沙吉旦·阿不都熱衣木，宋星明，哈力沙·艾爾肯江，迪麗胡瑪爾·阿布來(lái)提，帕麗達(dá)·阿布來(lái)提

高血壓是全世界范圍內(nèi)心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，其呈現(xiàn)發(fā)病率高、控制率低的態(tài)勢(shì)，若不及時(shí)控制則可能造成嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥及沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。WHO流行病學(xué)調(diào)查顯示，從1990年到2019年全球30～79歲高血壓患者人數(shù)增加了1倍；2019年，59%的女性和49%的男性曾被診斷為高血壓，其中僅47%的女性和38%的男性接受了降壓治療，且高血壓控制率均較低（女性為23%、男性為18%）［2］。中國(guó)高血壓調(diào)查（China Hypertension Survey，CHS）顯示，2012—2015年中國(guó)≥18歲居民高血壓粗患病率為27.9%，加權(quán)患病率為23.2%，估計(jì)有2.45億成人罹患高血壓；血壓正常高值粗檢出率為39.1%，加權(quán)檢出率為41.3%，估計(jì)有4.35億成人血壓處于正常高值［3］。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）被認(rèn)為是系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的危險(xiǎn)因素［4-6］，而高血壓合并HHcy（稱為H型高血壓）會(huì)協(xié)同增加心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。GRAHAM等［7］進(jìn)行的大樣本量流行病學(xué)研究證實(shí)，H型高血壓患者CVD發(fā)生率較單純高血壓患者高約5倍，較正常人高25～30倍。國(guó)外研究報(bào)道，年齡、血清葉酸和維生素B12、血肌酐（serum creatinine，Scr）、飲酒、飲食限制和病理狀態(tài)（糖尿病、高血壓、腎功能不全）可能與血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高有關(guān)［8］，但國(guó)內(nèi)外居民的飲食/生活習(xí)慣、基因遺傳等存在差異，故影響Hcy代謝的因素可能存在差異。基于此，本研究旨在分析H型高血壓的影響因素，以期為H型高血壓的臨床診療提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2020—2021年新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合內(nèi)三科收治的高血壓患者520例，均符合《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》［9］中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)血清Hcy水平將患者分為單純高血壓組（Hcy＜15 μmol/L，n=381）和H型高血壓組（Hcy≥15 μmol/L［10］，n=139）。本研究通過(guò)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)文號(hào)：230310-07），所有患者被告知相關(guān)研究事項(xiàng)并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性高血壓??；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性心臟病、主動(dòng)脈夾層、重度心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常、腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病及肝腎功能不全者；（2）近3個(gè)月內(nèi)服用葉酸及B族維生素等影響血清Hcy代謝的藥物者。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料 收集患者的臨床資料并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，要求臨床資料合格率達(dá)95%以上。臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（體質(zhì)指數(shù)=體質(zhì)量/身高2）及2型糖尿病史、冠心病史、吸煙史。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 患者空腹12h以上，清晨采集靜脈血，檢測(cè)空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、TG、TC、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a〔lipoprotein a，Lp（a）〕、血清Hcy、Scr、血尿酸（blood uric acid，BUA）、胱抑素C（cystatin C，CysC）及血細(xì)胞（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板）計(jì)數(shù)，上述指標(biāo)的測(cè)定均在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成，所用儀器為全自動(dòng)生化分析儀（日本Oliympuse 1000/2700型）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素、多因素線性回歸模型分析高血壓患者血清Hcy的影響因素；采用多因素Logistic回歸模型分析H型高血壓的影響因素，據(jù)此構(gòu)建H型高血壓的預(yù)測(cè)模型，并采用GraPhpad Prism 8.0.2軟件繪制ROC曲線，以評(píng)估該預(yù)測(cè)模型對(duì)H型高血壓的預(yù)測(cè)價(jià)值，以AUC＞0.5表示有預(yù)測(cè)價(jià)值，其值越大提示預(yù)測(cè)價(jià)值越高。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組體質(zhì)指數(shù)及有2型糖尿病史、冠心病史、吸煙史者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；H型高血壓組男性占比高于單純高血壓組，年齡大于單純高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。兩組FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、ApoB、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；H型高血壓組ApoA低于單純高血壓組，Lp（a）、Scr、BUA、CysC、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于單純高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

