魏小棋,李 帥,于 江,普海崟,彭 煜,范欣怡,唐家楊,郭淑貞,王 偉,2

心力衰竭是以心悸、氣喘、肢體水腫為主癥的一種病證,是慢性心系疾病遷延不愈的最終歸宿[1]。傳統(tǒng)觀點認為心力衰竭的病機為“虛”“瘀”“水”,屬本虛標實之證[1]。心力衰竭是多種心系疾病的最終階段,以益氣溫陽、活血利水等為主要治法,取得了較好的療效,將中醫(yī)藥作為西藥抗心力衰竭治療的輔助用藥,無法展現(xiàn)其真實療效[2]。心力衰竭病因繁多,機制復雜,變證繁多,臨床診治需依據(jù)心力衰竭的分期和類型精準選擇方藥,近年來,研究人員關注到毒邪在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[3-8],且運用多種解毒藥物取得了較好的療效。受臨證經(jīng)驗啟發(fā),結合理論梳理及實驗證據(jù),提出“虛-瘀-毒”是慢性心力衰竭的重要病機之一,現(xiàn)闡釋如下。

1 毒邪理論探析

“毒”指對人體有毒害性的物質?！墩f文解字》記載:“毒,厚也,害人之艸,往往而生,從中從毒”;《廣雅·釋詁》云:“毒猶惡也;毒,痛也?！敝嗅t(yī)理論中“毒”常引申為作用強烈的病邪及致病因素[9]。《素問·五常政大論》云:“夫毒者,皆五行標盛暴烈之氣所為也?！蓖醣嗵岢?“夫毒者,皆五行標盛暴烈之氣所為也?！薄督饏T要略心典·百合狐惑陰陽毒病證治》記載:“毒,邪氣蘊結不解之謂也。”毒可由內(nèi)而生,如痰毒、瘀毒等;也可從外而生,如六淫過極之熱毒、寒毒等,還可潛藏于人體中成為“伏毒”。毒與邪之間有一定的界限,“毒為邪之漸”,即“無邪不有毒,毒從邪生,熱從毒化,變從毒起[10]”。毒邪具有較多的獨特性,如穢濁性、暴戾性、頑固性、從化性、相兼性、內(nèi)損性等[9,11-12]。

目前,隨著心血管疾病的深入研究,研究人員發(fā)現(xiàn)毒邪是關鍵病機之一,大規(guī)模臨床研究和多組學技術的運用,豐富了毒邪的具體內(nèi)涵。陳可冀認為心血管病可出現(xiàn)組織壞死、過氧化應激損傷、炎癥反應等病理改變,遠非單一血瘀病因所能概括,存在“毒”邪致病或“瘀”“毒”聯(lián)合致病的病因病機,據(jù)此提出了心血管血栓性疾病“毒”“瘀”或“毒瘀”相互致病的病因學說[13]。關于毒邪的具體表征和內(nèi)涵,周明學等[14]建立了冠心病穩(wěn)定期因毒致病的辨證診斷量化標準。劉龍濤等[15]通過文獻挖掘、病證結合等方法總結了血栓性疾病“瘀毒”證候的臨床癥狀和體征。尚青華等[16]納入了1 269例穩(wěn)定期冠心病血瘀證病人,通過蛋白質組學技術發(fā)現(xiàn),高分子量激肽原1前體(KNG1)、過氧化物還原酶-1(PRDX1)可作為冠心病“因瘀致毒”病機轉變的分子標志物。王安璐等[17]研究顯示,冠心病時腸道菌群及代謝物改變是瘀毒的體現(xiàn)。

慢性心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段,疾病遷延難愈,往來反復,常出現(xiàn)多證并見、無證可辨的極端情況,此時應用“毒”邪理論具有明顯優(yōu)勢,有助于提高中醫(yī)藥治療心力衰竭的療效。創(chuàng)新性病機的提出將引領全新形式的、活性成分組合藥物的發(fā)現(xiàn),故研究“毒邪”的病機具有重要的現(xiàn)實意義。

