陳渝旭 許沅瑜 張婧卿 王世東 趙志敏 楊得坡 徐新軍

傘形科植物積雪草具有抗炎、抗菌、抗氧化和促進膠原蛋白合成等作用，在化妝品中的應用越來越受消費者和學者的關注。本文綜述了積雪草的活性成分在祛痘、舒緩、祛斑美白和延緩衰老上的研究與應用進展，分析積雪草活性成分在透皮吸收中存在的問題并展望其發(fā)展前景。

關鍵詞：積雪草；活性成分；化妝品；功效；透皮吸收

積雪草是傘形科多年生草本植物，在中國、菲律賓、斯里蘭卡、印度和非洲有著數(shù)千年的使用歷史[1]。在我國，積雪草被廣泛地應用于治療各種疾病，也是衛(wèi)健委公布的可用于保健食品的中藥。三萜類成分是積雪草的主要活性成分，也是目前研究報道最多的一類活性物質。積雪草的三萜類成分以五環(huán)三萜為骨架，其中積雪草苷、羥基積雪草苷、積雪草酸和羥基積雪草酸是積雪草中含量最多的五環(huán)三萜類成分[2]。

現(xiàn)代藥理研究表明，積雪草具有抗炎、抗菌、抗氧化和促進膠原蛋白合成的作用，在多種疾病的治療和預防中發(fā)揮著重要作用[3-5]。在皮膚方面，有許多文獻報道了積雪草在燒傷、特應性皮炎、銀屑病和傷口愈合中都有非常明顯的治療效果[6， 7]。研究表明，積雪草提取物通過促進成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，對組織再生、細胞遷移和創(chuàng)面修復過程具有促進作用[5]，在化妝品領域得到廣泛的應用。值得注意的是，化妝品成分安全專家小組對積雪草提取物、積雪草愈傷組織培養(yǎng)物和積雪草花、葉、莖提取物等9 種積雪草衍生成分在化妝品中的使用和添加濃度進行安全性評估，根據(jù)其評估結果，這些成分目前在化妝品中的使用和添加濃度是安全的[8]。因此，積雪草在功效優(yōu)良的前提下，其安全性也有保證，符合健康、天然和安全的理念。本文通過檢索CNKI 數(shù)據(jù)庫、Web ofScience 數(shù)據(jù)庫和PubMed 數(shù)據(jù)庫，對積雪草的主要活性成分及其在化妝品中的應用進行歸納和總結，分析積雪草在化妝品領域應用中存在的問題并展望其發(fā)展前景。

01 積雪草在化妝品中的功效和應用

近年來積雪草被廣泛應用于化妝品中，同時也成為消費者極其青睞的化妝品成分之一。

本文結合《化妝品功效宣稱評價規(guī)范》，查閱國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，總結了國內外市場上與積雪草相關的妝字號產品（表1）。目前，國內外市場上主要以積雪草提取物作為功效成分，少部分產品以積雪草苷、羥基積雪草苷作為活性成分。

1.1 祛痘功效

痤瘡是一種發(fā)生于毛囊皮脂腺的慢性皮膚疾病，以粉刺、丘疹、膿皰、結節(jié)、囊腫、瘢痕為特征，多發(fā)于青少年時期。

全球疾病負擔（Global Burden of Disease，GBD） 研究報告估計，痤瘡患病率約為9.4%，是世界上第八大流行疾病[9]。痤瘡容易反復發(fā)作，病情治療時間長，且給患者的生活質量和身心健康帶來嚴重的影響[10]。然而，痤瘡的發(fā)病機制目前仍未完全明確。研究表明，痤瘡的發(fā)病與飲食、皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管角化異常和痤瘡丙酸桿菌（Cutibacterium acnes， C. acnes） 在毛囊皮脂腺增殖等因素有關[11]。其中，痤瘡丙酸桿菌與痤瘡發(fā)病過程密切相關，它能促進皮脂腺細胞上調IL-1β 等促炎因子的表達，激活角質形成細胞、皮脂腺細胞和巨噬細胞的Toll 樣受體2（TLR2） 表達上調，從而促進炎癥因子的釋放[12]。

Xueqing Shen 等[13] 發(fā)現(xiàn)羥基積雪草苷能顯著抑制痤瘡丙酸桿菌刺激單核細胞THP-1 釋放促炎因子IL-1β，降低TLR2表達和阻礙NF-κB信號通路激活從而抑制炎癥活性，因此羥基積雪草苷能抑制痤瘡丙酸桿菌誘導的炎癥反應。

