心力衰竭、呼吸衰竭或循環(huán)衰竭基礎之上。在所有病因中，心血管疾?。?慢性心力衰竭、急性心肌梗死、急性心內(nèi)膜炎、擴張型心肌病、肺栓塞、心臟/心血管大手術(shù)等）最常見[11]，其次為敗血癥/膿毒性休克以及呼吸系統(tǒng)疾?。宰枞苑尾?、肺炎、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等）。除此之外，失血性休克、心臟驟停復蘇后[12-13]、嚴重貧血[14]、一氧化碳中毒、可卡因/麥角胺中毒、中暑、過敏反應、大面積燒傷、糖尿病酮癥酸中毒、主動脈夾層、肝移植、外傷[15]、高強度運動[16]、肝癌、肝硬化[17]、門靜脈血栓形成[18]、急性肝靜脈阻塞癥（Budd-Chiari 綜合征）等均可能引起IH[19]。有報道指出，當呋塞米口服劑量達80 mg/d 時，IH 發(fā)生風險可能會增加[20-21]，嚴重的慢性貧血在治療初期大量補液亦可能會誘發(fā)IH[14]。

2 發(fā)病機制

目前IH 公認的發(fā)病機制包括缺氧性損傷（肝臟血流減少、肝臟被動淤血、低氧血癥），肝細胞攝氧能力下降以及缺血再灌注損傷（ischemiareperfusion injury，IRI）。

2.1 缺氧性損傷

2.1.1 肝臟血流減少

肝臟血流量占心輸出量的25%，需氧量約占全身臟器耗氧量的20%，為保證血液供應，肝臟具備肝動脈及門靜脈兩套供血系統(tǒng)。肝動脈血流一方面依賴于自身調(diào)節(jié)：肝內(nèi)儲存的血液可在門靜脈壓力下降時被動排入中心靜脈，靜脈回流增加以維持心輸出量、增加肝動脈血流；另一方面依賴于肝動脈緩沖反應：門靜脈壓力降低時，血流速度減慢導致終末肝小動脈、門靜脈小支及終末小膽管周圍的Mall 間隙內(nèi)腺苷濃度升高，繼而擴張肝動脈[22]；門靜脈血流則主要依賴于腸系膜循環(huán)和門靜脈、肝靜脈之間的壓力梯度進行調(diào)節(jié)[23]。有研究認為，IH 是兩套系統(tǒng)同時出現(xiàn)血流量減少的結(jié)果[8]。全身血流動力學障礙或肝臟局部灌注急劇下降時，上述調(diào)節(jié)機制失代償，激活NF-kB等信號通路，產(chǎn)生炎癥因子介導線粒體損傷，細胞內(nèi)ATP 生成減少、乳酸蓄積、pH 下降，Ca2+內(nèi)流激活蛋白酶及磷脂酶，細胞骨架破壞導致細胞水腫及脂肪樣變，當缺血時間超過3 h 可引起細胞不可逆損傷[19,24]。

2.1.2 肝臟被動淤血

目前認為，慢性心力衰竭導致的肝臟淤血是IH 發(fā)展的潛在先決條件，在肝臟淤血基礎上引發(fā)的急性血流動力學改變和低氧血癥可成為IH 的觸發(fā)因素[25-26]。充血性心力衰竭導致肝臟組織結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列變化，肝細胞更容易受到缺氧性損傷。在此基礎上短暫、微小的動脈壓波動可能尚不足以引起臨床癥狀，但15～20 min 的系統(tǒng)性低血壓足以產(chǎn)生大規(guī)模肝細胞壞死，誘導IH 的發(fā)展[8,20,23]。

2.1.3 低氧血癥

呼吸系統(tǒng)疾病引起的通氣/換氣障礙可導致嚴重的動脈低氧血癥，當動脈血氧分壓低于40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，可在沒有血流動力學障礙的條件下引起IH[24]。嚴重貧血、一氧化碳中毒等疾病則因為紅細胞減少、攜氧障礙導致機體缺氧，肝細胞需氧-供氧失衡，導致IH的發(fā)生[27]。

2.2 肝細胞攝氧能力下降

肝細胞攝氧能力下降常與敗血癥相關，膿毒性休克時白細胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子介導的炎癥反應誘導肝細胞凋亡，炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素的釋放進一步降低了肝細胞利用循環(huán)中氧氣的能力，加上細胞氧氣需求的增加，肝細胞可能因ATP 耗竭而壞死[7]。

