秦霞霞,樊海珍,韓 虹,武運(yùn)紅,周 娜

(1.山西醫(yī)科大學(xué),山西 太原 030000;2.山西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山西 太原 030000)

癲癇性腦病(epileptic encephalopathy,EE)是指癲癇活動(dòng)本身對(duì)于認(rèn)知、行為等腦功能的影響超過了潛在病因單獨(dú)所帶來的影響,表現(xiàn)為行為、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育停滯及減慢或倒退,腦功能障礙可隨癲癇活動(dòng)的減輕而改善。EE從新生兒期到兒童期均可發(fā)生,但以腦發(fā)育期為主[1]。發(fā)育性腦病是指發(fā)育遲緩或智力殘疾,雖然殘疾的程度隨著年齡的增長(zhǎng)變得更加明顯,但其代表的是靜態(tài)殘疾。發(fā)育性腦病患兒患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群,但這并不意味著其患有EE[2]。2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)分類方案中的“癲癇性腦病”一詞在2017年正式修訂時(shí)修改為“發(fā)育性癲癇性腦病(developmental epileptic encephalopathy,DEE)”,這一改變是因?yàn)樵S多導(dǎo)致EE的基因被認(rèn)為獨(dú)立地對(duì)發(fā)育產(chǎn)生不利影響[3]。DEE相關(guān)的癲癇綜合征主要包括大田原綜合征(ohtahara syndrome,OS)、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作(epilepsy of infancy with migrating focal seizures,EIMFS)、嬰兒痙攣癥(infantile spasm,IS)、Lennox-Gastaut綜合征、Doose綜合征、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(Dravet綜合征)等。有些基因突變既可導(dǎo)致嚴(yán)重的癲癇樣活動(dòng),也可影響腦發(fā)育,如KCNQ2、SCN2A、STXBP1和CDKL5相關(guān)的癲癇[2]。臨床治療DEE以控制癲癇發(fā)作的藥物(anti-seizure medications,ASMs)為主,但對(duì)部分患兒仍無法有效控制癲癇發(fā)作[4]。生酮飲食(ketogenic diet,KD)是一種低碳水化合物、高脂肪、適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)和其他營(yíng)養(yǎng)素的配方飲食。越來越多的證據(jù)支持KD在治療DEE中的有效性、安全性及可行性,此外,可改善患兒的認(rèn)知行為狀況及生活質(zhì)量[5]。本研究旨在探討KD治療嬰幼兒DEE的有效性和安全性。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2018年2月至2022年2月在山西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診行KD治療的42例DEE患兒為研究對(duì)象,其中男24例,女18例;年齡為3～36個(gè)月,平均(21.00±10.72)個(gè)月;病程為2～33個(gè)月,平均(14.66±8.09)個(gè)月。疾病類型:IS為19例,Dravet綜合征9例,OS為2例,EIMFS為1例,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1缺乏癥(glucose transporter 1 deficiency syndrome,Glut-1DS)1例,其他DEE為10例;其中24例有明確致病基因(SCN1A有9例、SCN2A有7例、CDKL5有2例、SLC2A1有2例、STXBP1有1例、ATP6V1A有1例、14號(hào)染色體片段重復(fù)1例、KCNT1有1例),6例有癲癇家族史/個(gè)人史(媽媽患癲癇2例、爺爺患癲癇1例、早產(chǎn)兒腦損傷病史2例、新生兒缺氧缺血性腦病史1例),9例頭顱核磁異常(腦室周圍白質(zhì)軟化3例、腦外間隙增寬2例、脫髓鞘改變2例、腦萎縮1例、廣泛性皮質(zhì)損傷1例),13例入組前行促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)治療(2IU/kg有8例、3IU/kg有5例)。

本研究經(jīng)山西省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理批號(hào):IRB-KYYN-2021-002)。

1.2 納入、排除及退出標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2017年診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],確診為DEE患兒;②年齡≤3歲,性別不限;③入組前至少給予2種及以上ASMs治療,療程至少3個(gè)月,達(dá)到最大耐受劑量仍不能控制發(fā)作,同時(shí)未接受過KD治療;④均不適合手術(shù)治療或患兒監(jiān)護(hù)人不愿接受手術(shù)治療;⑤患兒監(jiān)護(hù)人不接受神經(jīng)調(diào)控治療;⑥監(jiān)護(hù)人同意進(jìn)行KD治療并簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患有嚴(yán)重消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病;②存在KD治療禁忌癥:脂肪酸代謝障礙和生物氧化異常的相關(guān)代謝性疾病,不能耐受高酮飲食,生長(zhǎng)遲緩等。

