沈愷妮，李 劍

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科，北京 100730

隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)是指在人群中進(jìn)行的、前瞻性的、用于評估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的研究。RCT將研究對象隨機(jī)分組，每組施加不同的干預(yù)措施，然后通過隨訪觀察，比較組間重要臨床結(jié)局的差別，以定量評估不同干預(yù)措施的作用或效果差異。長久以來，RCT被尊為臨床研究的“皇冠”，為臨床實(shí)踐提供最高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2021年，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科歷時4年，完成了多西環(huán)素治療輕鏈型淀粉樣變的多中心RCT，研究成果于2022年發(fā)表于Circulation[1]。結(jié)合臨床工作實(shí)際情況及筆者自身經(jīng)驗(yàn)，本文將重點(diǎn)介紹臨床醫(yī)生發(fā)起的RCT研究設(shè)計(jì)及實(shí)施要點(diǎn)。

1 明確RCT的關(guān)鍵要素

臨床研究中最常見的RCT類型為兩組平行RCT，也是本文介紹的重點(diǎn)。在設(shè)計(jì)RCT前，臨床醫(yī)生首先需了解完整的RCT所包含的要素，而CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials)聲明是可參考的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。CONSORT聲明最早于1996年提出，目前最新版本為2010年的更新版[2]。盡管CONSORT聲明設(shè)計(jì)的初衷是更加清晰、完整、透明地報(bào)告RCT，恰好從側(cè)面體現(xiàn)了RCT設(shè)計(jì)、實(shí)施及撰寫的所有關(guān)鍵要素。除兩組平行RCT外，其他類型RCT(如群組RCT、單個患者RCT等)的研究環(huán)節(jié)，亦可在CONSORT網(wǎng)站(www.consortstatement.org)查閱到相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn)。此外，2013年SPIRIT(Standard Protocol Items：Recommendations for Interventional Trials)聲明[3]作為干預(yù)性試驗(yàn)研究計(jì)劃書的撰寫指南，也可用于指導(dǎo)RCT研究設(shè)計(jì)。該聲明涵蓋33個條目，清晰地羅列了計(jì)劃書的撰寫要點(diǎn)，在確保方案完整性的同時，可有效提升倫理審核、研究實(shí)施效率。

2 確立研究主題

對于RCT這種耗時、耗力且周期較長的研究，最核心的內(nèi)容是確立一個兼具臨床意義及科學(xué)價(jià)值的研究問題，科學(xué)問題來源于臨床實(shí)踐，臨床醫(yī)生要在工作中發(fā)現(xiàn)問題。確立研究主題需回答3個問題：(1)相關(guān)領(lǐng)域是否存在未被滿足的臨床需求；(2)該領(lǐng)域有無類似的研究注冊或研究結(jié)果發(fā)表；(3)預(yù)期研究結(jié)果能否改變現(xiàn)有的臨床診療格局。

2017年，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科研究團(tuán)隊(duì)在設(shè)計(jì)RCT之初，正是考慮到輕鏈型淀粉樣變預(yù)后極差，目前尚無高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的靶向沉積物藥物；檢索ClinicalTrials.gov網(wǎng)站亦未發(fā)現(xiàn)相關(guān)注冊研究。如果能夠通過臨床試驗(yàn)證實(shí)多西環(huán)素具備改善輕鏈型淀粉樣變患者預(yù)后的作用，將改變現(xiàn)有輕鏈型淀粉樣變的治療指南。基于上述考慮，研究團(tuán)隊(duì)確立了研究主題。事實(shí)上，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科研究項(xiàng)目完成注冊2個月后，以意大利為代表的歐洲多國也設(shè)計(jì)了一個幾乎相同的多中心RCT，最終筆者所在團(tuán)隊(duì)提前順利完成研究項(xiàng)目并報(bào)道了研究成果。

臨床研究的行業(yè)競爭十分激烈，除研究立意外，確立研究主題時還需充分評估團(tuán)隊(duì)完成RCT的能力，這其中包括行業(yè)影響力是否足夠、既往是否有相關(guān)臨床研究經(jīng)驗(yàn)、RCT團(tuán)隊(duì)的建立、研究藥物的可及性以及患者數(shù)量是否充足等問題。確立研究主題的價(jià)值和可行性后，才真正進(jìn)入RCT的設(shè)計(jì)階段。

