胡海洋，劉慶華，程發(fā)峰

卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）為卒中常見(jiàn)的并發(fā)癥，指患者卒中后出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷，表現(xiàn)為記憶力、注意力、語(yǔ)言、視空間結(jié)構(gòu)等核心認(rèn)知域受損［1］，致使其日常生活、工作能力下降。研究顯示，卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)較非卒中患者增加5～8倍［2］，PSCI會(huì)影響患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，使其致殘率及死亡率增加［3］，且PSCI發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，因而早期發(fā)現(xiàn)及治療此病尤為必要［4］。研究發(fā)現(xiàn)，PSCI發(fā)病與腦血管損傷、腦神經(jīng)退行性病變、炎癥、遺傳等有關(guān)［5］。PSCI的西醫(yī)療法具有一定局限性，目前尚無(wú)指南一致推薦的治療方案。中醫(yī)學(xué)中并無(wú)PSCI的病名，其屬中風(fēng)后癡呆的范疇，而近年來(lái)中醫(yī)藥療法在PSCI的防治方面逐漸凸顯出優(yōu)勢(shì)［6-7］?！拔迮K一體觀”是中醫(yī)整體觀念的體現(xiàn)，以五臟為中心，強(qiáng)調(diào)五臟之間病理、生理的聯(lián)系及影響。本文基于“五臟一體觀”理論，分別從肝、心、脾、肺、腎五臟的角度來(lái)探討PSCI的病機(jī)及辨證論治，以期為臨床防治此病提供新思路。

1 “五臟一體觀”理論闡釋

“五臟一體觀”理論最早可追溯于先秦時(shí)期，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中記載的“五臟相通，移皆有次”是該理論的雛形；東漢時(shí)期張仲景系統(tǒng)闡述了以五臟為中心的天人一體觀，并論述了五臟間的生理病理關(guān)系以及對(duì)疾病的辨治指導(dǎo)；金元時(shí)期醫(yī)家張?jiān)匾耘K腑標(biāo)本寒熱虛實(shí)言病因病機(jī)，建立了臟腑辨證論治體系；明清時(shí)期醫(yī)家張介賓在《景岳全書(shū)·脈神》中云：“凡五臟之氣，必互相灌溉，故五臟之中，必各兼五氣。”進(jìn)一步充實(shí)了“五臟一體觀”理論；現(xiàn)代中醫(yī)基礎(chǔ)理論提出了以五臟為核心的有機(jī)整體觀，指出“五臟一體觀”包括五臟循環(huán)一體及五臟功能一體，認(rèn)為五臟是按照五行相生相克規(guī)律形成的循環(huán)整體，是保障五臟系統(tǒng)協(xié)同合作、功能正常的前提；同時(shí)現(xiàn)代學(xué)者基于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)微觀分析五臟之間的生理功能及病理聯(lián)系，從西醫(yī)學(xué)角度對(duì)此理論進(jìn)行了科學(xué)內(nèi)涵的研究與闡釋［8］。

2 基于“五臟一體觀”理論探討PSCI的病機(jī)

PSCI在中醫(yī)學(xué)中被稱為中風(fēng)后癡呆，乃患者中風(fēng)后臟腑功能異常使得髓消腦減、神機(jī)失用而出現(xiàn)認(rèn)知障礙，同時(shí)認(rèn)知功能異常會(huì)影響患者的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。PSCI作為一種神志病，其病位在腦，病機(jī)與五臟相關(guān)。認(rèn)知功能在中醫(yī)學(xué)中屬“神”的范疇，《素問(wèn)遺篇·本病論》中云：“人犯五神易位，即神光不圓也?！彼^五臟藏五神，中醫(yī)學(xué)中的魂、神、意、魄、志五神與肝、心、脾、肺、腎五臟相應(yīng)，且五臟的功能狀態(tài)會(huì)影響神志功能，因而其與PSCI的發(fā)生密切相關(guān)。

