李威君

李玟，那位曾經(jīng)閃耀在國(guó)際舞臺(tái)的中國(guó)明星，以往出現(xiàn)在公眾場(chǎng)合的她，總是神采奕奕，笑容可掬。但是她最后一次引爆網(wǎng)絡(luò)的新聞，卻是伊人的香消玉殞?zhuān)锟準(zhǔn)资恰耙钟舭Y”。

進(jìn)入本世紀(jì)，抑郁癥幾乎是每個(gè)人都有可能患上的疾病。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，迄今為止，全世界抑郁癥的患者已經(jīng)超過(guò)3.5億人；而截至2022年底，我國(guó)抑郁癥患者約有9500萬(wàn)人。

可以說(shuō)，抑郁癥已經(jīng)成為人類(lèi)社會(huì)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機(jī)之一，因此，抗抑郁藥物的研發(fā)，變得極為急迫。

抑郁癥非現(xiàn)代病

現(xiàn)代社會(huì)中，人們普遍生活節(jié)奏快、壓力大，所以許多人輕易地認(rèn)為，抑郁癥僅僅是一種現(xiàn)代才有的疾病。查閱史料，我們便發(fā)現(xiàn)這一說(shuō)法毫無(wú)根據(jù)，在中國(guó)和世界古代史上，關(guān)于抑郁癥的記載案例比比皆是。

我國(guó)先秦時(shí)期，《黃帝內(nèi)經(jīng)》便出現(xiàn)了關(guān)于“郁”病的概念?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》記載：“怒傷肝、喜傷心、思傷脾、憂(yōu)傷肺、恐傷腎?！彼J(rèn)為，人類(lèi)的怒喜思憂(yōu)恐這五種情緒過(guò)度，就會(huì)導(dǎo)致肝心脾肺腎五臟受到傷害，其中思憂(yōu)恐這三種較為極致的情志，恰恰是抑郁癥的病因。

7月5日晚，歌手李玟因抑郁癥去世

在同時(shí)期的古希臘，還沒(méi)有“抑郁癥”這個(gè)說(shuō)法，它最早被西方人認(rèn)為是Melancholia（現(xiàn)在翻譯為憂(yōu)郁，古希臘語(yǔ)為black bile，即黑膽汁之意）。古希臘著名的醫(yī)生，即西方醫(yī)學(xué)之父希波克拉底提出了體液學(xué)說(shuō)，認(rèn)為人體由4種體液組成：黃膽汁、黑膽汁、黏液和血液，這些體液的不同配比，決定了人們各自不同的氣質(zhì)，當(dāng)這些體液的組成不平衡時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生疾病。

在他看來(lái)，脾中偏寒性的黑膽汁過(guò)多會(huì)引發(fā)憂(yōu)郁，而偏熱性的黑膽汁過(guò)多則會(huì)導(dǎo)致狂躁，甚至發(fā)瘋（這就是今天的抑郁癥和狂躁癥）。進(jìn)而，他認(rèn)為可以通過(guò)放血、水療、運(yùn)動(dòng)及飲食等方式來(lái)治療憂(yōu)郁癥。

我國(guó)漢代張仲景在《金匱要略》中記載過(guò)兩種病癥：百合病和婦人臟燥。什么是百合病呢？即“意欲食，復(fù)不能食，常默然，欲臥不能臥，欲行不能行……身形如和，其脈微數(shù)”。而什么是婦人臟燥呢？即“喜悲傷欲哭，象如神靈所作，數(shù)欠伸”。無(wú)論是不能食、不能臥、不能行等“百合病”，還是喜悲傷哭的“臟燥”，這些癥狀都與抑郁癥的心境低落有相似之處。

呼喚新一代抗抑郁藥物

抑郁癥（MDD）是多方面因素引起的情感障礙疾病，以情緒、軀體和認(rèn)知癥狀為特征，每種癥狀都與影響身體健康的行為和生物因素有關(guān)，并造成嚴(yán)重的功能障礙，增加發(fā)病率和死亡率。

