干淼鈺，劉文營(yíng)，蔡路昀*，翁冬青

（1 浙江大學(xué)寧波科創(chuàng)中心 工程師學(xué)院寧波分院 浙江寧波 315000 2 浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院 杭州 310058 3 新疆云藻農(nóng)業(yè)科技發(fā)展有限公司 新疆阿克蘇 842200）

蝦青素（3，3’-二羥基-4，4’-二酮基-β，β’-胡蘿卜素）是具有13 個(gè)共軛雙鍵的脂溶性酮式類(lèi)胡蘿卜素，分子式為C40H52O4，存在形態(tài)主要為游離態(tài)和酯化態(tài)，如圖1 所示。商品蝦青素主要來(lái)自法夫酵母、雨生紅球藻以及化學(xué)合成，此外還有蝦、蟹、鮭魚(yú)等天然來(lái)源[1]。因其具有抗氧化、增強(qiáng)免疫力、抗癌、預(yù)防心血管疾病、光保護(hù)等多方面生理功能，具有較高的經(jīng)濟(jì)和應(yīng)用價(jià)值，故受到消費(fèi)者的極大關(guān)注[2]。

圖1 游離態(tài)蝦青素（a）、蝦青素單酯（b）、蝦青素雙酯（c）的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of free astaxanthin（a），astaxanthin monoester（b）and astaxanthin diester（c）

目前，蝦青素應(yīng)用于食品行業(yè)存在的主要問(wèn)題是水溶性差，化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，生物利用度較低3 個(gè)問(wèn)題[3]。在消化道中，較差的溶解度與穩(wěn)定性直接導(dǎo)致蝦青素的生物利用度低，即制劑中的蝦青素被吸收進(jìn)入人體循環(huán)的效率較低，限制了蝦青素在功能食品和醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用[4-5]。

通過(guò)分子結(jié)構(gòu)修飾，使用不同運(yùn)載體等多種穩(wěn)態(tài)化技術(shù)，可以顯著提高蝦青素的生物利用度，然而，目前的研究主要集中于提高蝦青素的溶解性及添加到食品中的貯藏穩(wěn)定性等方面，較少涉及生物利用度的提高。本文對(duì)已有提高蝦青素生物利用度的穩(wěn)態(tài)化技術(shù)有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，并概述微/納米包封技術(shù)在靶向遞送蝦青素中的應(yīng)用。

1 提高蝦青素生物利用度的穩(wěn)態(tài)化技術(shù)

1.1 分子結(jié)構(gòu)修飾技術(shù)

蝦青素發(fā)揮的各種生物學(xué)功能與其分子結(jié)構(gòu)存在密切聯(lián)系。目前，對(duì)蝦青素的結(jié)構(gòu)修飾方法包括化學(xué)結(jié)構(gòu)異構(gòu)（立體異構(gòu)與幾何異構(gòu)），以及與親水性脂肪酸、兩親分子等酯化結(jié)合，這些方法有利于改善蝦青素的水溶性及增強(qiáng)與蛋白質(zhì)結(jié)合能力，來(lái)發(fā)揮更強(qiáng)的生物學(xué)功能[6]。Yang 等[7]研究了14 種不同分子結(jié)構(gòu)的蝦青素酯的穩(wěn)定性和生物利用度，通過(guò)血清中蝦青素濃度來(lái)評(píng)價(jià)不同分子結(jié)構(gòu)蝦青素酯的吸收能力，結(jié)果表明，蝦青素酯的生物利用度與碳鏈長(zhǎng)度呈負(fù)相關(guān)，與不飽和度呈正相關(guān)，蝦青素單酯生物利用度顯著高于雙酯，其中蝦青素二十二碳六烯酸單酯（Astaxanthin docosahexaenoic acid monoester，Asta-C22 ∶6）的生物利用度最高。