研究還發(fā)現(xiàn)，羥基積雪草苷不僅能抑制痤瘡丙酸桿菌產生的炎癥反應，還可以通過上調皮膚關鍵保濕因子（AQP3、LOR、IVL、HA），增強皮膚水合作用，保護受損的皮膚屏障（圖1）。

皮膚上有多個微生物群落，不僅分布著痤瘡丙酸桿菌，還分布著表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，S. epidermidis） 和金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus， S. aureus）[14]。Dreno 等[15] 對26 名受試者的皮膚微生物群進行高通量測序，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌在粉刺、丘疹和膿皰表面上含量更高，且金黃色葡萄球菌含量隨著痤瘡嚴重程度增大而增加。在皮膚腺體和毛囊內，痤瘡丙酸桿菌能在缺氧的微環(huán)境中繁殖，形成包括金黃色葡萄球菌在內的復雜生物膜，而金黃色葡萄球菌可以增強痤瘡部位的炎癥反應[16， 17]。Lanlan Wang 等[18] 以聚乳酸無紡布作為中間層，用明膠和殼聚糖制備了水凝膠創(chuàng)面敷料，加入積雪草70% 乙醇提取物，研制出積雪草水凝膠創(chuàng)面敷料。體外釋放試驗表明，積雪草創(chuàng)面敷料在24h 內可快速釋放40%，216h 后釋放73%，具有持續(xù)釋放藥物性能。因此，積雪草的抗菌活性可在痤瘡治療過程中發(fā)揮作用。

痤瘡造成的皮膚炎癥可導致面部疤痕的產生，疤痕作為痤瘡并發(fā)癥給患者生活質量帶來嚴重影響[19]。積雪草具有促進傷口愈合的作用，可用于痤瘡過程中的疤痕治療。Chi-Wen Kuo 等[20] 將明膠和殼聚糖混合物作為基質，開發(fā)了積雪草/ 黃柏提取物新型抗痤瘡貼片。抑菌試驗和細胞毒性試驗結果表明，含有1mg/mL 黃柏提取物和2.4mg/mL 積雪草提取物的雙層抗痤瘡貼片可以抑制痤瘡丙酸桿菌生長，且積雪草提取物可以促進人體成纖維細胞合成膠原蛋白，促進傷口的愈合，減少痤瘡治療過程中疤痕的產生。

1.2 舒緩功效

敏感性皮膚（sensitive skin，SS） 是皮膚的一種高反應狀態(tài)，常表現(xiàn)為皮膚受到對外界因素的刺激后，容易出現(xiàn)刺痛、灼熱、瘙癢等主觀癥狀，皮膚外觀正?；虺霈F(xiàn)紅斑、毛細血管擴張等[21]。由于紫外線輻射、生活壓力和空氣污染等，敏感性皮膚人群呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢。在全球范圍內，有多達71% 的成年人認為自身皮膚具有一定程度的敏感性，而40% 的人群報告屬于中度或非常敏感的皮膚[22]。敏感性的皮膚易受到各種因素的刺激，選擇含有舒緩功效的成分能夠有效緩解敏感性皮膚的癥狀。

積雪草提取物及其活性成分具有抗炎、抗氧化和促進膠原蛋白合成的作用，越來越受到國內外敏感性皮膚消費者的青睞。Marta S. Ferreira 等[23] 對葡萄牙國內藥店銷售的88 個關于敏感性皮膚產品進行收集，并分析這些產品中常用的活性成分。研究結果顯示，積雪草提取物及其活性成分在這些敏感性皮膚化妝品中的占比為6.8%，排名第六。張立國等[24] 以0.1% 積雪草提取物作為舒緩活性成分制備了一款具有舒緩功效的面膜，采用面部圖像分析系統(tǒng)對15 名敏感性皮膚受試者的正臉、左臉和右臉進行拍照采集數(shù)據(jù)，結果表明使用該產品一周后可緩解敏感性皮膚面部紅區(qū)情況。

《化妝品分類規(guī)則和分類目錄》中舒緩功效是指有助于改善皮膚刺激等狀態(tài)，宣稱具有舒緩功效的產品要進行功效宣稱評價，但目前國內外研究中尚未建立起對舒緩功效產品評估的有效方法。功效成分主要從修復皮膚屏障功能、抑制皮膚炎癥反應、鎮(zhèn)靜過度神經反應來實現(xiàn)舒緩敏感性皮膚效果，研究常用的評價方法包括人體試驗法和細胞生物法[25]。