2.3 缺血再灌注損傷

目前普遍認為，缺血缺氧損傷并非導致IH 的唯一機制，當缺血的肝臟恢復血液供應后，組織再灌注誘發(fā)的氧化應激反應可對肝細胞造成二次損傷。再灌注期早期Kupffer 細胞產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)（ROS）、趨化因子及炎癥介質(zhì)，后期大量中性粒細胞在趨化因子作用下募集至肝臟，級聯(lián)釋放多種炎癥介質(zhì)，氧自由基爆發(fā)并釋放蛋白酶，直接損傷肝實質(zhì)細胞，最終導致細胞壞死[19,28]。

3 病理學特點與臨床表現(xiàn)

IH 的典型病理表現(xiàn)為小葉中央細胞壞死[29]，壞死可局限于中央靜脈周圍或呈彌漫性，壞死區(qū)周圍肝細胞常有脂肪變性，并有竇性水腫、肝實質(zhì)淤血表現(xiàn)，膽汁淤積通常不明顯（圖1）[30]，這與肝臟解剖特點及其血流調(diào)節(jié)機制相關：肝小葉中央?yún)^(qū)（3 區(qū)）接受的血液含氧量較周圍帶（1區(qū)及2 區(qū)）更少，對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取也更少，因此當肝臟暴露于缺血缺氧環(huán)境時，3 區(qū)肝細胞更易受到損傷，發(fā)生壞死、凋亡[23]。這種特征性病理改變有助于將IH 與病毒性肝炎及膽道梗阻性疾病區(qū)分開來，后兩者多表現(xiàn)為泛小葉損傷且膽汁淤積較常見。

圖1 IH患者的肝臟HE染色[30]Figure 1.Hematoxylin eosin staining of liver in patients with ischemic hepatitis[30]

IH 通常缺乏特異性臨床表現(xiàn)，患者癥狀主要與引起IH 的基礎疾病相關。肝淤血患者可有上腹部疼痛癥狀，充血性心力衰竭可能導致下肢水腫、頸靜脈充盈等癥狀；當患者存在心輸出量急劇下降、嚴重低氧血癥時可有低血壓、呼吸困難、胸痛、胸悶等癥狀。部分患者可出現(xiàn)黃疸，其可能增加感染、急性腎損傷等并發(fā)癥發(fā)生風險，并與不良預后相關[31]。意識障礙并不少見，但可能與基礎疾?。ㄐ菘藭r腦灌注不良、心肺復蘇后缺氧性腦損傷等）關系更大而并非肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）的表現(xiàn)[7,24]。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查

IH 的標志性酶學變化為血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平的急劇升高，通常在肝細胞損傷后12～48 h 內(nèi)發(fā)生，72 h 內(nèi)達峰值（可達正常上限的25～250 倍），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）上升水平往往比丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）更高，這可能與AST 在肝小葉中央?yún)^(qū)濃度更高有關[13]。在基礎疾病得到有效干預后，氨基轉(zhuǎn)移酶水平可在7～10 d 內(nèi)恢復，這有助于與病毒性肝炎相鑒別[19,32]。

與ALT 及AST 相比，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高的速度更快，恢復正常所需的時間更長[33]，且當AST ∶ LDH ＜1.5 時，可有助于鑒別IH 與病毒性肝炎[34]。由于膽汁淤積通常不嚴重，IH 患者的堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平通?？杀３终?。膽紅素水平變化一般不大（通常＜3 mg/dL），但膽紅素水平持續(xù)升高可能提示預后不佳且與高死亡率相關[31]。

凝血酶原時間可正?；蜉p度延長，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）可能輕度升高，當其持續(xù)升高時可能提示ALF 的發(fā)生[35]。血清白蛋白（albumin，ALB）基線水平是重癥IH患者早期死亡率的獨立預測指標，有研究報道，當基線ALB 水平低于28 g/L 時，重癥IH 患者心血管相關死亡率可升高5 倍[36]，但針對其水平變化的監(jiān)測在IH 的早期診斷中可能意義有限[37]。動脈氨水平升高可能提示IH 繼發(fā)ALF，是IH 患者發(fā)生HE 的獨立預測指標[38]。

部分IH 患者可能合并急性腎損傷而導致肌酐水平升高，這在其他病因?qū)е碌母螕p傷中很少見[39-40]。有研究表明吲哚菁綠血漿清除率（ICGPDR）用于評估IH 患者肝功能的準確性可能高于AST、INR 等指標[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)部分IH 患者血清鐵蛋白濃度明顯升高，但目前尚缺乏更充分的證據(jù)證明其與IH 之間存在必然聯(lián)系[42]。

4.2 影像學檢查

影像學檢查的目的主要在于發(fā)現(xiàn)潛在的基礎疾病。肝臟淤血的患者腹部超聲檢查可有肝臟體積增大、上腔靜脈及下腔靜脈管徑擴張的表現(xiàn)；心電圖檢查可協(xié)助發(fā)現(xiàn)潛在的心律失常、心肌梗死等心臟疾患；心臟彩超檢查對于心肌炎、器質(zhì)性心臟病和肺動脈高壓等可有一定提示作用[43]。