3 設(shè)立干預(yù)及對照

RCT干預(yù)組的治療是研究的重要環(huán)節(jié)，需進(jìn)行充分量化。如干預(yù)組藥物的使用需明確設(shè)定劑量、頻率、療程等，同時平衡治療的有效性及安全性。對于死亡率高、預(yù)后差的疾病，干預(yù)組治療措施的有效性顯得尤為重要，如筆者團(tuán)隊(duì)在輕鏈型淀粉樣變研究項(xiàng)目的干預(yù)組設(shè)定了足劑量、足療程的化療方案，而針對健康人群的預(yù)防性治療，干預(yù)措施應(yīng)更加注重安全性。需注意的是，臨床研究中藥物的有效劑量往往通過前期研究確立，較少在RCT中探討不同劑量組間的療效差異，不同劑量的設(shè)定將明顯增加研究的樣本量及結(jié)果解讀的復(fù)雜性。在RCT中，與對照組的治療相比，單一干預(yù)措施顯然最經(jīng)典、最具可操作性，充分簡化干預(yù)措施，有利于RCT的順利實(shí)施及后期數(shù)據(jù)分析。

理想情況的對照是實(shí)施盲法的安慰劑對照。但在真實(shí)世界研究中，盲法未必能夠?qū)崿F(xiàn)。當(dāng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不能實(shí)現(xiàn)盲法時，應(yīng)盡可能對療效評價(jià)者、數(shù)據(jù)分析人員實(shí)施盲法以減少偏倚，同時在研究報(bào)告中給予充分討論[4]。另一方面，盡管以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照可減少結(jié)局事件，從而增加樣本量、延長研究周期，且這樣的對照設(shè)置顯然更符合臨床研究的倫理要求。

4 隨機(jī)化

隨機(jī)化的核心包括產(chǎn)生隨機(jī)分配序列及分配隱藏，當(dāng)然更重要的是不能進(jìn)行隨機(jī)結(jié)果篡改。對于多中心RCT而言，首選的隨機(jī)實(shí)施方法是中央隨機(jī)化，以減少人為因素造成的結(jié)果偏差，同時提高研究效率?？紤]到輕鏈型淀粉樣變屬于罕見病，分中心入組進(jìn)度存在較大差異，因此選擇中央隨機(jī)化。最經(jīng)典的隨機(jī)方法是通過隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)軟件的方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，進(jìn)而對患者進(jìn)行隨機(jī)分組。其他隨機(jī)類型簡單介紹如下。

(1)區(qū)組隨機(jī)：可最大限度保證干預(yù)組與對照組患者數(shù)量的接近。如以6為區(qū)組，若前3例患者進(jìn)入干預(yù)組，后3例患者則自動進(jìn)入對照組[5]。當(dāng)然，建議采用靈活變動的區(qū)組規(guī)模，如設(shè)置4例、6例、8例，以便于分配隱藏，使隨機(jī)結(jié)果不易被預(yù)測。

(2)分層隨機(jī)：分層隨機(jī)在RCT設(shè)計(jì)中應(yīng)用比較廣泛，可根據(jù)患者的不同特征將其劃分為不同組別，保證每個組別中干預(yù)組人數(shù)與對照組人數(shù)相近，避免因不同特征分配不均造成結(jié)果偏倚。建議針對最重要的特征進(jìn)行分層，一般不超過3個特征。如在輕鏈型淀粉樣變的隨機(jī)設(shè)計(jì)中，因疾病危險(xiǎn)分層影響主要研究終點(diǎn)，因此將疾病危險(xiǎn)分層作為分層依據(jù)，保證干預(yù)組與對照組中高?；颊叩谋壤疽恢?。

(3)最小化隨機(jī)：屬于動態(tài)隨機(jī)的一種，適用于樣本量小且分層因素較多的情形。在確定研究需平衡的結(jié)局影響因素后，第1例研究對象完全隨機(jī)分組，其后的研究對象入組時，計(jì)算其被分至特定組后兩組間結(jié)局影響因素的差異大小，依據(jù)差異最小化原則決定研究對象的分組。該方法操作過程復(fù)雜，但可充分平衡影響因素在干預(yù)組與對照組中的構(gòu)成。

分配隱藏的方法包括按順序編碼、密封及不透光信封、編碼容器、藥房控制隨機(jī)分配方案，以及中心電話或網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)系統(tǒng)，其前提為產(chǎn)生隨機(jī)分配序列和確定受試者合格性的研究人員不能為同一人，以降低選擇偏倚。