除化學(xué)結(jié)構(gòu)異構(gòu)外，與親水性的聚乙二醇（Polyethyleneglycol，PEG）結(jié)合的偶聯(lián)物具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)和水溶性，被用于提高類(lèi)胡蘿卜素的生物利用度[8]。Yang 等[9]使用1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1-（3-Dimethylaminopropyl）-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDCI）和4-二甲氨基吡啶（4-Dimethylaminopyridine，DMAP）作為催化劑，二氯甲烷作為溶劑，一步合成了具有高水溶性（206 mg/mL）的親水性PEG-羧甲基蝦青素單酯，生物利用度比游離蝦青素高4 倍。Liu 等[10]以蝦青素琥珀酸二酯為原料，與PEG 進(jìn)行兩步酯化反應(yīng)合成蝦青素聚乙二醇琥珀酸酯，其穩(wěn)定性、生物利用度、體內(nèi)抗糖尿病及抗炎活性?xún)?yōu)于游離蝦青素。

1.2 穩(wěn)態(tài)化運(yùn)載體系

1.2.1 乳液運(yùn)載體系 乳液是將生物活性物質(zhì)溶于油相或水相后，以脂類(lèi)、蛋白質(zhì)等兩親性化合物為乳化劑來(lái)穩(wěn)定分散相，在均質(zhì)、攪拌等外力作用下形成的膠體體系，如圖2 所示[11]。乳液能夠模擬膽鹽膠束的形成，且表面活性劑增大了蝦青素從乳液載體中釋放的表面積，從而改善蝦青素的生物利用度[12]。Yang 等[13]比較了不同飽和度（玉米油、魚(yú)油、橄欖油）及不同鏈長(zhǎng)（甘油三丁酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三油酸酯）的油基質(zhì)對(duì)蝦青素酯乳液生物利用度的影響，結(jié)果表明，蝦青素酯的生物利用度隨油基質(zhì)脂肪酸鏈長(zhǎng)的增加及不飽和度的降低而增加，以單不飽和脂肪酸和長(zhǎng)鏈甘油三酯作為油基質(zhì)可有效提高蝦青素酯的生物利用度。

圖2 乳液的制備過(guò)程Fig.2 Preparation process of emulsion

與可能具有毒性的合成乳化劑相比，乳清蛋白是提高乳液中蝦青素生物利用度的理想的天然乳化劑之一。Shen 等[14]使用乳清分離蛋白（Whey protein isolate，WPI）、聚合乳清蛋白（Polymerized whey protein，PWP）、WPI-卵磷脂、PWP-卵磷脂、卵磷脂和吐溫20 共6 種不同乳化劑制備負(fù)載蝦青素的乳液，結(jié)果表明，乳化劑類(lèi)型對(duì)蝦青素的降解率有顯著影響，用WPI 穩(wěn)定的乳液表現(xiàn)出最高的蝦青素細(xì)胞積累，由乳清蛋白遞送系統(tǒng)穩(wěn)定的乳液增加了蝦青素的細(xì)胞攝取并提高了其生物利用度。夏天航等[15]采用小燭樹(shù)蠟作為凝膠劑，乳清分離蛋白作為乳化劑，構(gòu)建了遞送蝦青素的油凝膠基納米乳液。納米乳液的脂解程度和蝦青素的生物利用率均顯著高于油凝膠，將蝦青素的生物利用率提高到了43.6%，且以乳清分離蛋白為乳化劑的納米乳液的消化情況優(yōu)于以雞蛋清白蛋白穩(wěn)定的乳液。Zhang 等[16]采用超聲波輔助濕加熱法制備了乳清蛋白和亞麻籽膠的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物，用其包覆的蝦青素乳狀凝膠的持水性、包覆效率和穩(wěn)定性都得到提高，生物利用度達(dá)72.08%。

