周 愉,張 敏,朱瑜潔,陸 瓊

0 引言

深度學(xué)習(xí)[1](deep learning,DL)是機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中一個(gè)新的研究方向,其利用類似于人腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究來自不同處理層數(shù)據(jù)的潛在特征。深度學(xué)習(xí)涉及使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來模擬人腦的生理功能,這種網(wǎng)絡(luò)由多層人工神經(jīng)元組成。在醫(yī)學(xué)和醫(yī)療保健領(lǐng)域,深度學(xué)習(xí)主要應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像分析,尤其在各種醫(yī)療狀況的檢測(cè)方面顯示出強(qiáng)大的診斷能力[2]。近年來,隨著眼科成像技術(shù)的迅速發(fā)展和日益成熟,單個(gè)患者即有大量圖像支持日常的診斷和工作,這種圖像的爆炸式增長使醫(yī)學(xué)思維和管理變得更加復(fù)雜。因此,每位患者都成為包含大量信息的“大數(shù)據(jù)”[3]。在眼科領(lǐng)域,深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)在自動(dòng)檢測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)[4]、青光眼[5]、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)[6]和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 (retinopathy of prematurity,ROP)[7]等疾病方面均表現(xiàn)良好。

近年報(bào)道了諸多關(guān)于脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness,CT)與各種脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病的相關(guān)研究。中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCT)被認(rèn)為是一種敏感的生物標(biāo)志物,用于預(yù)測(cè)、診斷、干預(yù)和隨訪各種急性或慢性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病[8]。本文旨在回顧各種脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病中的脈絡(luò)膜厚度特征,并探討不同深度學(xué)習(xí)模型在脈絡(luò)膜厚度測(cè)量中的最新應(yīng)用。

1 脈絡(luò)膜厚度在不同眼病中的特征

脈絡(luò)膜是位于眼后段視網(wǎng)膜和鞏膜之間的血管組織層,對(duì)于視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)和外層視網(wǎng)膜的氧合和代謝活動(dòng)至關(guān)重要。厚脈絡(luò)膜譜系疾病(pachychoroid spectrum disease)中,脈絡(luò)膜的功能和結(jié)構(gòu)變化被認(rèn)為起著關(guān)鍵的致病作用,主要包括中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSC)、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(PCV)等。這些疾病有共同的脈絡(luò)膜特征,包括脈絡(luò)膜增厚、脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張和脈絡(luò)膜血管通透性過高。這通常與大血管層(Haller層)血管的異常擴(kuò)張、中血管層(Sattler層)和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的局灶性或彌漫性萎縮有關(guān)[9]。此外,脈絡(luò)膜厚度與以下多種眼科疾病密切相關(guān)。

1.1 近視在兒童近視的進(jìn)展過程中,隨著近視度數(shù)的增加,視網(wǎng)膜淺層和深層血流密度均明顯降低[10],SFCT也隨著屈光度的增加和眼軸的延長而變薄[11-12]。一項(xiàng)成人寬視野脈絡(luò)膜厚度研究中觀察到近視眼的SFCT變薄19%,而其周邊僅變薄10%[13],近視和眼軸長度增加與SFCT顯著變薄的相關(guān)性更高。因此,SFCT是近視發(fā)展較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

1.2 原發(fā)性開角型青光眼眼內(nèi)壓(intraocular pressure,IOP)增加被認(rèn)為是脈絡(luò)膜厚度和青光眼關(guān)聯(lián)背后的潛在機(jī)制。研究表明,小梁切除術(shù)或激光小梁成形術(shù)后降低IOP可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度呈線性增加[14],IOP每降低1mmHg,平均脈絡(luò)膜厚度增加1.5μm。此外,一些青光眼藥物會(huì)改變眼組織的血流動(dòng)力學(xué),也可能影響脈絡(luò)膜厚度[15]。

1.3 小柳原田病小柳原田病(Vogt-Koyanagi-Harada,VKH)中導(dǎo)致炎癥的自身免疫攻擊的主要目標(biāo)是脈絡(luò)膜。盡管一些生理因素如年齡、性別和晝夜節(jié)律可以影響脈絡(luò)膜血管特征及其厚度,但VKH中繼發(fā)于炎性細(xì)胞浸潤和滲出增加的脈絡(luò)膜厚度變化遠(yuǎn)超過生理變化[16]。VKH疾病進(jìn)展過程中,在開始使用皮質(zhì)類固醇后脈絡(luò)膜厚度迅速減少,而增厚可能表明亞臨床疾病的復(fù)發(fā)。此外,在VKH慢性期,前房炎癥增加通常與相應(yīng)的SFCT增加有關(guān)[17]。因此,SFCT可用于VKH的診斷和治療進(jìn)展的監(jiān)測(cè)。