5 主要研究終點(diǎn)及樣本量計(jì)算

在RCT中，通常設(shè)置多個研究終點(diǎn)以豐富研究內(nèi)容。在主要研究終點(diǎn)的選擇上，對于研究者發(fā)起的RCT，如未規(guī)劃多重比較校正方案，建議僅設(shè)置一個主要研究終點(diǎn)，以降低研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析的難度。主要研究終點(diǎn)體現(xiàn)RCT的核心目的，同時也是樣本量計(jì)算的依據(jù)。主要研究終點(diǎn)首先需符合干預(yù)治療的基本邏輯，具備公認(rèn)的、標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)體系，且最好是同類型研究中常用或公認(rèn)的終點(diǎn)選擇。如多發(fā)性骨髓瘤治療相關(guān)RCT中，一般選擇無進(jìn)展生存期作為主要研究終點(diǎn)，因現(xiàn)有治療措施的主要目的是延長患者有質(zhì)量的生存時間，而延長患者的總生存期通常比較困難。5年前，在輕鏈型淀粉樣變RCT研究的設(shè)計(jì)階段，其RCT少之又少，研究團(tuán)隊(duì)參照同為漿細(xì)胞疾病的多發(fā)性骨髓瘤，選擇無進(jìn)展生存期作為主要研究終點(diǎn)。近年來，隨著對該疾病認(rèn)識的深入，各研究中心在淀粉樣變進(jìn)展的判斷方面存在較大差異，而多西環(huán)素作為針對器官的治療藥物，事實(shí)上并不影響血液學(xué)方面的進(jìn)展，因此該研究項(xiàng)目的主要研究終點(diǎn)受到了一些審稿專家的質(zhì)疑。幸運(yùn)的是，因其他研究環(huán)節(jié)設(shè)計(jì)合理，而主要研究終點(diǎn)設(shè)計(jì)的瑕疵亦存在一定的歷史原因，最終未影響審稿專家對研究結(jié)果及結(jié)論的肯定，該實(shí)例也充分說明了主要研究終點(diǎn)選擇的重要性。

有時研究者會選擇復(fù)合終點(diǎn)作為主要研究終點(diǎn)，其優(yōu)勢在于此類指標(biāo)可增加終點(diǎn)事件的數(shù)量。如在輕鏈型淀粉樣變RCT研究中，選擇主要器官惡化無進(jìn)展生存期作為終點(diǎn)事件，具體進(jìn)展包括心腎功能惡化、血液學(xué)進(jìn)展及死亡等。但在選擇主要研究終點(diǎn)時，應(yīng)注意復(fù)合終點(diǎn)中每個組分均需具備臨床意義，對于結(jié)局的重要性大致相當(dāng)，且每個組分結(jié)局事件率較為一致。當(dāng)然，同樣需關(guān)注干預(yù)措施對復(fù)合終點(diǎn)中每個組分的影響是否一致。如以主要器官惡化無進(jìn)展生存期作為主要研究終點(diǎn)事件時，若某種藥物可降低輕鏈型淀粉樣變的死亡事件，但卻存在心臟毒性導(dǎo)致心功能惡化，如此一來將減少干預(yù)組與對照組結(jié)局事件的差異，這樣的主要研究終點(diǎn)設(shè)計(jì)是不合理的[6]。

確立主要研究終點(diǎn)后，即可開始計(jì)算樣本量。本文不針對具體的樣本量計(jì)算方法進(jìn)行詳細(xì)介紹。建議項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)納入具有方法學(xué)背景的研究人員，以幫助優(yōu)化計(jì)算方法。當(dāng)然，作為研究項(xiàng)目的主體，臨床醫(yī)生需向具有方法學(xué)背景的研究人員提供明確的研究方案，如該研究是非劣性研究還是優(yōu)效性研究、主要終點(diǎn)事件是什么，同時提供樣本量設(shè)計(jì)的參考數(shù)據(jù)，最后評估樣本量的合理性。

6 RCT實(shí)施細(xì)節(jié)

除方法學(xué)內(nèi)容外，在RCT實(shí)施過程中還存在很多決定成敗的細(xì)節(jié)，現(xiàn)將RCT實(shí)施過程中的注意事項(xiàng)總結(jié)如下。