1.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn)

①患兒或監(jiān)護(hù)人對(duì)KD療法依從性差,無法繼續(xù)堅(jiān)持者;②主管醫(yī)生及營(yíng)養(yǎng)師認(rèn)為患兒不適合繼續(xù)堅(jiān)持治療者;③中途添加其他抗癲癇治療方案者(神經(jīng)調(diào)控療法、手術(shù)治療)。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

根據(jù)入組患兒實(shí)際情況選擇丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平、氯硝西泮等ASMs及ACTH進(jìn)行常規(guī)控制癲癇發(fā)作治療,在此基礎(chǔ)上加用經(jīng)典KD方案。

1.3.2 KD的配置

采用經(jīng)典KD方案,脂肪∶(蛋白質(zhì)+碳水化合物)=4∶1。①確定能量:營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患兒活動(dòng)量、身高、體重、年齡、環(huán)境溫度等因素選取能量,一般情況下,符合理想身高和體重需要能量的75%～85%即可保持最佳的發(fā)作控制狀態(tài),以及維持生長(zhǎng)發(fā)育所需的營(yíng)養(yǎng)要求。第1天提供每日總熱量的1/3,第2天提供2/3,第3天全量供給。②確定KD起始比例:一般為1.5∶1～2∶1,可根據(jù)患兒年齡及耐受情況逐漸調(diào)整至3∶1～4∶1,制定個(gè)體化的KD方案,使血酮維持在3～5mmol/L,血糖維持在4～5mmol/L之間。③確定蛋白質(zhì)需要量:參照世界衛(wèi)生組織和美國(guó)政府推薦的蛋白質(zhì)需要量來計(jì)算[6]。④確定營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑服用量:治療期間,根據(jù)患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況適當(dāng)補(bǔ)充不含乳糖、蔗糖等的鈣劑,以及多種微量元素、復(fù)合維生素、枸櫞酸鉀等,有肉堿缺乏者及時(shí)口服左卡尼汀。

1.3.3 KD的管理

①治療前,完善血尿便常規(guī)、血生化分析、血氨、乳酸、丙酮酸,以及心電圖、腹部及泌尿系統(tǒng)彩超、發(fā)育商(development quotient,DQ)評(píng)估、4h視頻腦電圖(video electroencephalogram,VEEG)、血尿串聯(lián)質(zhì)譜分析等檢查,排除治療禁忌癥,如肉毒堿缺乏癥、卟啉病、β-氧化缺乏癥等。②營(yíng)養(yǎng)師制定個(gè)體化KD配餐,并定期進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的健康教育,使監(jiān)護(hù)人掌握KD療效記錄方法(包括血糖、血酮值,癲癇發(fā)作的形式和次數(shù)及耐受情況等)。③KD治療時(shí)1個(gè)月內(nèi)不調(diào)整原有ASMs種類和劑量。④需定期復(fù)查及隨訪,營(yíng)養(yǎng)師在KD治療的第1個(gè)月對(duì)患兒進(jìn)行每日隨訪,監(jiān)測(cè)患兒的血酮、血糖值,同時(shí)注意不良反應(yīng);醫(yī)生及營(yíng)養(yǎng)師每月月末對(duì)患兒進(jìn)行1次隨訪,并在KD添加的1、3、6、12個(gè)月時(shí)對(duì)患兒進(jìn)行門診常規(guī)隨訪,復(fù)查血常規(guī)、血生化分析、腹部彩超等。計(jì)劃所有患兒均接受為期12個(gè)月的治療干預(yù)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癲癇的控制

開始KD前,記錄患兒前3個(gè)月內(nèi)平均每月癲癇發(fā)作次數(shù),并將其作為基線值(a)。隨訪記錄治療1、3、6、12個(gè)月各時(shí)間點(diǎn)平均每月癲癇發(fā)作次數(shù)(b),與治療前進(jìn)行比較,確定療效等級(jí)。

癲癇發(fā)作減少率=[(a-b)/a]×100%[7-8]。

Ⅰ級(jí):完全控制,完全無癲癇發(fā)作;Ⅱ級(jí):顯著控制,癲癇發(fā)作減少≥75%;Ⅲ級(jí):控制,癲癇發(fā)作減少≥50%～ <75%;Ⅳ級(jí):無效控制,癲癇發(fā)作減少<50%。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)為有效,Ⅳ為無效。

癲癇控制有效率=(Ⅰ級(jí)例數(shù)+Ⅱ級(jí)例數(shù)+Ⅲ級(jí)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 腦電圖的改善