何健華等[26] 以十二烷基硫酸鈉作為造模劑，建立斑馬魚刺激模型用于評價積雪草苷的舒緩功效。結果表明，50μmol/L 的積雪草苷給藥組中，斑馬魚胚胎的刺激強度與模型組相比出現(xiàn)明顯下降，具有舒緩功效及抗炎作用。

李楚忠等[27] 將積雪草提取物、牡丹根皮提取物、金銀花提取物和馬齒莧提取物進行復配，體外細胞試驗表明質量分數(shù)20% 產品配方可以抑制紫外光UVB 誘導人角質細胞產生炎癥因子（TNF- α、IL-1α、IL- 6）。人體測試試驗中，受試者使用2% 產品組方13d 后，皮膚角質層含水量、經皮失水率、紅斑指數(shù)、黑素指數(shù)均有明顯的改善效果。試驗期間，受試者未出現(xiàn)任何不良反應現(xiàn)象，且斑貼試驗和紅細胞溶血試驗評價結果都為無刺激性，表明含有積雪草提取物的天然植物組方具有舒緩功效，產品溫和，刺激性小，適合敏感肌人群使用。

1.3 祛斑美白功效

黑色素是人體皮膚中的主要色素，對于預防紫外線輻射和外界環(huán)境引起的皮膚損傷方面發(fā)揮著至關重要的作用[28]，然而，過量的黑色素產生并在皮膚不同部位積累會造成各種皮膚疾病，如雀斑、老年斑、黃褐斑、色素沉著和皮膚光老化等[29]。酪氨酸酶是催化黑色素合成的關鍵酶，抑制酪氨酸酶活性是調節(jié)黑色素形成的主要途徑[30]。體外酶模型研究表明，4μg/mL 的積雪草苷能抑制蘑菇酪氨酸酶活性，抑制率為44%，而相同濃度的氫醌對蘑菇酪氨酸酶活性抑制率為49%[31]。Kwon 等[32]發(fā)現(xiàn)積雪草提取物能濃度依賴性地抑制B16F10 細胞生成黑色素，進一步研究發(fā)現(xiàn)積雪草苷能下調B16F10 細胞中酪氨酸酶mRNA 和蛋白的表達水平，從而減少黑色素的生成。因此積雪草提取物和積雪苷能抑制酪氨酸酶活性，減少黑色素生成，作為天然植物來源的成分具有開發(fā)為祛斑美白類化妝品的潛力。在開發(fā)酪氨酸酶活性抑制劑的美白成分過程中，蘑菇酪氨酸酶因容易純化，生產成本較低，是最常用的體外模型[33]。然而，蘑菇酪氨酸酶與人類酪氨酸酶在結構、氨基酸序列和活性部位上存在顯著的差異，研究報道了許多抑制黑色素形成的活性成分卻對蘑菇酪氨酸酶沒有抑制活性[34]。Tina Liu 等[35] 發(fā)現(xiàn)積雪草95% 乙醇提取物對蘑菇酪氨酸酶沒有抑制效果，但對人酪氨酸酶具有抑制活性，抑制率為67%。綜上所述，積雪草的祛斑美白功效還需在提取方法、活性成分、體外模型和人體測試試驗上做更多的研究。

1.4 延緩衰老功效

隨著年齡的增長，皮膚作為人體最大的器官直接反映著細胞衰老的過程。人們通過飲食、功效性化妝品等來保持年輕的容貌，延緩皮膚上出現(xiàn)衰老的跡象。然而，皮膚的衰老是一個極其復雜的過程，受多種因素的影響，老化的機制包括氧化應激、DNA 損傷、基因突變、炎癥和端?？s短等[36]。研究表明，含有積雪草提取物的配方產品可誘導端粒酶活性增加9 倍，具有延緩衰老的作用[37]。Visarut Buranasudja 等[38] 研究發(fā)現(xiàn)，積雪草愈傷組織50% 乙醇提取物和積雪草50% 乙醇提取物均能抑制H2O2 誘導的人皮膚成纖維細胞氧化損傷，對人皮膚成纖維細胞氧化應激損傷具有保護作用。RT-qPCR 試驗結果表明，兩種提取物對于相關酶的調節(jié)機制存在差異，積雪草愈傷組織提取物能夠誘導過氧化氫酶的表達，而積雪草提取物則增強了超氧化物歧化酶1 和超氧化物歧化酶2的表達。