乳液粒子的大小和乳化劑的種類(lèi)對(duì)乳液的性質(zhì)有較大影響。納米乳液由于其較小的粒徑，具有良好的穩(wěn)定性和光學(xué)透明度，以及口服生物利用度，研究發(fā)現(xiàn)D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和花生油制備的蝦青素納米乳液，對(duì)體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移的黑色素瘤具有積極的治療效果，載蝦青素的抗壞血酸棕櫚酸酯納米乳液可通過(guò)舌下吸收改善口服生物利用度[17-18]。蝦青素在改性卵磷脂（33%）穩(wěn)定的納米乳液中的生物利用度遠(yuǎn)高于酪蛋白酸鈉（6%）穩(wěn)定的乳液，說(shuō)明乳化劑會(huì)顯著影響蝦青素的生物利用度[19]。此外，乳液是一種對(duì)pH、離子強(qiáng)度和溫度敏感的體系，制備過(guò)程中的外力作用易使蝦青素發(fā)生降解，使用固體納米顆粒代替?zhèn)鹘y(tǒng)乳化劑的皮克林乳液具有更好的穩(wěn)定性，然而少有研究將其用于蝦青素的穩(wěn)態(tài)化[20]。

1.2.2 脂質(zhì)體運(yùn)載體系 脂質(zhì)體是由分散在水相中的同心磷脂雙分子層，經(jīng)自聚集形成的超微球狀多孔粒子，利用其雙親性可包埋和運(yùn)載親水、疏水性功能成分（如圖3 所示），從而提高功能成分的穩(wěn)定性與生物利用度[21]。周慶新等[22]研究了在脂質(zhì)體、微乳液、微膠囊和油劑4 種不同運(yùn)載體系中蝦青素酯在小鼠體內(nèi)的消化吸收過(guò)程，有效提高了蝦青素酯的消化吸收效率和生物利用度，其中由大豆磷脂和單硬脂酸甘油酯制備的脂質(zhì)體效果最為顯著，最大吸收濃度可達(dá)0.72 μg/mL。李福民等[23]使用膽固醇和大豆磷脂通過(guò)乳化蒸發(fā)低溫固化法制備了蝦青素脂質(zhì)體，將其外用可改善小鼠皮膚光損傷引起的病理變化及減輕膠原損傷，有效提高了生物利用度。Chiu 等[24]使用卵磷脂和膽固醇制備的蝦青素脂質(zhì)體，在血液中表現(xiàn)出高度穩(wěn)定的循環(huán)和肝臟有效吸收，能夠增強(qiáng)肝內(nèi)細(xì)胞抗氧化及抗炎生物活性，說(shuō)明蝦青素在被脂質(zhì)體適當(dāng)包埋后，生物利用度提高，且可以作為治療肝毒性的潛在藥物遞送系統(tǒng)。

圖3 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖Fig.3 The structure of traditional liposome

脂質(zhì)體的壁材多為天然原料，因而脂質(zhì)體具有無(wú)毒、生物可降解、生物相容性高等特點(diǎn)，然而存在粒徑分布范圍廣，貯存過(guò)程中易發(fā)生凝聚，不飽和脂肪酸易氧化等問(wèn)題[25]。偶聯(lián)抗體、蛋白質(zhì)、多糖等配體能夠提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和靶向性，親水性聚合物PEG 的修飾可延長(zhǎng)傳統(tǒng)脂質(zhì)體在血液中的循環(huán)時(shí)間，將兩者組合獲得長(zhǎng)循環(huán)靶向脂質(zhì)體可進(jìn)一步改善脂質(zhì)體的藥代動(dòng)力學(xué)[26]。Qiang 等[27]采用薄膜超聲法使用蛋黃卵磷脂和膽固醇制備了負(fù)載蝦青素的脂質(zhì)體，通過(guò)靜電沉積法在表面組裝帶正電荷的膜表面改性劑殼聚糖鹽酸鹽和乳鐵蛋白，制得的脂質(zhì)體生物利用度在65%以上，且乳鐵蛋白在維持磷脂雙層膜的穩(wěn)定性和抑制蝦青素降解方面優(yōu)于殼聚糖鹽酸鹽，然而在細(xì)胞水平修飾的脂質(zhì)體，對(duì)蝦青素的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響仍需進(jìn)一步研究。