6.1 倫理申請

倫理申請是每個RCT的必經(jīng)環(huán)節(jié)，尤其是知情同意書的撰寫，強(qiáng)調(diào)簡明扼要、通俗易懂，同時注重權(quán)益保護(hù)。目前，臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)已成為受試者權(quán)益保護(hù)的重要方式，同時也可對研究實(shí)施單位起到風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)的作用，因此倫理審查非常注重這一內(nèi)容。但在國內(nèi)，臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)起步較晚，尤其是非藥物臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化及條款專業(yè)性略顯不足，需在保險(xiǎn)商洽時充分核對并調(diào)整保險(xiǎn)內(nèi)容。如輕鏈型淀粉樣變RCT雖是以藥物治療為核心的臨床研究，但其實(shí)施過程包含很多檢驗(yàn)、檢查、有創(chuàng)操作等非藥物環(huán)節(jié)，選擇簡單的藥物臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)顯然是不充分的。需強(qiáng)調(diào)的是，倫理申請?jiān)趯徃鍟r采取一票否決的原則，即如果1項(xiàng)RCT未倫理審批或?qū)徟嬖趩栴}，無論其研究做得多完美，成果都不可能被接收發(fā)表。

6.2 研究注冊

RCT開展前均需在世界衛(wèi)生組織一級注冊平臺或ClinicalTrials.gov網(wǎng)站完成注冊。注冊不僅可追溯每個臨床試驗(yàn)的進(jìn)展和結(jié)果，還有助于減少不必要的重復(fù)研究。應(yīng)在研究開始前完成注冊并發(fā)布，不建議研究啟動后對注冊內(nèi)容進(jìn)行修改，尤其是研究的關(guān)鍵內(nèi)容，包括主體設(shè)計(jì)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、終點(diǎn)事件等。研究更新為招募狀態(tài)后方可入組第1例患者。

6.3 數(shù)據(jù)庫

電子數(shù)據(jù)庫對于多中心RCT尤為重要，便于數(shù)據(jù)質(zhì)量控制及后續(xù)數(shù)據(jù)分析。當(dāng)然，對于多中心研究，數(shù)據(jù)庫設(shè)計(jì)應(yīng)遵循極簡原則，舍去不該有的項(xiàng)目以及研究者認(rèn)為可有可無的項(xiàng)目。這也是筆者團(tuán)隊(duì)在牽頭多中心試驗(yàn)研究過程中積累的經(jīng)驗(yàn)，依照本中心診治模式設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫，導(dǎo)致填寫內(nèi)容過于紛繁，反而弱化了重點(diǎn)數(shù)據(jù)的關(guān)注度。因此，在多中心研究數(shù)據(jù)庫設(shè)計(jì)過程中，強(qiáng)調(diào)簡化設(shè)計(jì)，注重普適性，方便不同研究中心的數(shù)據(jù)錄入，保證關(guān)鍵數(shù)據(jù)的完整性。

6.4 審核及監(jiān)管

無論是單中心還是多中心RCT，研究的關(guān)鍵內(nèi)容均需進(jìn)行統(tǒng)一審核，其中包括每例患者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以及重要節(jié)點(diǎn)如主要終點(diǎn)事件、嚴(yán)重不良事件等。即使研究方案中未設(shè)置期中分析(interim analysis)，在最初入組部分患者后、入組一半患者時也建議進(jìn)行會議討論，以便及時解決研究過程中存在的問題和不足。

對于研究者發(fā)起的RCT，如果能夠交由專業(yè)的合同研究組織進(jìn)行協(xié)調(diào)管理，可使研究實(shí)施過程更為順暢。但合同研究組織并不是必需的，以臨床醫(yī)師、醫(yī)學(xué)生等組成的研究團(tuán)隊(duì)，具有臨床專業(yè)背景優(yōu)勢，通過良好合作同樣具備完成RCT的能力。除此之外，具備方法學(xué)專業(yè)背景的研究人員同樣是貫穿整個研究過程的重要環(huán)節(jié)。只有研究方案完備、實(shí)施過程嚴(yán)謹(jǐn)，研究結(jié)果才經(jīng)得起同行評議。

7 小結(jié)

我國人口基數(shù)大，患病人數(shù)多，患者數(shù)量是臨床醫(yī)生開展RCT的良好基礎(chǔ)。越來越多的患者理解并樂于接受臨床試驗(yàn)，使得當(dāng)前的臨床研究環(huán)境更為友好。當(dāng)然，RCT并非一蹴而就，建立疾病隊(duì)列，從回顧性研究走向前瞻性研究，從觀察性研究走向干預(yù)性研究，是一個漫長的積累過程，需要臨床醫(yī)務(wù)人員不斷探索前進(jìn)。

作者貢獻(xiàn)：沈愷妮負(fù)責(zé)撰寫論文；李劍負(fù)責(zé)審核及修訂論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突