2 慢性心力衰竭“虛-瘀-毒”的病機特點

2.1 因虛致瘀 心力衰竭是多種心臟疾病的終末階段,從心力衰竭的第1期,即前心力衰竭階段開始,病人有高血壓、糖尿病、冠心病、代謝綜合征等基礎疾病,雖無心臟結構或功能異常,無心力衰竭的癥狀,但以上皆為纏綿難愈之癥,病情反復多變,長期累及心之陽氣。心力衰竭常見于老年人,流行病學調查顯示,心力衰竭患病率隨著年齡增加而升高,年齡每增加10歲,心力衰竭患病率約增加1倍[18]?！端貑枴り庩枒蟠笳摗酚涊d:“年四十,而陰氣自半,起居衰矣?！彪S著年齡增長,氣血也逐漸衰弱,《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·營衛(wèi)生會》記載:“老者之氣血衰,其肌肉枯,氣道澀,五藏之氣相搏,其營氣衰少而虛陽內(nèi)伐,故晝不精,夜不瞑?！闭f明老年人不僅正氣虧虛,且易出現(xiàn)氣血運行不暢,引發(fā)多種疾病。

相關團隊曾先后2次對涉及全國15所醫(yī)院的778例慢性心力衰竭病人開展中醫(yī)證候分布規(guī)律的研究,其中氣虛證是基本證候,且氣虛貫穿心力衰竭發(fā)生發(fā)展的全過程[19-21]?！夺t(yī)林改錯》記載:“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀?！睔鉃檠畮?氣虛則無力運血,導致瘀血產(chǎn)生。心力衰竭一旦啟動,不可逆轉,藥物治療只能延緩疾病進展,疾病進展過程中產(chǎn)生的病邪若未及時清除,將潛伏于正虛之所,形成“伏邪”[22-23]。病邪潛伏于心臟和血脈中,持續(xù)耗傷氣血陰陽,使得機體處于易損狀態(tài),若病程延長或誘因誘發(fā),“伏邪”逐漸顯現(xiàn),使得疾病復雜。

2.2 瘀久成毒 瘀血內(nèi)留,則水津向外滲出,《血證論》記載:“血積既久,其水乃成”“瘀血化水,亦發(fā)水腫”?！督饏T要略·水氣病脈證并治第十四》亦云:“血不利則為水”,且元氣既虛,氣化不利,輸布失職,亦可致水飲潴留?！吨T病源候論》記載:“諸痰者,此由血脈壅塞,飲水積聚而不消散,故成痰也”;虞摶《醫(yī)學正傳》言:“津液稠黏,為痰為飲,積久滲入脈中,血為之濁”,說明機體長期氣血運行失常,導致機體內(nèi)產(chǎn)生各種病理產(chǎn)物,如痰飲、水濕,不能及時排出,易與瘀血相互膠結,短時間內(nèi)難以治愈。疾病進展到這一階段,膠結瘀滯的瘀血、痰飲、水濕進一步阻塞脈道,消耗正氣,蝕傷血絡與臟腑形質,且諸多邪氣郁積過久可化火、化熱,形成虛實寒熱。心力衰竭初始階段潛藏的“伏邪”迫使營氣不能順行脈中,反而逆于脈外、肉腠,導致血滯痰結、陽郁毒生[22]。氣虛血瘀的病機已不能概括多種病邪深伏久留、敗壞形體的狀態(tài)[24]。尤在涇提出:“毒,邪氣蘊藉不解之謂”,亦如王冰所言毒邪乃“標行暴戾之氣”。氣虛血瘀須加以“毒”的性質才可完整,稱之為“虛-瘀-毒”。

“瘀毒”一詞最早見于《養(yǎng)生要集》,其中記載:“百病橫生……觸其禁忌成瘀毒,緩者積而成,急者交患暴至?！庇纱丝梢姟梆龆尽本哂芯彿e驟發(fā)的特征[25],“瘀毒”發(fā)作后將持續(xù)蝕傷心臟本體與血脈,導致心臟結構和功能異常,如心肌纖維化和動脈粥樣硬化易損斑塊形成[7-8],這些病變短期不可逆轉,并且是導致心力衰竭病情驟變加重的主要原因,故對“瘀毒”的治療直接關系疾病的預后。“瘀毒”形成后,由于“毒”具有明顯的相兼性,在不同的病理狀態(tài)下,“瘀毒”將裹挾其他病理產(chǎn)物,化生出復雜的“毒”,如“瘀濁毒、瘀熱毒”等,此時“毒”的復雜性和內(nèi)損性極大提高,導致“瘀毒”[8],即 “瘀毒既成,百證叢化,正氣虧虛,變生諸病”[7]。