記錄治療前,治療3、6、12個(gè)月時(shí)的腦電圖變化(4h VEEG)情況。

①控制:癲癇放電頻率減少≥90%;②顯著改善:癲癇放電頻率減少≥75%～<90%;③改善:癲癇放電頻率減少≥50%～<75%;④未改善:癲癇放電頻率減少<50%。

腦電圖好轉(zhuǎn)率=(控制例數(shù)+顯著改善例數(shù)+改善例數(shù))/總病例數(shù)×100%[9-10]。

1.4.3 認(rèn)知及行為的改善

采用Gesell發(fā)育量表,記錄治療前及治療后6、12個(gè)月時(shí)的總DQ分,以及適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語(yǔ)言、個(gè)人-社交五大能區(qū)的DQ分,DQ分?jǐn)?shù)越高,說明認(rèn)知及行為改善越明顯,對(duì)比治療前后DQ分的變化。

1.4.4 KD治療的依從性及安全性

分別統(tǒng)計(jì)KD治療1、3、6、12個(gè)月月末堅(jiān)持治療的人數(shù),計(jì)算上述不同時(shí)間點(diǎn)的治療保留率,并分析患兒治療終止的原因;監(jiān)測(cè)KD治療期間的不良反應(yīng)。

治療保留率=各個(gè)時(shí)間點(diǎn)堅(jiān)持KD治療人數(shù)/KD治療啟動(dòng)時(shí)人數(shù)×100%

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 癲癇的控制情況

在42例DEE患兒中,KD治療前,有24例應(yīng)用2種ASMs,有18例應(yīng)用2種以上ASMs;KD治療3個(gè)月時(shí),有23例減少了1種ASMs;KD治療6個(gè)月時(shí),有19例減少了1種ASMs,有9例減少了2種及以上ASMs;KD治療12個(gè)月時(shí),有12例減少了1種ASMs,有13例減少了2種及以上ASMs。

本次共入組IS患兒19例,其中有13例ACTH治療失敗,KD治療1、3、6、12個(gè)月時(shí),癲癇無發(fā)作率分別為10.5%(2/19)、15.8%(3/19)、15.8%(3/19)、26.3%(5/19),總體治療有效率分別為47.4%(9/19)、63.2%(12/19)、57.9%(11/19)、47.4%(9/19)。

本次共入組Dravet綜合征9例,KD治療1、3、6、12個(gè)月時(shí),癲癇無發(fā)作率分別為11.1%(1/9)、22.2%(2/9)、11.1%(1/9)、22.2%(2/9),總體治療有效率分別為33.3%(3/9)、55.6%(5/9)、33.3%(3/9)、44.4%(4/9)。

在42例患兒中,KD治療1、3、6、12個(gè)月時(shí),癲癇無發(fā)作率分別為14.3%、16.7%、19.0%、23.8%,癲癇控制有效率分別為47.6%、76.2%、66.7%、59.5%,見表1。治療后1、3、6、12個(gè)月時(shí)的癲癇控制有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.542,P<0.05)。

表1 KD治療后各時(shí)間點(diǎn)的癲癇控制有效率 [n(%)]

2.2 腦電圖的改善情況

在42例患兒中,KD治療3、6、12個(gè)月時(shí),患兒腦電圖好轉(zhuǎn)率分別為38.1%、47.6%、57.1%,經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.243,P<0.05),見表2。

表2 KD治療后各時(shí)間點(diǎn)的腦電圖好轉(zhuǎn)率 [n(%)]

2.3 認(rèn)知及行為的改善情況

在42例患兒中,共有32例完成了12個(gè)月的KD治療,并且完善了DQ測(cè)試,治療12個(gè)月時(shí)的五大能區(qū)及總DQ分均明顯高于治療6個(gè)月時(shí)和治療前,經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 KD治療前及治療后6、12個(gè)月時(shí)五大能區(qū)及總DQ分的比較

2.4 KD治療保留率及終止治療原因

在42例患兒中,KD治療1個(gè)月時(shí)有3例患兒退出,治療保留率為92.9%(39/42例);治療3個(gè)月時(shí)有1例退出,治療保留率為90.5%(38/42例);治療6個(gè)月時(shí)有4例退出,治療保留率為81.0%(34/42例);治療12個(gè)月時(shí)有2例退出,治療保留率為76.2%(32/42例)。在退出治療的10例患兒中,有4例(40.0%)因家長(zhǎng)依從性差退出治療,3例(30.0%)因療效差退出治療,1例(10.0%)因嚴(yán)重拒食退出治療,1例(10.0%)因過敏經(jīng)評(píng)估后建議退出治療,1例(10.0%)因經(jīng)濟(jì)原因退出治療。

