李俊超 （天津市公安醫(yī)院,天津 300042）

銀屑病是由遺傳、環(huán)境、皮膚和血液炎性因子分泌增多共同導(dǎo)致的一種高流行、慢發(fā)展的慢性系統(tǒng)性炎癥性皮膚病，患病率為0.5%-2%，常伴有心血管疾病、代謝性疾病、惡性腫瘤等，臨床表現(xiàn)為出現(xiàn)瘙癢、白色鱗屑等，嚴(yán)重影響患者心理、生理及社會交際，是臨床研究亟需解決的重大問題[1-3]。目前，銀屑病的發(fā)病機制仍在研究中，其作用機制可能與心血管疾病[4]、2型糖尿病[5]、腎損害[6]等的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，免疫機制的參與至關(guān)重要，而固有免疫和適應(yīng)性免疫之間失調(diào)[7-8]對銀屑病皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的不良影響是近年來興起的研究方向。本文就中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及NLR與銀屑病之間的關(guān)系及作用進(jìn)行綜述。

1 中性粒細(xì)胞與銀屑病

1.1 胞外誘捕網(wǎng)與銀屑病 中性粒細(xì)胞是固有免疫數(shù)量最多的粒細(xì)胞，占白細(xì)胞的70%，在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色[9]，其可以在炎癥、損傷、代謝異常、藥物等化學(xué)作用的情況下形成一種特殊的網(wǎng)狀復(fù)合物，被稱之為中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)，可以發(fā)揮更長期的免疫作用[10]。Hu SC[11]等人對48例銀屑病患者進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中性粒細(xì)胞形成胞外誘捕網(wǎng)數(shù)量較健康受試者高4.98倍，且與銀屑病嚴(yán)重程度有關(guān)，病情越嚴(yán)重，其中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)數(shù)量越多。歐洲專家共識提倡使用富馬酸二甲酯作為治療中度和重度銀屑病的一線藥物，多數(shù)研究也顯示了富馬酸二甲酯治療效果顯著，且2個月的復(fù)發(fā)率基本為0%，生活質(zhì)量指數(shù)明顯提高，究其原因之一是富馬酸二甲酯可以降低氧自由基的合成，減輕銀屑病對機體損害，進(jìn)而抑制了中性粒細(xì)胞的活化，減少多重因素刺激導(dǎo)致中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)的形成，可以減輕銀屑病的發(fā)生、發(fā)展[12-13]。另有咪喹莫特銀屑病小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)7天注射CI-酰胺的小鼠外周血中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)數(shù)量明顯下降，且能有效抑制中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞水平，可能是CI-酰胺抑制了特定酶活性，抑制了中性粒細(xì)胞的活化，進(jìn)而減輕了小鼠的銀屑病嚴(yán)重程度[14]。由此可見，中性粒細(xì)胞參與了銀屑病的發(fā)生、發(fā)展，其可通過刺激形成胞外誘捕網(wǎng)，增強了中性粒細(xì)胞的免疫能力，從而加重了銀屑病的臨床癥狀，與銀屑病發(fā)病密切相關(guān)。

1.2 始發(fā)和維持炎性作用 中性粒細(xì)胞參與了銀屑病的始發(fā)和維持的全過程，也可誘導(dǎo)膿皰型銀屑病的發(fā)生[15]。研究表明，LL33在皮損中發(fā)揮抗菌作用，是銀屑病的始動因子，可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化后參與皮損的抗菌、修復(fù)等工作，同時形成了大量的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)，而中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)含有LL37-DNA、LL37-RNA，可通過TLR-8/TLR13反復(fù)刺激中性粒細(xì)胞，形成自我放大的免疫激活循環(huán)，促進(jìn)了中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)大量產(chǎn)生[16-17]。此外，彈性蛋白酶和分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑同時參與上述過程，參與了早期銀屑病的發(fā)生[18]。研究表明，進(jìn)展期銀屑病皮損表皮中存在著大量的中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生大量中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，對免疫進(jìn)行放大和維持，并通過TLR4釋放更多的CXCL8、LCN2、IL-36γ等炎性介質(zhì)，相互作用，募集中性粒細(xì)胞至表皮，反復(fù)刺激作用下建立了中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)自我放大炎癥循環(huán)[19-20]。