2.1 心、腎乃PSCI發(fā)病的關(guān)鍵 PSCI的發(fā)病與五臟均有關(guān)，其中心-腦-腎軸與PSCI發(fā)病的關(guān)系最為密切［9］，心神失用為病機(jī)之關(guān)鍵，腎虛髓減為病機(jī)之根本?！端貑?wèn)·本神》提到“所以任物者謂之心”，即人的認(rèn)知功能出自心；認(rèn)知障礙與心主神明、心主血脈的生理功能異常有關(guān)，《素問(wèn)·靈蘭秘典論》提到“心者，君主之官也，神明出焉”，即心主神明是保障認(rèn)知功能得以正常的關(guān)鍵；而心主神明作用的發(fā)揮依賴于心主血脈的功能，《普濟(jì)方》提到“夫健忘之病，本于心虛”，即患者中風(fēng)后心氣不足、血虛脈阻使得神無(wú)所生、神失所用，這是患者出現(xiàn)認(rèn)知功能異常的關(guān)鍵原因。《醫(yī)林改錯(cuò)》提出“靈機(jī)記憶在腦”，《靈樞·經(jīng)脈》提到“人始生，先成精，精成而腦髓生”，即人的認(rèn)知功能表現(xiàn)于腦，根本在腎；認(rèn)知障礙與腎主智、腎藏精的生理功能異常有關(guān)，《醫(yī)學(xué)心悟》提到“腎虛則智不足，故喜忘前言”，即腎主智是保障認(rèn)知功能正常的根本；而腎主智作用的發(fā)揮依賴于腎藏精的功能，《醫(yī)經(jīng)精義》提到“蓋腎生精化為髓而藏之于腦中”，即腎精充盛是髓生腦匯、神明所出的物質(zhì)基礎(chǔ)，患者中風(fēng)后腎中陰陽(yáng)虧虛使得精消髓減、腦神失用，這是其出現(xiàn)認(rèn)知功能異常的根本原因。

2.2 肝、脾、肺與PSCI發(fā)病密切相關(guān) PSCI發(fā)病同時(shí)涉及肝、脾、肺三臟。《素問(wèn)·靈蘭秘典論》提到“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，即肝對(duì)認(rèn)知功能的影響主要取決于肝主疏泄和肝主藏血的生理功能；《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》提到“血者，神氣也”，即肝貯藏血液、調(diào)節(jié)血量的生理功能異常致使腦神無(wú)法被正常濡養(yǎng)；《辨證錄》指出“呆病既成于郁，然郁之久而成呆”，即肝主疏泄以保障情志得以調(diào)暢，減少情緒郁結(jié)對(duì)認(rèn)知功能的損傷，而肝主疏泄異?？墒箽庋蛞菏д{(diào)、痰瘀蒙蔽腦竅而神機(jī)失用，導(dǎo)致認(rèn)知功能失常?！端貑?wèn)·刺法論》提到“脾為諫議之官，知周出焉”，即脾對(duì)認(rèn)知功能的影響主要取決于脾主運(yùn)化和肝主升清的生理功能；《靈樞·平人絕谷論》提到“故神者，水谷之精氣也”，即脾為后天之本、氣血生化之源，脾失運(yùn)化則飲食無(wú)以轉(zhuǎn)化為水谷精微、無(wú)法傳輸于清竅以充養(yǎng)腦神，同時(shí)脾主升清功能異常會(huì)導(dǎo)致清陽(yáng)不升、濁陰不降，水液輸布異常聚為痰濕，從而使得腦竅蒙蔽，認(rèn)知功能減退?！鹅`樞·天年》提到“肺氣衰，魄離，故言善誤”，即肺對(duì)認(rèn)知功能的影響主要取決于肺主氣和肺主宣降的生理功能，肺主呼吸之氣異?？蓪?dǎo)致所吸清氣不入、所呼濁氣不出，腦竅失于供氧而神機(jī)失用，肺主一身之氣異?？蓪?dǎo)致宗氣不足，肺貫心脈、行氣血功能異常可導(dǎo)致腦竅失于氣血濡養(yǎng)而出現(xiàn)認(rèn)知障礙；《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》提到“脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道……”，即肺之宣發(fā)肅降功能異?？蓪?dǎo)致水谷精微輸腦受累、痰瘀濁毒阻塞腦部而清竅失用、神志異常。

