師亞玲,李 茁,葉軼青

0 引言

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤,目前卵巢癌的首選治療模式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療[1-3]。據(jù)報(bào)道,在初始治療或鉑敏感復(fù)發(fā)治療獲得完全緩解和部分緩解后,應(yīng)用多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制劑維持治療可顯著延長(zhǎng)卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期[3]。目前,奧拉帕利、尼拉帕利作為PARP抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床[4]。惡性腫瘤患者由于術(shù)后需長(zhǎng)期放化療,導(dǎo)致負(fù)面情緒產(chǎn)生,增加了并發(fā)抑郁障礙的可能性。治療抑郁障礙的藥物有氟西汀、舍曲林、帕羅西汀等,臨床治療通常需要多藥聯(lián)合長(zhǎng)期服用[5]。對(duì)于卵巢癌并發(fā)有抑郁障礙的患者,可能需長(zhǎng)期使用PARP抑制劑和抗抑郁類(lèi)藥物。目前,已有研究證實(shí),部分藥物聯(lián)合使用可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4等代謝酶,導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的血藥濃度發(fā)生變化,產(chǎn)生療效增強(qiáng)或者療效減弱甚至治療失敗[6]。針對(duì)卵巢癌并發(fā)抑郁障礙的患者,PARP抑制劑與抗抑郁類(lèi)藥物的聯(lián)合使用是否產(chǎn)生藥效學(xué)之間相互影響,以及對(duì)兩種疾病的發(fā)展轉(zhuǎn)歸是否有影響目前尚不明確。本文通過(guò)對(duì)1例卵巢癌伴復(fù)發(fā)性抑郁障礙患者的病例進(jìn)行分析,探討PARP抑制劑與抗抑郁藥之間的相互作用以及對(duì)患者疾病轉(zhuǎn)歸的影響。

1 病例資料

患者,女,52歲,身高158 cm,體重58 kg,2021年12月1日因“卵巢癌根治術(shù)后4月余,要求第6次化療”收治于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,診斷為卵巢惡性腫瘤IIIC期(高級(jí)別漿液性癌)術(shù)后、復(fù)發(fā)性抑郁障礙、睡眠障礙?；颊?021年7月行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),為R1理想減滅,術(shù)后行5次紫杉醇聯(lián)合卡鉑3周療法的化療方案。患者既往有睡眠障礙、復(fù)發(fā)性抑郁障礙病史15年,現(xiàn)口服坦度螺酮片10 mg/d、帕羅西汀片20 mg/d、氯硝西泮片2 mg/d、米氮平片30 mg/d,現(xiàn)病情穩(wěn)定。

本次住院第1天,患者一般情況良好,輔助檢查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.3×109/L,血紅蛋白104g/L,血小板計(jì)數(shù)79×109/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值2.0×109/L。腫瘤標(biāo)志物和CT復(fù)查結(jié)果正常,基因檢查結(jié)果提示乳腺癌易感基因(Breast cancer susceptibility gene,BRCA)已知致病突變。根據(jù)血常規(guī)結(jié)果提示患者骨髓抑制II級(jí)。12月2-8日,患者住院期間反復(fù)出現(xiàn)骨髓抑制,予以對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。12月9日,患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.6×109/L,血紅蛋白110 g/L,血小板計(jì)數(shù)117×109/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值2.3×109/L,考慮患者卡鉑化療后骨髓抑制明顯,建議本次化療更換為順鉑,遂行紫杉醇283 mg+順鉑121 mg化療,同時(shí)予以護(hù)胃、止吐、護(hù)肝、補(bǔ)鉀補(bǔ)液等治療。12月11日,患者化療后生命體征平穩(wěn),各項(xiàng)檢查正常,予出院。此患者為卵巢惡性腫瘤IIIC期(高級(jí)別漿液性癌),在6次含鉑化療后達(dá)到完全緩解,考慮其基因檢測(cè)結(jié)果為BRCA2致病基因突變,根據(jù)指南,其維持治療方案可以選擇PARP抑制劑奧拉帕利或尼拉帕利。綜合多種因素,患者選擇尼拉帕利維持治療?；颊叱鲈汉罂诜崂晾?00 mg/d維持治療至今,門(mén)診隨訪(fǎng)期間腫瘤未發(fā)生進(jìn)展,同時(shí)患者主訴精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn),因缺乏精神科醫(yī)生的系統(tǒng)評(píng)估,所以用藥并未進(jìn)行調(diào)整。