2.5 不良反應(yīng)分析

在42例患兒中,有16例發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng),占38.1%,主要發(fā)生在KD治療的前3個(gè)月內(nèi);其中4例(25.0%)便秘,3例(18.8%)腹瀉,2例(12.5%)嗜睡,2例(12.5%)嘔吐,2例(12.5%)拒食,2例(12.5%)高脂血癥,1例(6.3%)低蛋白血癥。經(jīng)過積極調(diào)整飲食等對(duì)癥處理后患兒逐漸耐受,有15例患兒于不良反應(yīng)發(fā)生1～2周后得到改善,1例因嚴(yán)重拒食而終止KD治療。

3 討論

3.1 KD與DEE患兒的關(guān)系

3歲內(nèi)首次癲癇發(fā)作的患兒有40%為DEE,其中30%～50%嚴(yán)重神經(jīng)精神發(fā)育障礙患兒存在癲癇相關(guān)基因變異[11]。有研究顯示,嬰幼兒DEE發(fā)病高峰年齡為1歲以內(nèi)(76%),IS及Dravet綜合征為最主要的類型,臨床發(fā)作形式多樣,伴精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯或倒退,藥物控制效果不佳,需多種藥物聯(lián)合進(jìn)行治療[12]。KD是低碳水化合物和高脂肪飲食方案,脂肪代謝產(chǎn)物酮體包括丙酮、乙酰乙酸和β-羥丁酸,可透過血腦屏障,成為大腦的主要能量來源,減少了葡萄糖作為能量的供應(yīng),因此可模擬人體對(duì)饑餓的反應(yīng),從而用于治療DEE[13]。DEE同時(shí)可共患其他疾病,如運(yùn)動(dòng)障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙等,因此,治療的目的不僅是可以控制癲癇發(fā)作,還可改善認(rèn)知功能及相關(guān)的共病,促進(jìn)其發(fā)育[14]。目前KD有效控制癲癇發(fā)作及改善認(rèn)知的作用機(jī)制尚未完全闡釋清楚,可能與阻滯離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)變化、增加海馬中線粒體的能量、腸道微生物群的改變、促炎和抗炎介質(zhì)的改變等有關(guān)[15-17]。

3.2 KD與IS患兒的關(guān)系

IS是嬰幼兒期最常見的DEE,推薦用于IS的一線治療方案包括ACTH、氨己烯酸(vigabatrin,VGB)和口服糖皮質(zhì)激素,但是ACTH停藥后復(fù)發(fā)率可高達(dá)66%,且可能導(dǎo)致高血壓、睡眠周期紊亂、可逆性腦萎縮等嚴(yán)重副作用[18]。因此建議將VGB作為與結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)IS的一線治療方案,但對(duì)于非結(jié)節(jié)性硬化的IS效果不如ACTH。有研究顯示,當(dāng)VGB治療延長(zhǎng)至6個(gè)月以上時(shí),有21%～34%的嬰兒引起了不可逆的視野缺損[19]?？诜瞧べ|(zhì)激素會(huì)引起高血壓、免疫抑制、感染等副作用,同時(shí)其最佳用法、用量及療程仍存在較大爭(zhēng)議[20]。2018年國(guó)際KD小組最新建議中提出,KD對(duì)IS嬰兒非常有益,尤其是對(duì)ACTH治療失敗的嬰兒[21]。一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究顯示,KD治療16周,癲癇發(fā)作完全控制占10.9%,發(fā)作減少>50%占40.7%[22]。Hong等[23]研究了104例IS患兒,KD治療3、6、12、24個(gè)月后,癲癇無發(fā)作分別為19、29、31、34例,治療總有效率分別為63%、64%、77%、77%。2022年的一項(xiàng)回顧性研究表明,KD治療1、3、6、12個(gè)月時(shí),癲癇無發(fā)作率分別為6.9%、11.6%、16.0%、16.8%,治療有效率分別為44.7%、62.8%、49.1%、32.0%[24]。本研究的癲癇無發(fā)作率和治療有效率與上述研究基本相似。