除進(jìn)行表面修飾外，O h 等[28]將卵磷脂納米脂質(zhì)體作為蝦青素的新型載體，提高了其生理穩(wěn)定性和生物利用度，在體外細(xì)胞模型中，通過(guò)調(diào)節(jié)活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平，顯示出較強(qiáng)的創(chuàng)面愈合效果。目前關(guān)于蝦青素脂質(zhì)體的研究多集中在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，為擴(kuò)大其在食品中的應(yīng)用，還需簡(jiǎn)化制備工藝以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，并通過(guò)臨床試驗(yàn)對(duì)其有效性進(jìn)行驗(yàn)證，從而獲得安全、穩(wěn)定、可控的產(chǎn)品[29]。

1.2.3 微膠囊化運(yùn)載體系 微膠囊化是將小液滴、固體顆?；驓怏w包埋在壁材中，成為流動(dòng)性固體顆粒的技術(shù)，如圖4 所示[30]。微膠囊化技術(shù)通過(guò)改變壁材表面性質(zhì)來(lái)保護(hù)芯材，提高其穩(wěn)定性，同時(shí)根據(jù)不同壁材對(duì)芯材的釋放特性起到控釋作用，近年來(lái)發(fā)展迅速，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)生產(chǎn)中[31]。Montero 等[32]使用麥芽糊精和阿拉伯膠單獨(dú)或混合作為壁材，通過(guò)噴霧干燥包埋含有蝦青素的脂質(zhì)提取物，獲得的粉末具有高水溶性（92%），使得蝦青素的生物利用度和抗氧化活性分別提高了11 倍和18 倍。Burgos-Diaz 等[33]使用食品級(jí)Pickering 乳液包埋蝦青素油樹(shù)脂，利用從黃羽扇豆（Lupinus luteus，AluProt-CGNA）中提取的蛋白質(zhì)聚合物穩(wěn)定水包油乳液，然后進(jìn)行噴霧干燥，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)聚合物和麥芽糊精質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為6%和14%時(shí)，混合物能夠最好地保護(hù)活性材料在儲(chǔ)存過(guò)程中免受氧化，微膠囊化效率高于90%，生物利用度約80%。目前噴霧干燥法是蝦青素顆粒生產(chǎn)中最常用的方法，具有操作簡(jiǎn)便，易連續(xù)化，處理量大等優(yōu)點(diǎn)，然而噴霧干燥法一般只能制備微米級(jí)顆粒，且過(guò)程中需嚴(yán)格控制溫度，以減少熱敏性物質(zhì)活性的損失[34]。

圖4 不同微膠囊化技術(shù)：噴霧干燥技術(shù)（a）和主客體包結(jié)絡(luò)合技術(shù)（b）Fig.4 Different microencapsulation technology of astaxanthin：spray drying（a）and inclusion complexes（b）

主客體包結(jié)絡(luò)合技術(shù)利用氫鍵、范德華力或疏水作用，將客體分子包結(jié)于含疏水空腔的主體分子內(nèi)，具有較高的封裝效率和穩(wěn)定性，然而條件難以控制，載量低，只有少數(shù)分子化合物，如β-環(huán)糊精和β-乳球蛋白適合通過(guò)這種方法封裝[35]。Qiao 等[36]純化了具有不同鏈長(zhǎng)（C4、C8、C18、C22）和不飽和度（C22∶0，C22∶6）脂肪酸的蝦青素酯，并對(duì)其與羥丙基-β-環(huán)糊精（Hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD）的包合物進(jìn)行表征和評(píng)價(jià)：蝦青素酯與HP-β-CD 結(jié)合后溶解度增加，繼而顯著增加了口服生物利用度，對(duì)HepG2 細(xì)胞產(chǎn)生增殖抑制作用，其中通過(guò)氫鍵結(jié)合在HP-β-CD 空腔中的Asta-C22∶6 具有最高結(jié)合能力，對(duì)熱降解穩(wěn)定，包合后生物利用度提高2.68 倍。

1.2.4 納米顆粒運(yùn)載體系 納米顆粒一般指粒度在1～100 nm 的粒子，可通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法制備，即將活性物質(zhì)溶解在有機(jī)溶劑中，并使用含有表面活性劑的水相乳化非極性相，通過(guò)溶劑蒸發(fā)將水包油乳液轉(zhuǎn)化為納米分散體（如圖5 所示）[37-38]。乳化溶劑揮發(fā)法能夠制備較小粒徑的納米膠囊，然而對(duì)乳化均質(zhì)手段和干燥技術(shù)有一定要求，且高濃度組分表現(xiàn)出的毒性和乳化揮發(fā)過(guò)程中有機(jī)溶劑殘留可能影響食用安全性，而天然生物大分子乳化劑在普通均質(zhì)條件下很難得到小粒徑納米乳液[39]。