2.3 瘀毒從化

2.3.1 瘀毒化痰濁 在“瘀毒”形成的過程中,膠結壅滯的瘀血,阻塞脈道,彌漫三焦,阻滯氣機,導致津液轉輸不暢,痰濁、水飲相聚一團,出現(xiàn)了“血為之濁”,且由于“濁氣歸心、淫精于脈”,痰濁瘀血最終歸于心臟[22]。將深陷心脈中的“瘀毒”與痰濁相兼,形成“痰濁瘀毒”,若其阻于心脈,則發(fā)為痰瘀互結之胸痹[26]。若內(nèi)陷心之本體,蝕傷肌肉、筋脈,痰邪、濁邪均為陰邪,其性黏滯、重著,最終導致心肌腫脹、僵硬、麻木,進一步阻礙氣血流通,經(jīng)脈不得濡潤,肌肉血脈攣急,無法完成自主收縮、舒張。此時若采用活血解毒法,可精準解決“瘀毒”,既可減輕“毒邪”對血脈的損害,恢復其約束和促進氣血的功能,又可使脈道通暢,減輕痰瘀互結的狀態(tài),再配合祛痰寬胸之品,可達到事半功倍的目的[27]。

據(jù)此雷忠義主任醫(yī)師提出了胸痹心痛痰瘀毒互結證的理論,在常規(guī)化痰祛濁方藥中加入解毒藥,創(chuàng)制了丹曲方、加味瓜蔞薤白半夏湯等有效方劑,均可顯著改善臨床癥狀,預防心絞痛加重,防止心血管事件發(fā)生[28-29]。楊建瑩[30]運用化痰祛瘀、清熱解毒法,以自制清毒化瘀顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛病人36例,組方包括石菖蒲、黃連、紅景天、澤瀉、生曬參、半夏、玄參、連翹、川芎等,與硝酸異山梨酯組相比,治療組改善了心絞痛癥狀和中醫(yī)證候,且可降低血漿纖維蛋白原(FIB)、C反應蛋白(CRP)水平(P<0.05)。

2.3.2 瘀毒化火熱 “瘀毒”形成后,遷延難愈,與諸多病邪裹挾在一起,長期升降失序的陽氣與“蘊藉不解”的邪氣郁積在一起,從陽化熱。朱丹溪提出:“氣有余便是火”,故“瘀毒”將變生火、熱之邪;何秀山言:“火盛者必有毒”,毒邪最易與火相兼為病,瘀毒與火熱膠結愈甚,形成“瘀熱毒”[5]。

心者,五臟六腑之大主,藏神而主血脈,《本草思辨錄》記載:“蓋脈生于營,營屬心。心體陰而用陽?！薄毒霸廊珪芬嘣?“心肺……陰體而陽用也?！毙囊躁幯獮槲镔|基礎,心之本體為陰[31]?！梆龆尽比站盟染⑥D輸不利,氣血無法生化,脈道阻塞,心臟無法得到營血的濡養(yǎng),心之陰血不能得到補充,心主血脈功能嚴重失司,加重氣血運行的失常。心陰不足,陽氣無從制約,且“瘀毒”變生火、熱之邪,虛實夾雜,持續(xù)耗傷氣血,灼傷津液?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚涊d:“火熱受邪,心病生焉”?！妒備洝吩?“大抵心屬火而惡熱,其受病則易生熱。”心乃火臟,對火熱之邪耐受程度低,火熱之邪傷人,最易入心,心主血脈,從而導致心與脈絡的損傷[5]。

對心力衰竭“瘀熱毒”的治療,多采用清熱滋陰、活血解毒的治法,代表方四妙勇安湯在臨床和動物實驗均取得較好的療效。周凌云等[32]運用加味四妙勇安湯聯(lián)合西藥治療氣滯血瘀證慢性心力衰竭30例,組方:當歸30 g,玄參30 g,金銀花30 g,丹參30 g,甘草30 g,三七粉10 g,川芎10 g,全蝎10 g,相較于西藥對照組,試驗組臨床治愈率提高,且血液流變學及血脂指標等改善(P<0.05)。陳豪等[33]采用活血清營法治療冠心病胸痹病人43例,組方:丹參、玄參、梔子、生地、鉤藤、天麻各15 g,當歸、川芎、紅花、檀香、金銀花、連翹、益母草各10 g,黃連、水蛭各6 g,麥冬12 g,黃芪、石決明 (先煎)各30 g,與西藥對照組比較,治療組心絞痛程度和心電圖指標改善,并降低血細胞沉降率、紅細胞比容、血漿黏度等血流動力學指標(P<0.05)。朱安軍[34]采用四妙勇安湯聯(lián)合西藥治療65例急性非ST段抬高型心肌梗死病人,組方:當歸20 g,黃精30 g,玄參30 g,金銀花30 g,瓜蔞皮12 g,川芎10 g,甘草10 g,水蛭6 g,與西藥對照組相比,四妙勇安湯組可改善心臟舒張功能,降低血漿白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平(P<0.05)。