皮膚的衰老過程包括內源性衰老和外源性衰老，長期暴露在紫外線輻射（UV radiation，UVR） 下是皮膚外源性衰老的主要因素，因此外源性衰老主要是光老化過程[39， 40]。光老化使得皮膚失去彈性，出現(xiàn)皺紋，膚色暗黃，近年來研究發(fā)現(xiàn)積雪草能通過不同機制發(fā)揮抗光老化作用。HONGHAOJIANG 等[41] 探究了積雪苷對皮膚光老化的治療效果及其存在的作用機制，發(fā)現(xiàn)積雪草苷能夠降低活性氧含量，增強超氧化物歧化酶活性，改善和恢復紫外線誘導的皮膚成纖維細胞外觀和細胞結構的改變。

此外，積雪草苷還能抑制紫外線照射后β- 半乳糖苷酶活性，影響TGF-β1/Smad 信號通路，降低紫外線介導的TGF-β1、Smad2 和Smad3 的上調，從而發(fā)揮抗光老化作用。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一種能降解皮膚細胞外基質的酶，在炎癥反應、癌癥轉移和皮膚老化中發(fā)揮著重要作用[42]。在皮膚的光老化過程中，中波紫外線能減少膠原蛋白合成，并通過上調基質金屬蛋白酶的表達來促進膠原蛋白溶解，導致皮膚結構的變化和皺紋的生成[43]。

通過抑制MMPs 的活性或減少MMPs 的生成可以對抗紫外線誘導的基質金屬蛋白酶表達，發(fā)揮抗光老化的作用。以往的研究表明，積雪草提取物和積雪草苷能抑制不同亞型的基質金屬蛋白酶的表達，減少膠原蛋白的分解從而延緩皮膚衰老（表2）。

綜上所述，積雪草可以通過不同機制發(fā)揮延緩衰老的作用，應用于化妝品配方中具有延緩皮膚衰老的功效。

02 積雪草在透皮吸收中存在的問題

皮膚由表皮、真皮和皮下組織構成，其中表皮是皮膚的最外層，分為角質層，透明層、顆粒層、有棘層和基底層5 個部分。角質層位于表皮的最上層，是皮膚重要的屏障功能，但角質層的磚墻結構也給活性物質滲透到表皮和真皮帶來了挑戰(zhàn)。表3 總結了積雪草4 個三萜類成分的分子量和脂水分配系數(shù)，4 個化合物分子量較大，難以通過角質層被吸收。脂溶性太強的藥物通過角質層后難以分配進入活性表皮，親水性的物質則難以通過角質層，不適宜的脂水分配系數(shù)進一步限制了積雪草活性成分的透皮吸收。此外，積雪草酸和羥基積雪草酸溶解度差，涂抹于皮膚上難以形成濃度差，產品的配方工藝需要考慮提高化合物的溶解度。在化妝品的日常使用中，活性成分通過局部涂抹后透皮吸收從而發(fā)揮作用，積雪草有效成分生物利用度低，降低了活性成分的功效。

目前，研究者采用了不同的技術手段促進積雪草活性成分透皮吸收，包括脂質體、納米晶、凝膠和囊泡等技術手段（表4）。

03 總結與展望

積雪草是化妝品中的常用成分，其中積雪草提取物、積雪草苷和積雪草酸等活性成分具有祛痘、舒緩、祛斑美白和延緩衰老等功效。化妝品行業(yè)正處于飛速發(fā)展階段，消費者的需求也越發(fā)多樣化，積雪草具有多種功效作用，適合敏感性皮膚人群的使用，具有十分廣闊的應用前景。然而，積雪草功效成分難以透過皮膚發(fā)揮作用，限制了其在化妝品領域的開發(fā)和應用。本文總結了促進積雪草提取物及其活性成分透皮吸收的方法，包括脂質體、納米晶、凝膠和囊泡等技術手段。目前，積雪草活性成分的透皮吸收是研究的熱點，應用現(xiàn)代經皮給藥技術和手段，將進一步提高積雪草在體內的活性，擴大其在化妝品行業(yè)的市場規(guī)模。