3.3 KD與Dravet綜合征患兒的關(guān)系

Dravet綜合征是嬰兒期常見的DEE,早期通常由發(fā)熱誘發(fā),隨著嬰兒年齡的增長(zhǎng),部分出現(xiàn)無熱性癲癇發(fā)作,發(fā)病率為1/22萬[25]。有研究顯示,85%的Dravet綜合征患兒為SCN1A基因突變,是最典型的SCN1A相關(guān)DEE,且大多數(shù)為新生剪切突變,少數(shù)為錯(cuò)義突變[12,25]。本研究中9例Dravet綜合征患兒,有7例為SCN1A基因突變,2例為SCN2A基因突變。一項(xiàng)研究評(píng)估26例Dravet綜合征患兒在3、6、12個(gè)月的KD治療有效率分別為38.4%、34.6%、38.4%[26]。另有研究顯示,KD治療3、6個(gè)月時(shí)癲癇無發(fā)作率分別為30.0%、58.8%,癲癇發(fā)作減少率>50%者分別為55.0%、41.2%[27]。劉家雯等[28]研究顯示,治療3、6、12個(gè)月時(shí),癲癇無發(fā)作率分別為20%、43%、67%,治療有效率分別為67%、86%、92%。本研究主要結(jié)果與之相似。

3.4 KD與癲癇患兒腦電圖的關(guān)系

KD治療不僅可以減少癲癇的發(fā)作,而且可以減少發(fā)作間期放電,治療時(shí)間越久,EEG背景節(jié)律改善越明顯[21]。一項(xiàng)臨床前瞻性研究發(fā)現(xiàn),KD治療1、3個(gè)月時(shí),患兒腦電圖好轉(zhuǎn)率分別為30.8%、38.5%[29]。李保敏等[30]研究顯示,31例DEE患兒經(jīng)KD治療1、3個(gè)月后,分別有10、24例背景節(jié)律改善明顯。本研究與上述研究結(jié)果相似。隨著KD治療時(shí)間的延長(zhǎng),腦電圖好轉(zhuǎn)率逐步提高,并且伴隨背景節(jié)律改善。同時(shí),在本研究中觀察到癲癇控制情況與腦電圖好轉(zhuǎn)情況不完全一致,癲癇發(fā)作完全控制的患兒腦電圖可表現(xiàn)為控制、顯著改善及改善。

大量研究證實(shí),KD有保護(hù)神經(jīng)的作用,可能與增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)、擴(kuò)大能量?jī)?chǔ)備、并通過穩(wěn)定神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢痪徑饩€粒體功能障礙等有關(guān)[31-32]。楊洋等[10]經(jīng)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),KD治療組患兒在大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語(yǔ)言、適應(yīng)性、個(gè)人-社交等五大能區(qū)DQ分明顯提高。一項(xiàng)多中心前瞻性對(duì)照研究提示,KD組29.4%的患者神經(jīng)發(fā)育得到改善[22]。本研究顯示,治療后患兒的DQ分均高于治療前,五大能區(qū)DQ分均有提高,尤其在適應(yīng)性、語(yǔ)言、個(gè)人-社交3個(gè)能區(qū)改善明顯。

3.5 KD治療保留率及終止治療原因分析

本研究KD各治療時(shí)間點(diǎn)的患兒治療保留率均稍高于其他研究[18,24,31],可能的原因:①近年來對(duì)KD的不斷推廣,使醫(yī)生、營(yíng)養(yǎng)師及家長(zhǎng)對(duì)其認(rèn)識(shí)不斷加深,家長(zhǎng)的依從性逐漸增加;②營(yíng)養(yǎng)師為患兒制定了個(gè)性化食譜,治療保留率相應(yīng)提高。有研究表明,影響KD治療保留率的最重要因素是父母的努力和耐心,許多家長(zhǎng)因?yàn)槲催_(dá)到預(yù)期療效,加之KD的限制,使其很難堅(jiān)持治療,從而終止KD[33-35]。未來應(yīng)著重研發(fā)更多口感好、配制簡(jiǎn)便及價(jià)格便宜的KD產(chǎn)品,使家長(zhǎng)及患兒更易接受。本研究中有16例患兒發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng),包括便秘、腹瀉、嗜睡等,主要發(fā)生在KD治療的前3個(gè)月內(nèi),經(jīng)過積極對(duì)癥處理,大多于不良反應(yīng)發(fā)生的1～2周后得到改善,與其他研究[36-38]結(jié)果相似。KD總體是安全的,不良反應(yīng)一般輕微,大多可通過適當(dāng)?shù)娘嬍痴{(diào)整使其避免或緩解,很少因此終止KD治療。

綜上所述,KD對(duì)嬰幼兒DEE是一種安全、有效的控制癲癇發(fā)作的治療方法,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),可不同程度地改善患兒的認(rèn)知功能,同時(shí)腦電圖放電頻率明顯減少。近年來,隨著KD的不斷發(fā)展,KD產(chǎn)品種類多樣,非禁食門診啟動(dòng)也被證實(shí)安全、有效,但目前其作用機(jī)制仍不明確,需要更多研究進(jìn)一步探究其機(jī)制,未來希望更多DEE患兒從中獲益。