譚輝[35]采用大黃配伍參麥注射液干預70例老年充血性心力衰竭病人,大黃配伍參麥注射液可改善病人臨床癥狀,降低TNF-α、超敏C反應蛋白(hs-CRP),改善心功能、心電圖、腦鈉肽、氧代謝及運動能力(6 min步行距離及阿霉素誘導心力衰竭大鼠游泳持續(xù)時間),結果提示大黃配伍參麥注射液優(yōu)于單用參麥注射液。

在大樣本的臨床試驗中,清熱滋陰、活血解毒法有較好的療效。左強[36]在清熱活血法干預ST段抬高型心肌梗死的前瞻性、多中心隊列及隨訪研究中,通過Cox回歸分析,應用清熱活血法為主的中藥治療是ST段抬高型心肌梗死病人遠期死亡的獨立保護因素[HR=0.271,95%CI(0.074,0.997),P=0.049 5],且廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院給予強化清熱活血法治療的病人遠期死亡率低于南方五省6所三級甲等醫(yī)院。動物實驗發(fā)現(xiàn),使用四妙勇安湯原方干預多種心力衰竭動物模型有效,均可改善心功能不全,提高左室射血分數(shù),抑制心鈉肽、腦鈉肽基因的表達,減少膠原沉積,減小心肌細胞橫截面積,減輕心肌肥厚和心肌纖維化,抑制心室擴張,延緩心臟重塑,從而改善心功能[37-38]。在異丙腎上腺素誘導的小鼠心力衰竭模型方面,四妙勇安湯可抗氧化活性,減少心肌細胞凋亡,上調超氧化物歧化酶(SOD)-1和SOD-2的mRNA表達,降低輔酶Ⅱ(NADP)/還原型輔酶Ⅱ(NADPH)比值,且NADPH氧化酶2(NOX2)、p47phox和RAC家族小GTPase 1(Rac1)表達均降低[39]。

2.4 諸毒并現(xiàn),正虛不復 心力衰竭進入終末期,“瘀毒”及其化生諸“毒”深陷心胸血脈之中,心為君主之官,主神明,且為五臟六腑之大主,心臟功能虛衰直接導致其他臟腑功能失常,心陽不能下濟于腎,腎臟無從溫煦,導致水飲潴留,凌心犯肺,水飲蓄積于肺,肺失宣肅,津液布散受阻,脾主運化水濕需有腎陽的溫煦蒸騰,導致氣血生化無源,津液的生成、輸布、排泄出現(xiàn)異常。升降無序、清濁不分,由此形成了“水毒”?！八尽眱?nèi)攻于心,損害心體形質,導致“心脹”,加重心臟負擔,心臟行血乏力,進一步加重心力衰竭[40]。瘀、熱、痰、濁,水皆已成毒,諸毒并現(xiàn),五臟六腑皆受毒害,氣血陰陽極度衰憊,造成陰陽離決的危象。

3 針對“虛-瘀-毒”的主要治法

傳統(tǒng)療法治療心力衰竭常使用溫陽益氣、活血利水之方藥,雖可取得一定療效,但未精準針對內(nèi)陷心胸血脈的“瘀毒”。溫陽益氣可使氣血運行短時間恢復,但不加甄選的補益可助長內(nèi)陷心中之“瘀熱毒、濁毒”等,尤使火熱更甚,導致閉門留寇,加重心臟形質的損傷;大量運用活血利水藥,有耗氣傷津,助長火熱之虞,雖可部分緩解心力衰竭的外在癥狀,但瘀血、火熱、痰濁、水飲早已內(nèi)陷心中,不能逆轉心力衰竭的發(fā)展。長期或大量使用辛溫發(fā)散、行氣動血之品,使得脆弱的臟腑和氣血負擔增大,輕則藥效減弱,形成“耐藥”,重則形成“藥毒”對心臟造成“二次打擊”,加重心力衰竭程度。

有研究在腹主動脈結扎大鼠心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn),附子單獨給藥均導致大鼠心-腎綜合征加重,表現(xiàn)為心-腎炎癥損害和心肌纖維化加重,可能與腎上腺素能受體β2(β2-AR)和蛋白激酶A(PKA)高表達有關[41]。葉小春等[42]測定了381例病人血漿地高辛濃度,結果中毒反應發(fā)生了15次,其中合用芪藶強心膠囊病人9次;聯(lián)合應用芪藶強心膠囊病人平均地高辛血藥濃度高于未聯(lián)用芪藶強心膠囊病人。晏林等[43]采用酶放大免疫法在單用芪藶強心膠囊病人中測定出地高辛假陽性結果,芪藶強心膠囊聯(lián)合地高辛應用組、單用芪藶強心膠囊組酶放大免疫法檢測結果高于單用地高辛組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