3 基于“五臟一體觀”理論辨證論治PSCI

3.1 養(yǎng)心調(diào)血，通脈安神 《太平圣惠方》中云：“心神亂則血脈不榮，氣血俱虛，精神離散……故令心智不利而健忘也?！盤SCI責(zé)之于心者，病機(jī)以血脈失調(diào)、心神失養(yǎng)為主，臨床常表現(xiàn)為善忘易驚、心悸失眠、淡漠呆滯、面唇無(wú)華、舌淡苔白、脈沉遲?！鹅`樞·平人絕谷》中云：“血脈和利，精神乃居。”從心論治PSCI，多以養(yǎng)心調(diào)血、通脈安神為主。俞璐等［10］選用黨參為君藥、桂枝為臣藥、龍骨及白芍為佐藥、菖蒲及遠(yuǎn)志為使藥的調(diào)心方來(lái)治療心氣虧虛、神機(jī)失靈的癡呆患者，起到了改善其認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力的作用。陳久林等［11］研究顯示，輕度認(rèn)知障礙患者采用參枝苓口服液治療后其簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分升高，提示參枝苓口服液可以改善輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，分析其機(jī)制與參枝苓口服液具有補(bǔ)心氣、溫心陽(yáng)、開(kāi)心竅的作用有關(guān)。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，從心論治PSCI的機(jī)制可能為心-神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌-腦所構(gòu)成的以中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為核心的心腦軸機(jī)制［12］，卒中后心腦軸異?？蓪?dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫應(yīng)答、脂質(zhì)過(guò)氧化等應(yīng)激反應(yīng)，造成神經(jīng)元不可逆性損傷，進(jìn)而誘發(fā)認(rèn)知障礙。王曉雯等［13］研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)心方可能通過(guò)調(diào)節(jié)海馬區(qū)α鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin kinase Ⅱ，Ca MKⅡ）-環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）-腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）信號(hào)通路而改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠的突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶能力。黃曉宇等［14］研究發(fā)現(xiàn)，天王補(bǔ)心丹可通過(guò)降低大鼠血清炎癥因子白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細(xì)胞趨化因子1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）水平而提高其下丘腦中EB病毒誘導(dǎo)基因3（epstein-barr virus-induced gene 3，EBI3）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5（extracellular signal-regulated kinase 5，ERK5）、p21活化蛋白激酶4（p21-activated kinase 4，PAK4）的mRNA表達(dá)水平，進(jìn)而改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

3.2 補(bǔ)腎益智，填精生髓 《唐容川醫(yī)書(shū)全集》中有言：“腎精虛衰，髓源虧乏……則神明不清而成呆病矣?！盤SCI責(zé)之于腎者，病機(jī)以腎精虧虛、髓海不足為主，主要臨床表現(xiàn)為記憶減退、腰酸耳鳴、乏力骨軟、煩熱盜汗、舌紅苔少、脈沉細(xì)弱?！鹅`樞·經(jīng)脈》中有曰：“水足髓充，元神清湛而強(qiáng)記不忘?！睆哪I論治PSCI，多以補(bǔ)腎益智、填精生髓為主。劉明等［15］主張以補(bǔ)腎益精為主、佐以活血化瘀的治法治療PSCI，選用以參茸通脈膠囊作為主方加減以補(bǔ)腎活血、改善認(rèn)知功能。劉玥［16］研究發(fā)現(xiàn)，以熟地黃、枸杞子、山茱萸、肉蓯蓉、杜仲等為主的補(bǔ)腎益智湯可明顯改善PSCI患者的認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，從腎論治PSCI的機(jī)制可能為海馬-下丘腦-垂體-腎上腺軸失衡的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制［17］，當(dāng)腎上腺皮質(zhì)功能受損時(shí)，其所分泌的糖皮質(zhì)激素異常作用于海馬組織，會(huì)導(dǎo)致高級(jí)中樞海馬的學(xué)習(xí)記憶能力嚴(yán)重受損。突觸可塑性是腦部學(xué)習(xí)記憶的生理基礎(chǔ)，齊霽［18］研究發(fā)現(xiàn)，填精補(bǔ)髓解毒法方藥可以靶向修復(fù)認(rèn)知障礙大鼠的腦區(qū)，使其突觸得以再塑、神經(jīng)得以重建，從而改善其認(rèn)知功能。黃曉巍等［19］研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸多肽作為補(bǔ)腎藥物鹿茸中的主要有效成分，其可通過(guò)調(diào)節(jié)認(rèn)知障礙模型大鼠的海馬組織中Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）-核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor，Nrf2）-血紅素氧化酶1（heme oxygenase 1，HO-1）信號(hào)通路而改善大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力。