圖5 乳化溶劑揮發(fā)法制備蝦青素納米顆粒過(guò)程Fig.5 The production of astaxanthin nanoparticles using the emulsification-solvent evaporation method

Zhu 等[40]制備的由聚乙二醇接枝殼聚糖包封的蝦青素納米顆粒，可以在15 min 內(nèi)迅速釋放蝦青素，低濃度時(shí)（0.2 μg/mL）在腸道中吸收效果較好，特別是空腸可以在不改變濃度的情況下吸收大部分蝦青素，顯著提高了口服生物利用度。Hu等[41]優(yōu)化的負(fù)載蝦青素的乳酸/羥基乙酸共聚物（Poly（lactic-co-glycolic acid），PLAG）納米顆粒在人角質(zhì)形成細(xì)胞（Human keratinocytes，HaCaT）上具有出色的細(xì)胞活力和細(xì)胞吸收能力，可以以時(shí)間依賴(lài)性方式被吸收，具有生物相容性及抗光損傷作用，比純蝦青素更安全有效，抗氧化活性更高。Shen 等[42]分別制備了WPI 和PWP 穩(wěn)定的蝦青素納米分散體，使Caco-2 細(xì)胞對(duì)蝦青素的表觀滲透系數(shù)分別提高了10.3 倍和16.1 倍，其中WPI穩(wěn)定的蝦青素納米分散體顯示出對(duì)胃蛋白酶消化的抵抗力，然而在胰蛋白酶消化后，容易釋放蝦青素，有利于蝦青素在腸道釋放。

2 納米包封技術(shù)在蝦青素靶向遞送中的應(yīng)用

靶向給藥系統(tǒng)是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)的方式，選擇性的濃集定位于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)，按照靶向給藥的機(jī)制，可把靶向制劑分為被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、物理化學(xué)靶向[43]。相比于主動(dòng)靶向制劑，被動(dòng)靶向制劑所采用的乳劑、脂質(zhì)體、納米粒、微球等載體上沒(méi)有修飾具有分子特異性作用的配體、抗體，如圖6 所示[44]。受藥劑學(xué)方法改變劑型的啟發(fā)，納米包封技術(shù)已逐漸應(yīng)用于功能性蝦青素制劑的制備，并在靶向遞送方面取得了一些研究進(jìn)展，如表1 所示。

圖6 被動(dòng)靶向（a）與主動(dòng)靶向（b）遞送系統(tǒng)的原理示意圖Fig.6 Scheme illustration of passive targeted（a）and active targeted（b）delivery system

2.1 被動(dòng)靶向

乳液作為遞送載體除了能提高蝦青素的穩(wěn)定性和生物利用度外，還可以改善藥物對(duì)皮膚、黏膜的滲透性并減少對(duì)組織的刺激性[59]。Ponto 等[45]使用油酸聚乙二醇甘油酯（LabrafilM 1944 CS）、聚氧乙烯蓖麻油（KolliphorEL）以及乙氧基二甘醇（TranscutolP）分別作為油相、非離子表面活性劑及輔助表面活性劑，制備了負(fù)載蝦青素的自乳化納米給藥系統(tǒng)，可以增強(qiáng)蝦青素向深層皮膚組織的靶向遞送，并發(fā)揮抗氧化和抗炎活性。