2.2 高血壓患者血清Hcy的影響因素 將血清Hcy作為因變量，將臨床資料（其中性別賦值：女=0，男=1；2型糖尿病史、冠心病史、吸煙史賦值均為：無(wú)=0，有=1；年齡、體質(zhì)指數(shù)為實(shí)測(cè)值）和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（實(shí)測(cè)值）作為自變量，進(jìn)行單因素線性回歸分析，結(jié)果顯示，性別、年齡、冠心病史、ApoA、Scr、BUA、CysC、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)可能是高血壓患者血清Hcy的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。將血清Hcy作為因變量，單因素線性回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量（賦值同上），進(jìn)行多因素線性回歸分析，結(jié)果顯示，性別、年齡、BUA、CysC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)是高血壓患者血清Hcy的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3 高血壓患者血清Hcy影響因素的單因素線性回歸分析Table 3 Univariate linear regression analysis of influencing factors of serum Hcy in patients with hypertension

表4 高血壓患者血清Hcy影響因素的多因素線性回歸分析Table 4 Multivariate linear regression analysis of influencing factors of serum Hcy in patients with hypertension

2.3 H型高血壓的影響因素 以患者是否為H型高血壓為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（實(shí)測(cè)值）、ApoA（實(shí)測(cè)值）、Lp（a）（實(shí)測(cè)值）、Scr（實(shí)測(cè)值）、BUA（實(shí)測(cè)值）、CysC（實(shí)測(cè)值）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（實(shí)測(cè)值）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、年齡增長(zhǎng)及BUA、CysC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是H型高血壓的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 H型高血壓影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of H-type hypertension

2.4 預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及評(píng)估 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，構(gòu)建H型高血壓的預(yù)測(cè)模型如下Y=0.627×男性+0.027×年齡+0.003×BUA+0.854×CysC+0.031×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)-6.830。ROC曲線分析結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)H型高血壓的AUC為0.706〔95%CI（0.656，0.760）〕，最佳截?cái)嘀禐?.273，靈敏度為63.3%，特異度為70.3%，約登指數(shù)為0.336，見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)H型高血壓的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the predictive model for predicting H-type hypertension

3 討論

Hcy是蛋氨酸代謝過(guò)程中的一種含硫氨基酸，其通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑不可逆轉(zhuǎn)地降解為半胱氨酸，而半胱氨酸是最重要的內(nèi)源性抗氧化劑——谷胱甘肽的前體［11］。在大多數(shù)組織中，部分Hcy重新甲基化后可成為蛋氨酸，部分Hcy輸出到細(xì)胞外進(jìn)一步降解為化合物［12］，而該化合物能化學(xué)修飾蛋白質(zhì)并形成N-同型半胱氨酸化蛋白，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒性、促炎、促動(dòng)脈粥樣硬化的作用，從而促進(jìn)HHcy患者發(fā)生CVD 和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?3-14］。研究表明，Hcy升高可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖，使纖溶、凝血系統(tǒng)失衡，進(jìn)而增加血液流動(dòng)阻力、血液黏稠度、血小板活性，促進(jìn)腦卒中及血栓形成［12］。因此，高血壓合并HHcy會(huì)協(xié)同增加心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，健康人群血清Hcy的主要來(lái)源為蛋氨酸、葉酸和維生素B12［15-16］；此外，生活方式如吸煙、酗酒和缺乏運(yùn)動(dòng)也可誘發(fā)血清Hcy升高［17］。SMITH等［18］研究發(fā)現(xiàn)，年齡、Scr、飲酒、飲食限制和病理狀態(tài)（糖尿病、高血壓、腎功能不全）等因素可能與血漿Hcy升高有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，性別、年齡、BUA、CysC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)是高血壓患者血清Hcy的影響因素，但未發(fā)現(xiàn)吸煙史是高血壓患者血清Hcy的影響因素。