2 討論

2.1 抗抑郁藥與PARP抑制劑之間的相互影響 患者長(zhǎng)期使用抗抑郁類(lèi)藥物,而尼拉帕利與此類(lèi)藥物之間是否存在相互影響、聯(lián)合用藥是否影響藥效或加重不良反應(yīng)目前尚不明確。臨床常用的抗抑郁藥從作用機(jī)制可分為選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺能和特異性5-HT能抗抑郁藥等[5-7]。帕羅西汀的代謝酶為CYP2D6,坦度螺酮片、氯硝西泮的代謝酶為CYP3A4,米氮平主要由CYP2D6、CYP3A4及少量CYP1A2代謝[8]。帕羅西汀可以抑制CYP2D6酶,其與米氮平聯(lián)用時(shí),可以使米氮平的血藥濃度明顯升高[9]。PARP抑制劑中的奧拉帕利通過(guò)CYP3A4代謝,尼拉帕利通過(guò)羧酸酯酶代謝[4]。CYP3A4是人體中最重要的P450酶,主要存在于肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,許多藥物經(jīng)由CYP3A4酶催化代謝。當(dāng)合用藥物存在競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4酶時(shí),藥物的血藥濃度發(fā)生變化,導(dǎo)致療效降低或不良反應(yīng)增加。在一項(xiàng)針對(duì)奧拉帕利體外藥代動(dòng)力學(xué)模型實(shí)驗(yàn)中,建議在同時(shí)給予強(qiáng)/中度的CYP3A抑制劑時(shí),奧拉帕利應(yīng)給予減量[10]。因此,患者所用的米氮平、坦度螺酮片、氯硝西泮與奧拉帕利可能競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4酶,影響奧拉帕利在體內(nèi)的代謝。而尼拉帕利通過(guò)羧酸酯酶代謝,與患者所用的米氮平、坦度螺酮片、氯硝西泮之間無(wú)相互影響。

據(jù)報(bào)道,使用帕羅西汀、米氮平、坦度螺酮片、氯硝西泮等藥物可能會(huì)引起血液及淋巴系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等不良反應(yīng),包括食欲不振、惡心、嘔吐、低色素性貧血等[11]。奧拉帕利和尼拉帕利提示可能會(huì)引起血液及淋巴系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位的各種反應(yīng)等[12]。有報(bào)道,在對(duì)奧拉帕利安全信號(hào)挖掘中,其不良事件主要包括貧血、惡心、血小板計(jì)數(shù)降低、食欲減退、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等[13]。因此,抗抑郁藥與奧拉帕利同時(shí)使用,可能會(huì)造成不良反應(yīng)的疊加。

2.2 PARP抑制劑的抗抑郁活性 目前已知PARP家族包括17個(gè)成員,其中PARP1和PARP2主要通過(guò)堿基切除修復(fù)途徑在DNA單鏈斷裂修復(fù)中發(fā)揮重要作用。有文獻(xiàn)報(bào)道了重度抑郁癥患者腦內(nèi)白質(zhì)DNA氧化和DNA修復(fù)酶的水平,結(jié)果表明,堿基切除修復(fù)酶 PARP1的基因表達(dá)水平在重度抑郁癥患者腦內(nèi)顯著升高[14]。Szebeni等[15]的研究也表明,抑郁癥患者體內(nèi)的PARP1和IL-6的表達(dá)顯著升高。抑郁癥患者體內(nèi)PARP1的表達(dá)升高,為PARP抑制劑治療抑郁癥提供了理論可行性。Ordway等[16]建立了大鼠抑郁模型,證實(shí)PARP抑制劑氨基苯扎胺和5-氨基異喹啉酮在Porsolt游泳試驗(yàn)中顯示出抗抑郁樣活性。雖沒(méi)有文獻(xiàn)直接證實(shí)PARP抑制劑奧拉帕利、尼拉帕利的抗抑郁活性,但根據(jù)目前的報(bào)道推測(cè)其可能具有潛在的抗抑郁作用。1篇個(gè)案分析報(bào)道了尼拉帕利抗抑郁作用的可能性,1例患復(fù)發(fā)性卵巢癌的女性患者因抑郁障礙長(zhǎng)期服用艾司西酞普蘭、丁螺環(huán)酮、勞拉西泮,抑郁情緒控制并不理想?；颊咴谑褂米仙即悸?lián)合鉑類(lèi)方案化療后,開(kāi)始接受尼拉帕利維持治療,在維持治療期間患者精神癥狀明顯改善,2周后由于尼拉帕利骨髓抑制的不良反應(yīng)停藥,停藥后患者情緒出現(xiàn)惡化,當(dāng)再次使用尼拉帕利時(shí),患者情緒好轉(zhuǎn),抑郁癥狀明顯改善,且經(jīng)精神科醫(yī)生評(píng)估,病情較前明顯好轉(zhuǎn)[17]。一項(xiàng)針對(duì)不同PARP抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究,證實(shí)尼拉帕利可以跨越血腦屏障,在大腦中表現(xiàn)出良好的活性,為尼拉帕利治療抑郁提供可能[18]。在本案例中,患者口服尼拉帕利后,主訴精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn),雖未經(jīng)過(guò)精神科醫(yī)生的系統(tǒng)評(píng)估,但從側(cè)面佐證了尼拉帕利具有抗抑郁作用的可能性。因此,現(xiàn)有臨床資料證實(shí),尼拉帕利可能具有抗抑郁活性,但其作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。