由（3-丙羧基）三苯基溴化膦（（3-Carboxypropyl）triphenylphosphonium bromide，TPP）修飾的酪蛋白及其鈉鹽制備的蝦青素納米載體，具有保護(hù)線粒體膜電位等方面的作用，可用于線粒體靶向遞送。Zhang 等[46]使用TPP 修飾的酪蛋白通過(guò)超聲自乳化法制備了蝦青素納米乳液，可以促進(jìn)大鼠腎臟細(xì)胞和小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7的生長(zhǎng)。Shanmugapriya 等[47]使用TPP 修飾的酪蛋白酸鈉通過(guò)自乳化法和超聲乳化法制備的蝦青素納米乳液，通過(guò)線粒體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞死亡，具有潛在抗癌效果。Chen 等[48]使用TPP 修飾的乳清分離蛋白-葡聚糖偶聯(lián)物通過(guò)自組裝法制備了新型線粒體靶向納米載體，用于蝦青素線粒體靶向遞送，可以有效實(shí)現(xiàn)溶酶體逃逸，并在細(xì)胞線粒體中特異性積累，可以顯著保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，維持線粒體膜電位的正常水平，并顯著提高RAW 264.7 細(xì)胞的活力。

直徑小于1 μm 的納米顆粒能通過(guò)人體的毛細(xì)血管（最小直徑約為4 μm），達(dá)到緩釋以及在靶點(diǎn)釋放的目的[59]。Xu 等[49]以聚山梨醇酯為非離子乳化劑通過(guò)乳化蒸發(fā)法制備的蝦青素納米分散體可有效遞送至視網(wǎng)膜，且該分散體通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和減輕氧化應(yīng)激，以減輕光感受器的損失，糾正視覺(jué)信號(hào)傳輸?shù)漠惓?。Hu 等[50]使用硬脂酸-殼聚糖偶聯(lián)物和酪蛋白酸鈉，通過(guò)離子凝膠化制備了負(fù)載蝦青素的生物聚合物納米顆粒，通過(guò)聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)內(nèi)的熱誘導(dǎo)席夫堿反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了特殊的胃腸穩(wěn)定性（特別在胃部條件下）。該納米顆粒改善的抗纖維化作用說(shuō)明其非細(xì)胞毒性和對(duì)蝦青素的良好遞送效率，有望與肝星狀細(xì)胞靶向配體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞型特異性輸送。Guan 等[51]通過(guò)凍干技術(shù)制備了富含蝦青素的水分散性DNA/殼聚糖納米顆粒，體內(nèi)口服給藥高度安全，生物利用度（207%）和抗氧化活性均高于游離蝦青素，在模擬胃腸液中表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性，并顯示出pH 值和DNA 酶I 依賴(lài)性解離特性，可將蝦青素靶向遞送至小腸。

固體脂質(zhì)納米粒能夠通過(guò)增溶作用，增加附著性，優(yōu)化各轉(zhuǎn)運(yùn)吸收途徑，減少藥物在非作用區(qū)域的積累等機(jī)制促進(jìn)藥物吸收[60]。Chandra 等[52]使用硬脂酸、泊洛沙姆、卵磷脂通過(guò)復(fù)乳化溶劑置換法制備了蝦青素固體脂質(zhì)納米顆粒，經(jīng)鼻內(nèi)遞送可以改善蝦青素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的大腦靶向作用，在體外條件下對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的氧化應(yīng)激顯示出很強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用。Gu 等[53]利用聚乙二醇單甲醚-聚乳酸（Methyl poly（ethylene glycol）-Polylactic acid，mPEG-PLA）、磷脂DMPC、膽酸鈉制備了負(fù)載蝦青素的脂質(zhì)-聚合物混合納米顆粒（Lipid-polymer hybrid nanoparticles，LPN），具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性，LPN 使蝦青素能夠穿透圓窗膜，并在單次注射后保持內(nèi)耳外淋巴中濃度達(dá)24 h，作為一種新的治療劑可用于預(yù)防順鉑引起的耳毒性。