5 診斷

IH 目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，需在排除其他原因所致肝損傷的基礎上，結(jié)合患者基礎疾病、臨床檢驗指標以及組織病理學檢查做出診斷。

對于存在以下情況的患者，應考慮可能存在IH：①既往或目前患有心臟疾患；②心電圖檢查提示異常；③影像學檢查提示肺部疾患；④典型的肝臟生化指標改變：氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯升高，但膽汁淤積和肝功能衰竭的表現(xiàn)不明顯；⑤急性腎損傷表現(xiàn)。結(jié)合腹部超聲檢查提示腔靜脈管徑擴張、心臟彩超陽性發(fā)現(xiàn)可幫助快速診斷[5]。

目前診斷一般包含3 條標準：①存在心力衰竭、呼吸衰竭、循環(huán)衰竭或患有可導致上述情況的基礎疾病；②短暫而顯著的血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，峰值達正常值上限20 倍以上，并可在短期（7～10 d）內(nèi)恢復至正?；蚪咏Ｋ剑虎叟懦渌阎∫?qū)е碌母螕p傷，包括病毒、細菌、真菌、毒物或藥物、自身免疫性疾病等。

當符合上述3 條標準時，可直接做出IH 的診斷而無需肝組織活檢。對于氨基轉(zhuǎn)移酶水平低于正常值上限20 倍的患者，可結(jié)合肝組織活檢、特征性的小葉中央細胞壞死表現(xiàn)輔助診斷；但鑒于大部分IH 患者基礎疾病重，常有嚴重的出血傾向或需要應用抗凝藥物，是否活檢需依據(jù)患者個體情況謹慎決定[7]。有研究認為，對于已有心臟、呼吸或循環(huán)衰竭表現(xiàn)的重癥患者，即使其氨基轉(zhuǎn)移酶水平輕度升高，也應積極尋找潛在的血流動力學或呼吸不穩(wěn)定的危險因素，幫助早期識別IH[5]。

6 治療

目前IH 尚無特異性治療方案，其治療的核心在于及時找到肝臟缺血缺氧的危險因素，積極治療基礎疾病，糾正潛在的血流動力學障礙或呼吸障礙，維持臟器灌注及組織氧供，同時防治并發(fā)癥，保護肝細胞。

6.1 基礎疾病管理

心源性休克患者可通過維持有效血容量、改善心臟射血能力等措施維持臟器灌注；慢性充血性心衰時應積極糾正心衰，減少肝臟淤血[26]，同時應注意呋塞米等利尿劑的劑量及給藥方式，在減輕心臟負荷同時保證肝臟有效灌注；嚴重的低氧血癥可通過吸氧、使用呼吸機等治療措施改善；重度貧血可通過輸血提高血液攜氧能力；敗血癥則應積極抗感染治療，同時避免使用有可能引起低血壓及具有肝毒性的藥物[7,44]；對患有潛在基礎疾病患者進行手術(shù)時，應盡量減少術(shù)中血壓波動并優(yōu)化氧合以預防圍術(shù)期IH 的發(fā)生[45]。

6.2 并發(fā)癥的管理

由于全身灌注減少，IH 常合并其他器官功能障礙。在一項研究中，67%的IH 患者發(fā)生急性腎損傷，46%發(fā)生橫紋肌溶解，25%發(fā)生缺血性胰腺炎，約一半患者存在肝肺綜合征[23]；繼發(fā)性硬化性膽管炎、自發(fā)性低血糖/血糖升高亦被報道[46]。并發(fā)癥的發(fā)生可能導致不良預后，因此需監(jiān)測相關指標并及時進行干預。

6.3 藥物治療

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）在IH 治療中的應用已被廣泛認可，其可通過減輕ROS 介導的組織損傷起到有效的抗氧化作用；此外，NAC 還可增加血液中一氧化氮濃度，通過血管擴張作用改善組織氧供。有研究證實其早期應用可在一定程度上降低IH 的發(fā)生率，并可改善敗血癥繼發(fā)ALF 患者的預后[47-49]。