1.3 參與適應(yīng)性免疫 在適應(yīng)性免疫當(dāng)中，中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)通過激活單核細(xì)胞，增加了白介素-6（IL-6）、IL-23等分泌，進(jìn)而促進(jìn)記憶T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th17，維持炎癥循環(huán)[21]。研究表明，IL-17是Th17的主要效應(yīng)因子，而IL-17和中性粒細(xì)胞主要富集在銀屑病的表皮，中性粒細(xì)胞通過形成胞外誘捕網(wǎng)引起IL-17A大量釋放，同時刺激角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)CCL20，促進(jìn)IL-17A進(jìn)一步釋放，導(dǎo)致銀屑病往不良方向發(fā)展[22]。另有研究表明，IL-17、IL-23等Th17效應(yīng)因子可延長中性粒細(xì)胞壽命，加快表皮浸潤，如采取靶向干預(yù)，可降低中性粒細(xì)胞活化，減輕炎性反應(yīng)[23-24]。中性粒細(xì)胞與適應(yīng)性免疫相互作用，參與了銀屑病的發(fā)生、發(fā)展。

2 淋巴細(xì)胞與銀屑病

2.1 Th1/Th2與銀屑病 Th1/Th2在正常人機體內(nèi)是處于動態(tài)平衡的，可以相互制約，共同調(diào)節(jié)機體適應(yīng)性免疫[25]。既往研究表明，Th1/Th2漂移中的Th1功能增強，抑制Th2發(fā)揮相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)，該過程可能參與介導(dǎo)銀屑病的進(jìn)展。T-bet是Th1的特異性轉(zhuǎn)錄因子，在銀屑病患者中表達(dá)水平增高，而GATA-3水平無明顯變化，使浸潤的炎癥細(xì)胞活化，刺激IFN-γ的表達(dá)，進(jìn)而參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展[26]。

2.2 Th17/Treg與銀屑病 Th17細(xì)胞是主要分泌IL-17、IL-22等細(xì)胞因子的Th細(xì)胞亞群，而其表達(dá)的IL-23R是前期單克隆抗體Stelara等藥物治療銀屑病的重點研究內(nèi)容，IL-23R可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-23，延長Th17細(xì)胞壽命，并刺激Th17細(xì)胞增殖，促使IL-22、IL-21、TNF-α等炎性因子分泌，參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展[27-28]。在臨床研究中，IL-23/IL-17軸也常用在銀屑病嚴(yán)重程度的判斷中，也有用在靶向治療中。李明洙[29]等人系統(tǒng)性分析了29項隨機對照研究，分析IL-17和IL-23抑制劑對銀屑病的治療效果，發(fā)現(xiàn)均具有良好的安全性和療效。張松宇[30]等人薈萃分析IL-17A拮抗劑依奇珠單抗對銀屑病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)情況，發(fā)現(xiàn)納入的5篇研究中依奇珠單抗擁有最優(yōu)的價格和健康收益。上述研究均提示，銀屑病的發(fā)生與Th17細(xì)胞及其分泌細(xì)胞因子密切相關(guān)，通過拮抗劑的使用可以改善該疾病的臨床癥狀。

Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞類似，均是由初始CD4+T淋巴細(xì)胞經(jīng)TGF-β刺激分化而來的，但Treg細(xì)胞能夠抑制炎癥因子合成、釋放的新型Th細(xì)胞亞群，可分泌IL-10、TGF-β，能通過特殊調(diào)節(jié)通道對CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞功能進(jìn)行抑制[31-32]。研究表明，Treg細(xì)胞對Th1/Th2具有特殊抑制作用，特別是Th1抑制作用更為明顯，可能成為銀屑病藥物治療的新型靶點[33]。Th17/Treg平衡在適應(yīng)性免疫維持及自身免疫疾病的控制中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。研究表明，銀屑病患者皮損處Treg細(xì)胞數(shù)量減少，但Th17細(xì)胞數(shù)量增加，可能是銀屑病皮損處Treg細(xì)胞受損，使抑制炎癥因子的效用下降，IL-17、IL-23R、維A酸相關(guān)的孤獨受體γt等分泌增多，促進(jìn)了Th1、Th17細(xì)胞的增多，導(dǎo)致平衡打破，從而使銀屑病向不良方向進(jìn)展[34-35]。

維A酸相關(guān)的孤獨受體γt是由Th17細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，其在曲古抑制素A作用下可減少銀屑病患者Treg細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，減少IL-17分泌，減輕銀屑病癥狀、體征，側(cè)面反映出Treg具有一定的可塑性[35]。研究表明，孤獨受體γt和Th17細(xì)胞也可經(jīng)TGF-β誘導(dǎo)形成，孤獨受體γt的功能受到Foxp3的調(diào)節(jié)，而Foxp3在Th17、Treg等細(xì)胞中受到IL-6、IL-9等炎性因子刺激時功能被抑制[36-37]。因此，Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞受到多種因素調(diào)節(jié)，F(xiàn)oxp3和孤獨受體γt可刺激初始CD4+T淋巴細(xì)胞向兩種致炎細(xì)胞分化。