目前，關(guān)于抑郁癥確切的病理機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為是由生物、心理和社會(huì)環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果。發(fā)展至今，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床使用的抗抑郁藥，其作用機(jī)制大多與單胺遞質(zhì)假說(shuō)有關(guān)—它通過(guò)調(diào)節(jié)突觸間隙5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等單胺神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，來(lái)達(dá)到抗抑郁作用。

可以說(shuō)，當(dāng)今針對(duì)抑郁癥，尚無(wú)顛覆性藥物，整個(gè)市場(chǎng)依然處于混戰(zhàn)之中。具體來(lái)看，在臨床上，一線(xiàn)的抗抑郁藥主要包括這三類(lèi)：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭）；5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI，代表藥物文拉法辛、度洛西汀、米那普侖），以及去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA，代表藥物米氮平）。

這些藥物存在諸多不足，它們起效慢，甚至?xí)疠^嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

中國(guó)自主研發(fā)的抗抑郁藥物若欣林

但這些藥物存在諸多不足，它們起效慢，甚至?xí)疠^嚴(yán)重的不良反應(yīng)。例如，氟西汀會(huì)引起一定程度的性功能和認(rèn)知功能障礙，舍曲林會(huì)引起患者頭痛、惡心以及胃腸道消化不良等。因此，在世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，我們迫切需要研發(fā)不良反應(yīng)少、起效快、更加廣譜的新型抗抑郁藥物。

總體上，近年來(lái)，全球抗抑郁藥的研發(fā)，體現(xiàn)出優(yōu)化多靶點(diǎn)單胺遞質(zhì)、調(diào)節(jié)不同機(jī)制非單胺的趨勢(shì)。要知道，大多數(shù)經(jīng)典抗抑郁藥，具有抑制一種或多種單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的作用，從而增加單胺能的傳遞。

而新一代抗抑郁藥物，結(jié)合了兩種或多種不同的作用機(jī)制，是一類(lèi)多模式或多功能的抗抑郁藥。它能作用于不同模式的神經(jīng)元信號(hào)，對(duì)不同的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)產(chǎn)生下游效應(yīng)。在某些情況下，這些藥物的多模式作用機(jī)制包括某些受體的激動(dòng)或拮抗作用，從而對(duì)抑郁癥相關(guān)的特定癥狀產(chǎn)生影響，具有更好療效和更少不良反應(yīng)的特征。

優(yōu)化多靶點(diǎn)單胺遞質(zhì)策略

首先，我們需要搞明白的是，在研發(fā)抗抑郁藥的過(guò)程中，何謂優(yōu)化多靶點(diǎn)單胺遞質(zhì)的策略？單胺遞質(zhì)假說(shuō)已有50多年的歷史，與該假說(shuō)相關(guān)的藥物類(lèi)型，包括了單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）和選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）等。而優(yōu)化多靶點(diǎn)單胺策略，正是通過(guò)結(jié)合兩種或兩種以上的單胺遞質(zhì)或相應(yīng)受體，從而控制單胺遞質(zhì)在體內(nèi)的濃度，達(dá)到抗抑郁的作用。

由于抑郁癥患者腦部的血清素（5-HT）含量較低，通過(guò)靶點(diǎn)聯(lián)合策略，如將5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體組合5-HT亞型受體，抑制5-HT再吸收，來(lái)達(dá)到快速、有效的治療作用。

基于這樣的治療原理，維拉佐酮（vilazodone）順利問(wèn)世。它是用于治療抑郁癥的選擇性5-HT再攝取抑制劑和5-HT1A激動(dòng)劑，于2011年被美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。

維拉佐酮作為5-HT1A激動(dòng)劑，通過(guò)一種新的作用機(jī)制，在臨床上表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用。基于該藥物作用機(jī)制的啟發(fā)，目前已研發(fā)出一種新型抗抑郁候選藥物鹽酸羥哌吡酮（YL-0919）。

候選新藥YL-0919目前處于II期臨床試驗(yàn)階段，具有5-HT再攝取抑制、5-HT1A部分激動(dòng)和5-HT6受體完全激動(dòng)作用。在嚙齒動(dòng)物模型中，灌胃給藥YL-0919后，結(jié)果顯示其具有快速抗抑郁、抗焦慮和增強(qiáng)認(rèn)知的作用。

而慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激抑郁猴模型（CUMS）實(shí)驗(yàn)顯示，皮下注射1.2 mg·kg-1的YL-0919，可產(chǎn)生顯著的抗抑郁效果，相較于氟西汀起效更快。研究數(shù)據(jù)表明，YL-0919可以改善認(rèn)知，具有顯著增強(qiáng)記憶的作用，該作用是由5-HT6受體激活介導(dǎo)所致。

而目前重度抑郁癥的治療藥物維拉佐酮，對(duì)5-HT6無(wú)活性。因此，具有5-HT再攝取抑制和5-HT亞型受體作用的多靶點(diǎn)抗抑郁藥，將為新一代抑郁癥治療藥物提供新的設(shè)計(jì)思路。

另外，若欣林（LY03005）同樣值得關(guān)注。人類(lèi)研發(fā)抗抑郁藥物已有近70年的時(shí)間，而直到若欣林的出現(xiàn)，結(jié)束了中國(guó)藥企僅以仿制藥參與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的歷史—該藥是由中國(guó)自主研發(fā)的抗抑郁藥物。

仍有40%的患者對(duì)此類(lèi)藥物治療無(wú)反應(yīng)。

電影《海倫》講述了兩個(gè)患有抑郁癥的女子相互扶持的故事

若欣林目前已在中國(guó)完成I至III期的臨床試驗(yàn)，處于上市申請(qǐng)階段。它通過(guò)結(jié)合5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT），來(lái)抑制對(duì)血清素的再攝取，從而發(fā)揮起效快、改善認(rèn)知等作用。

若欣林是一種前體藥物，口服給藥后，安舒法辛及其代謝產(chǎn)物去甲文拉法辛（ODV）在下丘腦中的濃度相當(dāng)，綜合表現(xiàn)出三重再攝取抑制活性。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究初步評(píng)估顯示，若欣林在改善焦慮、認(rèn)知障礙等癥狀方面具有潛力，其安全性和耐受性良好，對(duì)性功能、體重、嗜睡無(wú)顯著影響。

過(guò)去，傳統(tǒng)的抗抑郁藥物主要是以單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)為靶點(diǎn)。但這類(lèi)藥物顯效慢，而無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求，仍有40%的患者對(duì)此類(lèi)藥物治療無(wú)反應(yīng)。因此，臨床治療抑郁癥的方法，已經(jīng)從傳統(tǒng)的單胺假說(shuō)到谷氨酸系統(tǒng)、γ-氨基丁酸、阿片系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)、炎癥系統(tǒng)等。

在這樣的背景下，止咳藥物右美沙芬成為了首個(gè)也是目前唯一一個(gè)，被FDA批準(zhǔn)用于治療抑郁癥的口服N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他多個(gè)靶點(diǎn)，包括激動(dòng)sigma-1受體、抑制血清素和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

右美沙芬和奎尼?。ˋVP-923）的復(fù)合膠囊已獲FDA批準(zhǔn)用于治療假性延髓炎，目前正在研究該復(fù)方制劑在抑郁癥治療中的作用。

而別孕烯醇酮（ETX-155）ETX-155注射液，是第一個(gè)被FDA認(rèn)證的治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物。產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前認(rèn)為是下丘腦-垂體-腎上腺軸激素波動(dòng)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）之間的相互作用。ETX-155可以通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，使其恢復(fù)正常。

一項(xiàng)對(duì)中度至重度產(chǎn)后抑郁癥女性進(jìn)行的III期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，與安慰劑相比，ETX-155注射液在60小時(shí)內(nèi)起效，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)30天。ETX-155注射液在3項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，證明可減輕抑郁癥狀。然而，它目前臨床上出現(xiàn)了一定的不良反應(yīng)，給藥過(guò)程中會(huì)突然喪失意識(shí)，需要嚴(yán)格監(jiān)控。

寫(xiě)在這里，筆者希望在不久的將來(lái)，上述其中某些藥物能最終上市，以早日解決抑郁癥帶給人類(lèi)的傷害和痛苦。

責(zé)任編輯吳陽(yáng)煜 wyy@nfcmag.com