2.3 抗抑郁藥對(duì)腫瘤的影響 對(duì)惡性腫瘤患者,使用抗抑郁藥是否影響疾病的進(jìn)展尚不明確。有文獻(xiàn)評(píng)估了各種抗抑郁藥與上皮性卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),結(jié)果表明,使用選擇性5-HT再攝取抑制劑與三環(huán)類(lèi)相關(guān)抗抑郁藥時(shí),上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低24%[19]。Lee等[20]的研究表明,選擇性5-HT再攝取抑制劑使用者比非使用者具有較低的腎癌風(fēng)險(xiǎn),西酞普蘭使用者腎癌風(fēng)險(xiǎn)減少了33%,帕羅西汀使用者腎癌風(fēng)險(xiǎn)減少了25%,證實(shí)使用抗抑郁藥可能會(huì)降低卵巢癌、腎癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在體外實(shí)驗(yàn)中,氟西汀可以誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞的凋亡和自噬,且以濃度依賴(lài)的方式抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng),推測(cè)相對(duì)高劑量的氟西汀可用作癌癥的輔助治療[21-22]。有報(bào)道,氟西汀可顯著抑制肝癌和非小細(xì)胞肺癌的體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng),作用機(jī)制為降低與細(xì)胞增殖、抗凋亡、侵襲相關(guān)蛋白的表達(dá),包括細(xì)胞周期蛋白D1、生存素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬肽酶9(MMP-9)和尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)[23]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,氟西汀增強(qiáng)了阿霉素的細(xì)胞毒性(10倍),阿霉素-氟西汀聯(lián)合治療可顯著減緩腫瘤進(jìn)展,同時(shí)其他研究證實(shí)氟西汀可以使環(huán)磷酰胺、多柔比星、絲裂霉素C、長(zhǎng)春堿和紫杉醇的細(xì)胞毒性增加[24-25],說(shuō)明氟西汀具有潛在的抗腫瘤和化療增敏的特性。Amit等[26]研究顯示,腫瘤細(xì)胞(Jurkat)暴露于高濃度舍曲林或帕羅西汀,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞活力顯著降低,當(dāng)與化療藥物聯(lián)合使用時(shí),舍曲林顯著增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿和阿霉素的作用。一項(xiàng)荷瘤小鼠模型中證實(shí)了米氮平具有抑瘤作用[27]。另一項(xiàng)研究表明,米氮平通過(guò)上調(diào)Lin-7C通路來(lái)抑制鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞遷移和侵襲[28]。Jang等[29]研究了帕羅西汀在人類(lèi)結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT116和 HT-29 中的潛在抗癌作用,證實(shí)帕羅西汀治療降低了兩種細(xì)胞系中的細(xì)胞活力。通過(guò)文獻(xiàn)檢索雖未找到抗抑郁藥對(duì)腫瘤進(jìn)展影響的直接臨床證據(jù),但目前的體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),部分抗抑郁藥可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,同時(shí)對(duì)化療藥物有增敏作用。因此,此患者長(zhǎng)期使用抗抑郁類(lèi)藥物可能對(duì)腫瘤結(jié)局獲益。

3 小結(jié)

通過(guò)對(duì)本例卵巢惡性腫瘤伴復(fù)發(fā)性抑郁障礙患者的用藥分析,探討了PARP抑制劑與抗抑郁藥物之間的相互影響,從藥物代謝角度分析,米氮平、坦度螺酮片、氯硝西泮與奧拉帕利可能存在相互作用,與尼拉帕利之間無(wú)相互影響。從藥物安全性分析,抗抑郁藥與奧拉帕利、尼拉帕利聯(lián)用可能存在不良反應(yīng)事件的疊加。從現(xiàn)有臨床資料證實(shí),尼拉帕利可能具有抗抑郁活性,但其缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí),作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。同時(shí)研究了抗抑郁藥對(duì)腫瘤的影響,根據(jù)文獻(xiàn)資料推測(cè)此患者長(zhǎng)期使用抗抑郁藥物可能對(duì)腫瘤結(jié)局獲益。因此,在日常工作中我們應(yīng)該關(guān)注合并多種疾病患者的用藥問(wèn)題,提高藥物治療的有效性和安全性。