3.3 疏肝解郁，調(diào)暢氣機(jī) 《辨證錄·呆病門》中指出呆病“大約其始也，起于肝氣之郁”。PSCI責(zé)之于肝者，病機(jī)以肝氣郁結(jié)、肝陽(yáng)上亢、肝火旺盛為主，主要臨床表現(xiàn)為善忘不慧、抑郁多愁、淡漠嘆息、頭痛眩暈、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。《讀醫(yī)隨筆》中云：“醫(yī)者善調(diào)于肝，乃善治百病?！睆母握撝伪静?，多以疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)為主。鄧金釵等［20］提出，肝疏泄功能異常所致的情志失調(diào)是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能衰退的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，逍遙丸可明顯改善肝氣郁結(jié)型認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能及焦慮抑郁情緒［21］。陳方方等［22］研究發(fā)現(xiàn)，與單純服用奧拉西坦相比，加服復(fù)方平肝熄風(fēng)顆粒可明顯改善血管性癡呆患者的MMSE、日常生活活動(dòng)能力量表評(píng)分。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，從肝論治PSCI的機(jī)制可能為腦中樞調(diào)控肝功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制［23］。研究顯示，乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝性腦病患者可發(fā)生認(rèn)知障礙，且其認(rèn)知功能損傷程度與血氨水平密切相關(guān)［24］，這從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度詮釋了肝功能與認(rèn)知障礙間的聯(lián)系。劉紫陽(yáng)等［25-26］研究發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁要方逍遙丸可通過(guò)增強(qiáng)海馬與舌回及距狀裂周圍皮質(zhì)間的功能連接、降低海馬環(huán)路中后扣帶回區(qū)域膽堿化合物水平等相關(guān)神經(jīng)作用機(jī)制而改善PSCI患者的認(rèn)知功能。張艷萍等［27］研究發(fā)現(xiàn)，清肝解郁法可通過(guò)調(diào)節(jié)癡呆大鼠大腦皮質(zhì)和海馬錐體細(xì)胞的RNA和尼氏體含量，而起到改善相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、提高學(xué)習(xí)記憶能力的作用。

3.4 健脾化痰，溫脾升陽(yáng) 《景岳全方》中云：“以思慮傷脾，運(yùn)化失常，胸脘滯塞甚至神志呆滯，意識(shí)不清。”PSCI責(zé)之于脾者，病機(jī)以脾失健運(yùn)、痰濁阻滯、脾陽(yáng)不足為主，主要臨床表現(xiàn)為善忘迷惑、反應(yīng)遲鈍、納呆食少、脘腹脹滿、舌淡苔白或膩、脈細(xì)弱?！蹲C治準(zhǔn)繩》中云：“治痰固宜補(bǔ)脾以復(fù)健運(yùn)之常。”《靈樞·決氣》中云：“谷入氣滿……補(bǔ)益腦髓?！睆钠⒄撝蜳SCI，多以健脾化痰、溫脾升陽(yáng)為主。南宋醫(yī)家嚴(yán)用和在《濟(jì)生方》中提出采用歸脾湯治療心脾勞傷、健忘怔忡之證。劉黎明［28］研究發(fā)現(xiàn)，以歸脾湯為主方加減可明顯改善PSCI患者的認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)能力。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，從脾論治PSCI的機(jī)制可能為基于腦腸肽、腸道菌群、下丘腦-垂體-腎上腺軸的腦腸軸機(jī)制［29］，卒中后腦腸軸系統(tǒng)異?？蓪?dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)、慢性炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元毒性等應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降。武陽(yáng)［30］研究發(fā)現(xiàn)，脾陽(yáng)虛型大鼠的腦組織會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損，進(jìn)而發(fā)生認(rèn)知障礙；而溫脾升陽(yáng)法可有效減輕脾陽(yáng)虛型大鼠的認(rèn)知障礙，其機(jī)制是通過(guò)髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88）/核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）通路來(lái)降低炎癥因子水平、提高抗氧化酶活性。陳煒等［31］研究發(fā)現(xiàn)，溫脾通絡(luò)開(kāi)竅方可抑制癡呆模型大鼠的β-分泌酶活性及神經(jīng)元凋亡，從而起到減輕神經(jīng)元損傷、提高認(rèn)知功能的作用。