兩親性嵌段共聚物在水中可自組裝形成聚合物膠束將蝦青素包載在疏水性?xún)?nèi)核中從而提高蝦青素的溶解度和穩(wěn)定性[61]。膠束可控的納米級(jí)粒徑和親水性外殼能避免被腎臟快速清除及免疫巨噬細(xì)胞吞噬，并可減少調(diào)理素的作用和細(xì)胞的吸附，有利于在靶點(diǎn)的被動(dòng)積累[62]。Su 等[54]利用機(jī)械球磨將蝦青素包封在由HP-β-CD 和單硬脂酸甘油酯制備成的自組裝膠束中，使蝦青素生物利用度增加了4 倍，在肝臟中的積累量顯著高于其它組織，且優(yōu)于市售蝦青素膠囊，說(shuō)明蝦青素膠束能夠靶向肝臟發(fā)揮抗氧化作用。

2.2 主動(dòng)靶向

Chen 等[55]通過(guò)100 nm 聚碳酸酯膜擠出制備了葡萄糖-PEG-二硬脂?；字Ｒ掖及罚―SPE）配體修飾的蝦青素脂質(zhì)體，提高了蝦青素的生物利用度和抗氧化能力，顯著改善腎臟病理形態(tài)，通過(guò)腎小球系膜細(xì)胞膜上過(guò)表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Glucose transporter 1，GLUT1）特異性轉(zhuǎn)運(yùn)，實(shí)現(xiàn)出色的腎臟靶向遞送，作為糖尿病腎病的治療藥物。Chang 等[56]通過(guò)反溶劑沉淀法制備了負(fù)載蝦青素和曲美替尼的表面工程納米顆粒，并黏附到對(duì)損傷的肺部位具有出色歸巢能力的單核細(xì)胞衍生的專(zhuān)能細(xì)胞，構(gòu)建了模仿嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫治療特點(diǎn)的程序化療法，以解決特發(fā)性肺纖維化治療中的問(wèn)題，是一個(gè)精確的肺靶向平臺(tái)。

尤宗琦等[57]利用改良的高溫?zé)峤夥ê褪杷嗷プ饔弥苽涑鰞?nèi)包封蝦青素而表面分子末端修飾PEG 的Fe3O4納米顆粒（Astaxanthin nanoparticles，ATX-NPs），并采用碳化二亞胺法進(jìn)一步耦聯(lián)轉(zhuǎn)鐵蛋白以增強(qiáng)神經(jīng)元細(xì)胞的靶向作用。利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體作為藥物釋放的潛在靶點(diǎn)，經(jīng)納米載藥顆粒處理24 h 后，ATX-NPs 能夠靶向神經(jīng)元細(xì)胞并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，顯示出良好的體外聚集性。蝦青素納米載藥顆粒在耦聯(lián)轉(zhuǎn)鐵蛋白后可有效靶向神經(jīng)元細(xì)胞，通過(guò)受體介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入胞質(zhì)釋放藥物。受體介導(dǎo)的靶向結(jié)合使得ATX-NPs 的跨膜遷移高于其單獨(dú)作用，在初級(jí)皮質(zhì)神經(jīng)元中，含有轉(zhuǎn)鐵蛋白的ATX-NPs 表現(xiàn)出比不含轉(zhuǎn)鐵蛋白更高的細(xì)胞攝取效率，對(duì)氧合血紅蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用[58]。

3 結(jié)論

強(qiáng)大而多元的生理功能使得天然抗氧化劑蝦青素在相關(guān)食品、藥品中有著巨大的市場(chǎng)潛力。分子結(jié)構(gòu)修飾與運(yùn)載體等能夠顯著改善蝦青素的穩(wěn)定性與水溶性并提高生物利用度的穩(wěn)態(tài)化技術(shù)，已經(jīng)引起了眾多學(xué)者的關(guān)注。然而，目前蝦青素在食品和醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用大多難以實(shí)現(xiàn)控制釋放與靶向遞送，限制了蝦青素生物利用度的提高。因此，未來(lái)研究可通過(guò)結(jié)合不同穩(wěn)態(tài)化技術(shù)優(yōu)勢(shì)的復(fù)合材料與載體，進(jìn)一步提高蝦青素制劑的穩(wěn)定性、包封率、生物利用度及靶向性等，同時(shí)還應(yīng)考慮對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求、初始投資和成本等經(jīng)濟(jì)因素及溶劑殘留等安全性問(wèn)題，以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，擴(kuò)大蝦青素的應(yīng)用范圍。