本研究結(jié)果還顯示，男性、年齡增長(zhǎng)及BUA、CysC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是H型高血壓的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)65歲以上老年高血壓患者中男性H型高血壓占比高達(dá)81.8%，女性H型高血壓占比達(dá)62.8%［19］。分析其原因可能為男性肌肉發(fā)達(dá)、肌酐合成較多，而肌酐合成所需的部分甲基供體來(lái)自S-腺苷甲硫氨酸向S-腺苷同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化過(guò)程，而S-腺苷同型半胱氨酸又是Hcy的前體［20］，故男性H型高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。李宏錦等［21］研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)血清Hcy升高。謝容等［22］研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上老年高血壓患者血清Hcy與BUA呈正相關(guān)。LIU等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在年齡＞50歲的慢性腎功能不全患者中，BUA與血清Hcy呈正相關(guān)，分析其原因可能如下［24］：在甲硫氨酸循環(huán)過(guò)程中，甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為腺苷同型半胱氨酸，然后再分解為Hcy和腺苷酸，腺苷酸再分解為尿酸，因此，體內(nèi)Hcy水平升高的同時(shí)腺苷大量生成，導(dǎo)致BUA升高；此外，Hcy和BUA均通過(guò)腎臟進(jìn)行排泄，當(dāng)血清Hcy水平過(guò)高時(shí)可導(dǎo)致腎動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而使腎臟排泄功能受損，導(dǎo)致BUA排泄減少。相反，高水平BUA可激活前炎性因子，導(dǎo)致腎臟中的Hcy代謝酶類缺乏或失活，引起Hcy異常增多。因此，建議將合并BUA升高的老年（年齡＞60歲）高血壓患者作為HHcy的高危人群。生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)的CysC分泌速率較穩(wěn)定，其由腎臟清除，不受膽紅素、肌肉量、性別等因素的影響，是反映早期腎功能損傷的特異性指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，CysC能影響粒細(xì)胞趨化、吞噬，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，而炎癥刺激又可進(jìn)一步促進(jìn)CysC的生成，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)［25］。此外，CysC能引起動(dòng)脈內(nèi)膜受損和動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)CVD的發(fā)生有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值［26］。ANDROULAKIS等［27］研究發(fā)現(xiàn)，CysC與機(jī)體血壓控制效果、血壓節(jié)律相關(guān)。Hcy為蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，主要通過(guò)腎臟排泄，其水平升高可引起腎小球微血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，進(jìn)而影響腎小球功能。研究表明，Hcy升高程度與高血壓腎損傷程度呈正相關(guān)［28］。ELSHERBINY等［29］研究表明，炎癥可能是HHcy誘導(dǎo)年齡相關(guān)疾病的潛在病理學(xué)機(jī)制。本研究結(jié)果顯示，H型高血壓組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于單純高血壓組，分析其原因可能與H型高血壓患者炎癥反應(yīng)更為劇烈有關(guān)。

本研究根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建H型高血壓預(yù)測(cè)模型，ROC曲線分析結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)H型高血壓的AUC為0.706〔95%CI（0.656，0.760）〕，提示基于H型高血壓危險(xiǎn)因素構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)H型高血壓具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，性別、年齡、BUA、CysC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)是高血壓患者血清Hcy的影響因素；男性、年齡增長(zhǎng)及BUA、CysC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是H型高血壓的危險(xiǎn)因素，而基于上述危險(xiǎn)因素構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)H型高血壓具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究為單中心研究，樣本量較小，結(jié)果代表性有限；再者，預(yù)測(cè)模型缺乏內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證。因此，未來(lái)仍需要大樣本量、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證該預(yù)測(cè)模型對(duì)H型高血壓的預(yù)測(cè)價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：帕麗達(dá)·阿布來(lái)提進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；沙吉旦·阿不都熱衣木進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋；宋星明、哈力沙·艾爾肯江、迪麗胡瑪爾·阿布來(lái)提進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；沙吉旦·阿不都熱衣木、帕麗達(dá)·阿布來(lái)提負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文。

本文無(wú)利益沖突。