近期有研究表明，β-受體阻滯劑卡維地洛在急性心力衰竭引起的IH 中可通過改善肝臟微循環(huán)、修復內(nèi)皮細胞功能、減少血小板聚集、抑制炎癥反應、抗氧化及改善IRI 等途徑促進IH 患者肝功能恢復，但目前其對于IH 的總體生存益處尚未明確[35]。也有研究指出，他汀類藥物應用于重癥IH 可降低患者28 d 死亡率，其可能通過減少肝細胞IRI 而發(fā)揮作用，但其遠期療效尚待觀察[4]。其它研究發(fā)現(xiàn)，GIT-27NO 作為一種NO衍生物，其可能通過擴張血管、拮抗氧化應激反應減輕肝臟IRI，并被證實在體內(nèi)具有良好的治療窗口，可能是治療IH 的理想候選藥物之一[28]。

有學者發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌（lactobacillus rhamnosusGG，LGG）可改善敗血癥相關IH 患者的預后，其可能通過調(diào)節(jié)NF-kB 通路減弱氧化應激反應、減少促炎細胞因子的生成而發(fā)揮作用，但其療效的確切性尚需更多臨床研究證實[50]。而另一項針對敗血癥相關性肝損傷 （sepsis-associated liver injury，SALI）的研究發(fā)現(xiàn)BRG1 可以直接激活TLR4 轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)SREBP1a 表達，后者已被證實與肝損傷之間存在聯(lián)系，推薦將小分子BRGI抑制劑用于SALI 的治療，這可能為IH 的藥物治療提供更多選擇[51]。

6.4 人工肝支持系統(tǒng)

人工肝是肝衰竭治療的有效措施之一，近年來分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recirculatory system，MARS）在臨床中運用較為廣泛，其利用血液吸附原理選擇性地清除體內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物，從而改善肝功能。Drolz 等人報道了1 例經(jīng)MARS 治療后肝功能快速恢復的重癥IH 患者，肯定了其在ALF 治療中的作用，推測MARS可能是治療IH 的有效手段之一，但目前MRAS對于肝衰竭患者總體生存率的影響尚存爭議，需更多臨床研究來證明其有效性[52]。

6.5 肝移植

對重癥IH 導致的ALF，多數(shù)患者因合并癥較重及凝血功能障礙而無肝移植條件，因此肝移植在IH 的治療中并不常見，其可能是預后不良、無系統(tǒng)性基礎疾病患者的最終治療措施[15]。

7 早期識別及預后評估

IH 的肝細胞損傷通常較重，但當潛在病理機制解除后，肝細胞可迅速再生，這可能是因為短暫性缺血缺氧損傷并未導致肝小葉的網(wǎng)狀框架受損[25,35]，因此IH 本身具有自限性，但當缺血缺氧時間過長，損傷的肝細胞超過70%這一閾值時，肝臟細胞可能無法再生，最終導致ALF。研究證實IH 的發(fā)生可使住院患者的病死率升高，據(jù)統(tǒng)計，在ICU 中發(fā)生IH 的患者死亡率為44.1%～53%[40,53-54]，大部分死亡與基礎疾病密切相關，而非IH 的直接作用，患者預后主要取決于基礎疾病的治療情況及對IH 的早期識別[7-8]。

因此，開發(fā)更具有針對性的評分量表可能有助于臨床早期識別IH。有研究開發(fā)了SALI 住院死亡率的預測模型，其表明SALI 類型、發(fā)病時間、急性呼吸衰竭、急性心肌梗死、血液透析、體溫、尿量、紅細胞體積分布寬度、部分凝血活酶時間是評估預后的獨立預測指標[55]。另有針對心源性疾病導致IH 的研究提出，血氧飽和度監(jiān)測可幫助判斷肝細胞受損情況，有助于臨床病情的評估[33]。

近期有研究發(fā)現(xiàn)部分miRNA（miR-4524a-3p、miR-23b-5p、miR-28-3p、miR-1247-5p） 在IH患者中明顯升高，其變化可發(fā)生在ALT 之前，且對治療的應答更加敏感，開發(fā)循環(huán)miRNA 水平檢測的實用臨床分析工具或許可為IH 的早期診斷及預后評估提供支持[56]。亦有學者提出對線粒體動力相關蛋白（PGC-1α、Mtf2、DNM1L）及其生物標志物miRNA-17 等進行監(jiān)測可對肝損傷進行早期評估，并在病程診療中評估治療療效及藥物反應[57]。

8 結(jié)語

綜上，IH 并不罕見，且是重癥患者死亡的獨立危險因素。在大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)中其早診早治可能被延誤，目前尚需更進一步的研究制定明確的診斷標準。其治療依賴于基礎疾病的診治，不良預后通常與診斷延誤及基礎疾病的治療效果不理想相關。臨床可借助評估量表定期對患者肝功能進行評估，早期識別潛在的血流動力學障礙及呼吸障礙，及時對潛在致病因素進行干預，在治療同時注重藥物的潛在風險，進而改善患者預后，降低危重癥患者的病死率，提高該病的診療水平。