1.4 年齡相關(guān)性黃斑變性ARMD患者脈絡(luò)膜灌注減少和脈絡(luò)膜血流阻力增加可能與脈絡(luò)膜、布魯赫膜和鞏膜中的脂質(zhì)沉積增加有關(guān),且在ARMD疾病進(jìn)展中可能會(huì)引起脈絡(luò)膜變薄。ARMD伴中央色素異常的患者患眼SFCT明顯較薄[18]。此外,SFCT可用于評(píng)估滲出性ARMD的治療預(yù)后,SFCT較厚的患者可能需要增加玻璃體腔注射次數(shù)[19]。然而,關(guān)于早期ARMD脈絡(luò)膜厚度變化的研究結(jié)果并不一致,可能是由于脈絡(luò)膜厚度的晝夜變化及其對(duì)全身壓力的敏感性等因素導(dǎo)致[18]。因此,未來的研究需要更加精細(xì)地考慮這些因素,并且將SFCT與其他指標(biāo)結(jié)合使用以進(jìn)行更準(zhǔn)確的評(píng)估。

1.5 糖尿病視網(wǎng)膜病變DR早期會(huì)發(fā)生脈絡(luò)膜毛細(xì)血管異常和脈絡(luò)膜血流減少,這可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜缺氧和缺血,最終導(dǎo)致脈絡(luò)膜變薄[20]。Torabi等[21]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者血糖控制情況可能會(huì)影響其脈絡(luò)膜厚度。具體來說,血糖控制良好的糖尿病患者(糖化血紅蛋白≤7%)脈絡(luò)膜厚度幾乎等于正常對(duì)照組,而血糖控制差(糖化血紅蛋白>7%)的糖尿病患者脈絡(luò)膜厚度則顯著減少。此外,非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)患眼的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注減少可能與光感受器損傷密切相關(guān)[22]。

1.6 其他特發(fā)性黃斑裂孔(IMH)患眼SFCT明顯薄于正常對(duì)照組,脈絡(luò)膜灌注降低可能是IMH主要的發(fā)病機(jī)制之一[23-24]。視網(wǎng)膜變性(retinitis pigmentosa,RP)患者的脈絡(luò)膜厚度也顯著降低[25],可能是由于基因突變導(dǎo)致光感受器細(xì)胞凋亡和退化,進(jìn)而引起視網(wǎng)膜外層和脈絡(luò)膜變薄[26]。此外,肝硬化患者脈絡(luò)膜厚度與內(nèi)皮功能障礙的循環(huán)標(biāo)志物(內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子)之間存在負(fù)相關(guān)[27]。而輕度阿爾茨海默病(AD)患者的眼部血管變化主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜較薄,這可能與β-淀粉樣蛋白的血管壁沉積有關(guān),因此脈絡(luò)膜厚度可用作AD的早期生物標(biāo)志物[28]。