針對“虛-瘀-毒”的病機精準選擇方藥和治法,對正氣虧虛,應優(yōu)選補益心腎之品,確保其有益于心臟的整體功能及遠期預后;對于血瘀,由于正氣虧虛,應避免長期使用耗氣動血之品;對“毒”的治療,首先解毒須精準針對內(nèi)陷于心臟和血脈之毒,這是遠期療效的關鍵,其次應根據(jù)“毒”和疾病的性質選擇不同的解毒藥。

針對“虛-瘀-毒”病機的治法是益心解毒、活血化瘀,此類治法已在臨床和基礎實驗中顯現(xiàn)了獨特的優(yōu)勢。芪參顆粒由黃芪、丹參、金銀花、玄參、附子、甘草組成,具有益氣活血、清熱解毒之功效,杜康佳[44]開展了前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評價芪參顆粒治療慢性心力衰竭的有效性及安全性,選擇來自6所醫(yī)療機構的191例心力衰竭病人為研究對象,在西藥常規(guī)治療基礎上,使用芪參顆粒治療慢性心力衰竭,可降低病人N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP),改善射血分數(shù)降低型心力衰竭病人超聲心動圖指標,長期服用可改善病人心功能分級,減輕心力衰竭癥狀,延長6 min步行距離,改善生活質量。任衛(wèi)全等[45]在小鼠主動脈弓縮窄心力衰竭模型(TAC)中發(fā)現(xiàn),與模型組相比,芪參顆粒組、福辛普利組均可下調心肌肥厚小鼠心肌組織Fas跨膜受體、半胱氨酸蛋白酶-8(Caspase-8)和活化的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3(Cleaved-Caspase-3)蛋白表達(P<0.05),且芪參顆粒組較福辛普利組更具優(yōu)勢。有研究在大鼠急性心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn),芪參顆?？筛纳拼笫笮墓δ芎托募±w維化,其抗纖維化作用可能是通過抑制轉化生長因子β及下游Smad3蛋白表達(TGF-β/Smad3)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)磷酸化介導的[46]。小鼠急性心肌梗死模型研究發(fā)現(xiàn),芪參顆?？筛纳菩∈笮墓δ?減輕心肌炎性浸潤和結構損傷;同時體外實驗發(fā)現(xiàn),芪參顆?？梢种浦嗵谴碳さ腞AW264.7巨噬細胞釋放細胞因子,保護H9C2心臟細胞免受巨噬細胞條件培養(yǎng)基誘導的損傷,機制與花生四烯酸代謝途徑中的多個關鍵分子有關,涉及磷脂酶A2(PLA2)、環(huán)氧合酶(COXs)和脂氧合酶(LOXs),而且芪參顆粒對腫瘤壞死因子α-核轉錄因子κB(TNF-α-NF-κB)和白細胞介素-6-酪氨酸蛋白激酶2-信號傳導與轉錄激活因子3信號通路(IL-6-JAK2-STAT3)有影響[47]。

4 小 結

“虛-瘀-毒”是慢性心力衰竭的重要病機,貫穿心力衰竭發(fā)生發(fā)展的全過程,是對氣虛血瘀病機的延伸和提高,從前心力衰竭階段開始的“因虛致瘀”,心臟結構和功能未發(fā)生改變,但氣虛血瘀和“伏邪”已形成;從心力衰竭的代償期到失代償期為“瘀久成毒”,此時病邪極其復雜,極則生變,“瘀毒”已形成,并將逐漸深入心臟和血脈中,損害其功能和結構,是心力衰竭治療的關鍵階段;“瘀毒從化”是心力衰竭病因繁多,變證頻發(fā)的集中體現(xiàn);到失代償期的重癥心力衰竭“諸毒并現(xiàn),正虛不復”,瘀、熱、痰、濁、水皆已化毒,五臟六腑皆受毒害,正氣難以恢復,造成陰竭陽脫的危險局面。

針對“虛-瘀-毒”病機,益心解毒、活血化瘀是主要治法,益心是對傳統(tǒng)益氣治法的精準體現(xiàn),不僅使用常規(guī)益氣方藥扶助正氣,改善心力衰竭病人全身癥狀,還應優(yōu)選方藥組合,確保長期服用有益于心臟的整體和局部功能?；钛雠c解毒藥需針對不同病因巧妙配伍使用,使其形成合力,精準逆轉心中瘀毒,以獲得更好的臨床療效。