2.3 Th22細(xì)胞與銀屑病 Th22細(xì)胞能激活其他T淋巴細(xì)胞進(jìn)行適應(yīng)性免疫，具有控炎、抗感染作用，IL-22是其主要效應(yīng)因子，其促炎效應(yīng)主要依賴于IL-22和TNF-α[38]。研究表明，銀屑病患者的皮損處和外周血中Th22細(xì)胞數(shù)量增多，皮損處含量更高，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系，而阻斷STAT3、NF-κB等信號通路可以抑制IL-22分泌，緩解病情。IL-22也可由Th17細(xì)胞分泌，可作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)炎性因子釋放，抑制上皮分化蛋白[39]。研究表明，銀屑病患者有不同程度的Th22細(xì)胞浸潤，其分泌的IL-22是促使銀屑病發(fā)生、發(fā)展的重要因子，與銀屑病的病情變化密切相關(guān)，在動物模型中，可觀察到IL-22所致的皮膚增厚[40]。

3 NLR與銀屑病

中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率是臨床較為容易得到的、重復(fù)性高的亞臨床炎癥標(biāo)記物，在腫瘤、心腦血管疾病、耳鼻喉疾病等的診斷及預(yù)后評估中均有應(yīng)用，可以反映慢性炎癥狀態(tài)下患者免疫功能受損及其預(yù)后康復(fù)情況。銀屑病屬于慢性系統(tǒng)性炎癥性皮膚病，其固有免疫和適應(yīng)性免疫平衡被打破，NLR可能對其疾病診斷具有一定效用。曹瑞祥[41]等人分析168例尋常性銀屑病和49例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者NLR水平變化，發(fā)現(xiàn)NLR是尋常性銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的獨立危險因素，當(dāng)NLR=2.18時，對銀屑病關(guān)節(jié)炎具有較高的診斷效能。宋翠豪[42]等人研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病NLR水平與CPR呈正相關(guān)（r=0.437，P＜0.001），伴有代謝綜合征的患者NLR水平較高[（2.88±2.59）vs（2.08±1.04）]。當(dāng)然，NLR在銀屑病治療中也有應(yīng)用。孫杰[43]等人對29例中重度斑塊型銀屑病患者實施連續(xù)48周的司庫奇尤單抗治療，分析每12周的NLR與PASI及其下降值的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NLR均與PASI呈正相關(guān)，提示可以評估銀屑病治療效果。孟靜[44]等人研究發(fā)現(xiàn)，62例采用甲氨蝶呤治療的中-重度斑塊型銀屑病患者在治療16周后，應(yīng)用Logistic回歸分析治療無應(yīng)答者NLR、hs-CRP等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)NLR、hs-CRP是治療無應(yīng)答者的危險因素（OR=10.444、6.501），聯(lián)合檢測對治療無應(yīng)答者的臨床療效具有較高效能（AUC=0.915，95%CI=0.810-0.963）。銀屑病NLR水平升高，究其原因可能有以下兩點：一方面，淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-17、IL-23、IL-22、TNF-α等效應(yīng)因子，相互刺激、相互作用，促使了Treg、Th17、Th22的增殖、分化，產(chǎn)生作用，同時與中性粒細(xì)胞相互交叉作用，刺激了銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，促進(jìn)了炎性因子的釋放、放大以及維持。NLR可以反映固有免疫和適應(yīng)性免疫的平衡，間接體現(xiàn)出銀屑病患者機體炎癥狀態(tài)，故NLR可預(yù)測銀屑病患者治療和預(yù)后情況。另一方面，自主神經(jīng)系統(tǒng)在白細(xì)胞的分布中扮演了重要角色[45]，中性粒細(xì)胞受到交感神經(jīng)影響，有腎上腺素能作用，而淋巴細(xì)胞受到副交感神經(jīng)影響，有膽堿能作用[46]。銀屑病出現(xiàn)NLR水平升高，表明了銀屑病患者交感神經(jīng)占主導(dǎo)，可能與IL-17、TNF-α等炎性因子的持續(xù)分泌刺激有關(guān)。因此，臨床研究可從自主神經(jīng)系統(tǒng)分析銀屑病的病因機理，尋找新的治療靶點。

4 小結(jié)

中性粒細(xì)胞通過形成胞外誘捕網(wǎng)，并與淋巴細(xì)胞相互作用，促進(jìn)IL-17、IL-22、IL-23等多種炎性因子的合成、釋放、維持等，共同參與了銀屑病的發(fā)生、發(fā)展。NLR可反映固有免疫和適應(yīng)性免疫在銀屑病中的免疫平衡，在疾病診斷及治療中均有應(yīng)用，但具體的分子機制仍需進(jìn)一步研究。值得注意的是，銀屑病的自主神經(jīng)系統(tǒng)與NLR的研究報道罕見，值得進(jìn)一步探討，從而為今后藥物治療奠定新的基礎(chǔ)。