2 脈絡(luò)膜厚度的檢測(cè)方法

由于脈絡(luò)膜位于視網(wǎng)膜色素上皮后方,傳統(tǒng)的成像方法無法可靠地顯示脈絡(luò)膜。早期的脈絡(luò)膜厚度測(cè)量是使用超聲檢查進(jìn)行的,然而,超聲難以準(zhǔn)確判斷脈絡(luò)膜厚度測(cè)量點(diǎn)的具體位置,且無法提供解剖斷層掃描圖像。如今,增強(qiáng)深度成像的光學(xué)相干斷層掃描(enhanced depth imaging optical coherence tomography,EDI-OCT)已廣泛應(yīng)用于測(cè)量脈絡(luò)膜厚度。EDI-OCT在脈絡(luò)膜厚度測(cè)量方面具有良好的可重復(fù)性,且已成為測(cè)量脈絡(luò)膜厚度(尤其是中心凹下)的常用方法[29]。然而,脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)與視網(wǎng)膜不同,不存在有序?qū)?且缺乏對(duì)比反射特性,因此脈絡(luò)膜層邊界的準(zhǔn)確提取常常受到圖像噪聲、異質(zhì)紋理和偽影斑點(diǎn)等因素的干擾,導(dǎo)致EDI-OCT圖像的脈絡(luò)膜分割困難[30]。此外,脈絡(luò)膜的評(píng)估本質(zhì)上是主觀的,因依賴于臨床醫(yī)生對(duì)其特征的熟悉程度,如果由經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)生進(jìn)行手動(dòng)分割,評(píng)估準(zhǔn)確性可能會(huì)顯著提高。當(dāng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)生評(píng)估圖像時(shí),觀察者之間的差異可能導(dǎo)致對(duì)疾病的解釋不一致,延遲準(zhǔn)確的診斷,并造成醫(yī)療資源流失[31]。隨著光學(xué)相干斷層掃描(OCT)技術(shù)產(chǎn)生的圖像數(shù)據(jù)量的增加,對(duì)自動(dòng)化分割方法的需求也越來越大,傳統(tǒng)的手動(dòng)分割方法在臨床實(shí)踐中已變得不太實(shí)用[32]。因此,需要研究一種完全自動(dòng)化的方法,通過結(jié)合OCT、圖像處理和分割技術(shù)提取有用的信息,幫助眼科醫(yī)生更有效地評(píng)估和治療眼部疾病。

3 深度學(xué)習(xí)在脈絡(luò)膜分割中的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)在近年飛速發(fā)展,其在醫(yī)學(xué)成像分析方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。深度學(xué)習(xí)能夠不斷精煉、比較圖像中的信息,不斷學(xué)習(xí),以適應(yīng)每組樣本。眼科疾病的常規(guī)診斷方法依賴于臨床評(píng)估,且越來越多地依賴于各種形式的圖像捕獲設(shè)備,使眼科成為特別適合深度學(xué)習(xí)技術(shù)及其實(shí)際應(yīng)用的學(xué)科之一。據(jù)報(bào)道,將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于眼科圖像,如數(shù)字眼底照片和視野,可實(shí)現(xiàn)對(duì)常見威脅視力的疾病進(jìn)行高精度的自動(dòng)篩查和診斷。因此,深度學(xué)習(xí)是現(xiàn)有診斷過程中的一種有價(jià)值且可行的輔助手段,且具有替代眼科醫(yī)生的潛力,成為訓(xùn)練有素的圖像分級(jí)員。

Masood等[33]提出并實(shí)現(xiàn)了一種利用深度學(xué)習(xí)和一系列形態(tài)學(xué)運(yùn)算在OCT圖像中進(jìn)行脈絡(luò)膜層自動(dòng)分割的算法,有效地分割出布魯赫膜和脈絡(luò)膜層,并準(zhǔn)確計(jì)算脈絡(luò)膜厚度,該數(shù)據(jù)集包括525次OCT 掃描,275幅圖像用于訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò),250幅圖像用于測(cè)試該方法,結(jié)果顯示準(zhǔn)確率約為97%,獲得的分割結(jié)果被認(rèn)為與專家進(jìn)行的分割相當(dāng),精度高,錯(cuò)誤率低。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)是一類前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(feedforward neural networks),其包含一系列卷積計(jì)算,且廣泛用于計(jì)算機(jī)視覺、圖像分析等領(lǐng)域。Sui等[34]提出的多尺度、端到端的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以直接從原始像素中學(xué)習(xí)最優(yōu)圖邊權(quán)重,解決了基于圖邊權(quán)重的手工模型因脈絡(luò)膜邊界薄弱、脈絡(luò)膜紋理結(jié)構(gòu)的不均勻性和脈絡(luò)膜的巨大變化等原因?qū)е碌男阅芟拗?其結(jié)果優(yōu)于傳統(tǒng)的手工模型。He等[35]提出了一種改進(jìn)的基于CNN分類器和l2-lq(0