3.5 補(bǔ)益肺氣，宣肺降濁 《理虛元鑒》中云：“肺氣一傷，百病蜂起。”PSCI責(zé)之于肺者，病機(jī)以肺失宣降、氣虛痰阻為主，主要臨床表現(xiàn)為遇事善忘、神疲體倦、短氣自汗、面白舌淡、脈弱。《類經(jīng)·藏香類一》中云：“肺主氣，氣調(diào)則營(yíng)衛(wèi)臟腑無(wú)所不知?！睆姆握撝蜳SCI，多以補(bǔ)益肺氣、宣肺降濁為主。黃曉丹［32］研究發(fā)現(xiàn)，由黃芪、人參、麥冬、桔梗、苦杏仁、三七粉、蘇子、石菖蒲、酒大黃組成的益肺宣肺降濁方可明顯改善血管性癡呆患者的中醫(yī)癥狀、認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)能力。胡躍強(qiáng)等［33］研究發(fā)現(xiàn)，與單純服用鹽酸多奈哌齊片相比，聯(lián)合溫肺降濁方治療血管性癡呆患者的效果更好，其可明顯改善患者的認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力，其機(jī)制可能與提高血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性及降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平有關(guān)。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，從肺論治PSCI的機(jī)制可能為肺腦軸［34-35］、腦腸軸［36］機(jī)制。一項(xiàng)關(guān)于中老年人肺功能與認(rèn)知功能的前瞻性研究顯示，基線肺功能越差，其認(rèn)知功能隨時(shí)間推移下降速度越快［37］。相關(guān)研究顯示，益肺宣肺降濁方可通過(guò)降低癡呆大鼠腦內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxidesynthase，iNOS）、HO-1表達(dá)水平，激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路而發(fā)揮減少大鼠海馬神經(jīng)元凋亡、改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用［38-39］。還有研究顯示，溫肺降濁方可通過(guò)調(diào)節(jié)癡呆大鼠血清SOD、MDA、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、iNOS表達(dá)水平而發(fā)揮改善認(rèn)知功能的作用［40-41］。

4 小結(jié)及展望

中醫(yī)認(rèn)為五臟作為有機(jī)整體，在生理上聯(lián)系密切、病理上相互影響。PSCI的病位雖在腦，但其發(fā)病與五臟緊密相關(guān)，其病機(jī)關(guān)鍵是心腎失養(yǎng)，肝、脾、肺三臟的功能異常亦可加速其病理進(jìn)程，因此，在PSCI的臨床治療中，要重視五臟的辨證論治及綜合調(diào)治。心脈失養(yǎng)者養(yǎng)心調(diào)血以安神、腎精虛衰者補(bǔ)腎填精以益智、肝氣郁結(jié)者疏肝解郁以開(kāi)結(jié)、肺虛痰阻者益肺化痰以降濁、脾虛濕困者健脾祛濕以充五臟，五臟和則氣血調(diào)達(dá)、髓充神明、認(rèn)知功能得以恢復(fù)。本文基于“五臟一體觀”理論探討PSCI的病機(jī)及辨治思路，充分體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念、辨證論治及治病求本的學(xué)術(shù)思想，并通過(guò)神經(jīng)體液免疫調(diào)節(jié)及心腦軸、腦腸軸等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論加以闡釋。但目前從五臟角度進(jìn)行PSCI中醫(yī)機(jī)制及西醫(yī)機(jī)制的研究較少，今后應(yīng)積極進(jìn)行基于“五臟一體觀”理論指導(dǎo)下的PSCI發(fā)病機(jī)制及臨床治療的研究，以為臨床有效治療PSCI開(kāi)創(chuàng)新局面。

作者貢獻(xiàn)：胡海洋、程發(fā)峰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)、修訂論文；劉慶華進(jìn)行文章的可行性分析；胡海洋進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；程發(fā)峰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。