在眾多神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中,循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(RNN)架構(gòu)是最簡單的(參數(shù)最少),但也是最慢的(每次B掃描評(píng)估時(shí)間最長)。Kugelman等[37]提出了多種基于補(bǔ)丁和全卷積的深度學(xué)習(xí)方法來準(zhǔn)確確定感興趣的脈絡(luò)膜邊界的位置。對(duì)于RPE邊界,標(biāo)準(zhǔn)架構(gòu)產(chǎn)生的平均絕對(duì)誤差最低(P<0.01),明顯低于循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)瓶頸層(RNN bottleneck)、空間重要性(sSE)和通道重要性(cSE)與空間重要性架構(gòu)。

全卷積網(wǎng)絡(luò)(fully convolutional network,FCN)可以實(shí)現(xiàn)像素級(jí)別的分類變換。FCN通過轉(zhuǎn)置卷積計(jì)算,將輸出的特征圖的高寬轉(zhuǎn)化為原始圖像的高寬,從而實(shí)現(xiàn)輸出與輸入之間的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系。Alonso-Caneiro等[38]采用基于圖搜索理論的FCN技術(shù)分割脈絡(luò)膜邊界,并利用OCT圖像獲取脈絡(luò)膜厚度剖面。該方法即使在低B掃描對(duì)比度下也能提供準(zhǔn)確的結(jié)果,且還能有效地從脈絡(luò)膜外邊界(OCB)分割中去除脈絡(luò)膜血管偽影。

基于掩膜區(qū)域卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Mask R-CNN)是一個(gè)實(shí)例分割模型,其能確定圖片中各個(gè)目標(biāo)的位置和類別,給出像素級(jí)別的預(yù)測(cè)。Chen等[39]使用Mask R-CNN模型進(jìn)行脈絡(luò)膜的自動(dòng)分割,使用來自Common Objects in Context數(shù)據(jù)庫(圖像數(shù)據(jù)集)的預(yù)訓(xùn)練權(quán)重以及手動(dòng)標(biāo)記的OCT圖像數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練。結(jié)果表明,與手動(dòng)分割結(jié)果相比,Mask R-CNN模型具有良好的準(zhǔn)確性和相似度高的特點(diǎn)。此外,該研究認(rèn)為高度近視眼脈絡(luò)膜明顯比非高度近視眼更薄,且眼軸長度是最重要的預(yù)測(cè)因子。Viedma等[40]使用來自健康參與者的大型OCT圖像數(shù)據(jù)集進(jìn)行視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜層實(shí)例分割,結(jié)合了Mask R-CNN架構(gòu),提供了一個(gè)端到端的深度學(xué)習(xí)框架,數(shù)據(jù)集使用了2135張OCT圖像,并對(duì)Mask R-CNN、FCN和DeeplabV3(空洞卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一種)3種方法進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)Mask R-CNN為最合適的OCT圖像分割算法,具有分割邊界誤差低,Dice(相似度度量函數(shù))系數(shù)高,邊界位置提取更簡單等優(yōu)點(diǎn),并可以有效減少視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜層邊界位置分割的時(shí)間。

4 挑戰(zhàn)與展望

光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)結(jié)合深度學(xué)習(xí)已經(jīng)越來越廣泛地應(yīng)用于脈絡(luò)膜圖像的自動(dòng)分類和分割。研究表明,深度學(xué)習(xí)結(jié)合OCT檢測(cè)對(duì)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病進(jìn)行緊迫性轉(zhuǎn)診分類時(shí)具有強(qiáng)大的診斷性能[41]。然而,OCT的三維體積特性使得開發(fā)一種適用于所有患者群體和OCT設(shè)備的算法具有挑戰(zhàn)性,且許多方法學(xué)挑戰(zhàn)導(dǎo)致難以將這些算法轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐模型。

4.1 圖像數(shù)據(jù)集數(shù)量有限目前缺乏大量公開可用的OCT數(shù)據(jù)集是基于深度學(xué)習(xí)的脈絡(luò)膜圖像分析的主要障礙。在深度學(xué)習(xí)中,需要有大量的輸入樣本以優(yōu)化訓(xùn)練并減少過度擬合,從而提高泛化性。理想情況下,這些訓(xùn)練數(shù)據(jù)集由大量手動(dòng)注釋的真實(shí)數(shù)據(jù)樣本組成。然而,目前有效數(shù)據(jù)集數(shù)量有限,且存在一些限制,如不公開、僅包含來自1個(gè)OCT制造商獲得的圖像等。尤其是脈絡(luò)膜數(shù)據(jù)集需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生和技術(shù)員耗費(fèi)大量時(shí)間進(jìn)行手動(dòng)注釋,成本高昂。因此,如何利用未標(biāo)注的圖像結(jié)合無監(jiān)督學(xué)習(xí)來實(shí)現(xiàn)高準(zhǔn)確率的分類將成為未來的重要研究方向。此外,數(shù)據(jù)脫敏和建立醫(yī)療數(shù)據(jù)流通共享機(jī)制有助于建立標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試數(shù)據(jù)集,夯實(shí)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

4.2 三維體積特性的挑戰(zhàn)OCT技術(shù)可以獲取視網(wǎng)膜的一系列橫截面B掃描,通過在6mm×6mm的視網(wǎng)膜區(qū)域捕獲49～128次B掃描,可以生成更密集的三維體積[42]。盡管進(jìn)行高分辨率掃描,但由于噪聲、運(yùn)動(dòng)偽影和血管結(jié)構(gòu)的存在,脈絡(luò)膜層具有不一致的紋理和不均勻的強(qiáng)度,使得感興趣區(qū)域的提取困難,且圖像質(zhì)量可能會(huì)存在顯著差異。因此,通過深度學(xué)習(xí)分析密集的體積OCT掃描是一項(xiàng)獨(dú)特的挑戰(zhàn)。

4.3 缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的采集和圖像配準(zhǔn)及后處理協(xié)議基于深度學(xué)習(xí)的OCT脈絡(luò)膜分割的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是在單個(gè)或多個(gè)OCT設(shè)備中缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的采集協(xié)議。設(shè)備之間的光柵圖案尺寸不一致、采集時(shí)間和信噪比存在差異,所以圖像質(zhì)量也會(huì)有所不同?？缭O(shè)備的圖像配準(zhǔn)和后處理協(xié)議的可變性為臨床部署帶來了額外挑戰(zhàn),而一些OCT設(shè)備獲取的B掃描間隔很寬,且未進(jìn)行圖像配準(zhǔn)(即連續(xù)圖像的對(duì)齊)。此外,較大的掃描間隔和未對(duì)齊的圖像由于眼球運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致相鄰掃描之間圖像差異巨大[43-44]。由于這些差異,許多深度學(xué)習(xí)算法僅限于1個(gè)OCT成像設(shè)備和1個(gè)掃描模式,而無法適用于不同尺寸、對(duì)比度和紋理的圖像數(shù)據(jù)集[45],從而限制了通用性。這本質(zhì)上是特定數(shù)據(jù)模型與普適化模型之間的矛盾,可以通過遷移學(xué)習(xí)的方法提高模型的泛化能力,使其能夠靈活適配不同質(zhì)量的數(shù)據(jù)集。

4.4 計(jì)算能力限制在深度學(xué)習(xí)中,圖形處理器(GPU)中的動(dòng)態(tài)隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(DRAM)不足是普遍存在的問題。計(jì)算能力不足通常會(huì)導(dǎo)致在數(shù)據(jù)量、卷積深度或算法選擇方面做出妥協(xié),使得得出的模型不夠穩(wěn)健[46-47]。這些GPU限制阻礙了深度學(xué)習(xí)在脈絡(luò)膜厚度算法訓(xùn)練中的最佳使用。然而,隨著計(jì)算機(jī)硬件的不斷進(jìn)步,這一阻礙將會(huì)得到解決。

5 小結(jié)

綜上所述,OCT技術(shù)的發(fā)展開創(chuàng)了無創(chuàng)脈絡(luò)膜測(cè)量的新時(shí)代,深度學(xué)習(xí)為脈絡(luò)膜自動(dòng)分割帶來突破性進(jìn)展,但也存在缺乏大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化脈絡(luò)膜數(shù)據(jù)集等局限性。隨著科技的不斷進(jìn)步,相信在未來,人工智能能夠?qū)崿F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化脈絡(luò)膜深度學(xué)習(xí)量化系統(tǒng),并自動(dòng)分析和早期識(shí)別脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病。該系統(tǒng)結(jié)合遠(yuǎn)程醫(yī)療,有助于在眼科初級(jí)保健和社區(qū)環(huán)境中的患者篩查、診斷和監(jiān)測(cè)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病,解決醫(yī)療資源分布不均的問題,進(jìn)一步提高診斷能力和治療效率,同時(shí)降低病情管理所需的成本。