劉月婷, 付開磊, 王仲廷, 滕偉禹

腦卒中具有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高病死率等特點,在2019年,全球共有12 200萬卒中發(fā)生,655萬因卒中而死亡,卒中仍然是世界第二大死亡原因[1]。血脂異常是卒中的重要危險因素之一,其中低密度脂蛋白膽固醇LDL-C已成為臨床中主要的治療靶點[2],但是許多人群在積極控制LDL-C后仍有很高的卒中發(fā)病和復發(fā)風險,這表明傳統(tǒng)的單個血脂參數(shù)可能并不是卒中的最佳預測指標。近年來,越來越多研究顯示非傳統(tǒng)血脂指標可能比單項血脂指標更能預測卒中的風險。非傳統(tǒng)血脂指標包括甘油三酯TG/高密度脂蛋白膽固醇HDL-C比值、總膽固醇TC/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值、非高密度脂蛋白膽固醇non-HDL-C[3],它們能夠更好的反應脂質與脂蛋白組分之間的相互作用,并且在臨床中這些指標容易獲取,價格低廉,有望成為新的治療目標。因此,我們決定對非傳統(tǒng)血脂指標在卒中的研究進展進行綜述。

1 TG/HDL-C

TG/HDL-C是血清甘油三酯TG與高密度脂蛋白膽固醇HDL-C的比值,最近研究表明,TG/HDL比值與胰島素抵抗、糖尿病、肥胖和代謝綜合征以及顱內動脈粥樣硬化有關[4～6],比單一脂質指標更具有預測意義,它代表了脂蛋白代謝復雜的相互作用[7],而且TG/HDL-C進一步變換為Log(TG/HDL-C),又稱為血漿致動脈粥樣硬化指數(shù)AIP,其值被視為小低密度脂蛋白的替代標志物,近期研究還發(fā)現(xiàn)AIP與頸動脈血流速度,頸動脈狹窄程度顯著相關[8～10]。

1.1 TG/HDL-C與卒中的發(fā)生風險 一項來自中國人群的前瞻性研究對唐山地區(qū)96 542例研究對象隨訪10年,Cox分析顯示,高TG/HDL-C與卒中的發(fā)生風險相關,同時受試者工作特征ROC曲線分析顯示TG/HDL-C是心血管風險的預測因素,其預測價值要優(yōu)于單獨的LDL-C值[11]。周等的研究納入了9 368例研究對象,隨訪20年,結果提示TG/HDL-C最高三分位數(shù)組與缺血性卒中的風險呈正相關(HR1.47 95%CI=1.15～1.87)[12]。在Coban等回顧性研究中,納入112例青年缺血性卒中,110例年齡>45歲缺血性卒中,113例健康成年人,結果顯示年輕卒中患者所有脂質指標都明顯高于健康成年人,并且年輕卒中患者TG水平和TG/HDL比值明顯高于老年卒中患者,證明TG/HDL-C與缺血性卒中的發(fā)生有關,并有可能成為青年卒中的殺手[13]。

1.2 TG/HDL-C與卒中的預后 Deng等研究中,納入1 459例個體隨訪3個月,結果顯示TG/HDL-C與3個月死亡率降低獨立相關[14]。Deng等另一項研究對1 423例急性缺血性卒中患者進行隨訪,其中155例患者出現(xiàn)顱內出血,結果證實,低TG/HDL-C水平還與缺血性卒中顱內出血風險相關,并且這種趨勢在大動脈粥樣硬化型中更明顯[15]。Park等研究納入3 680例非心源性卒中患者,隨訪2年,結果顯示非傳統(tǒng)脂質指標中只有高TG/HDL-C比值與卒中復發(fā)風險相關[16]。

2 TC/HDL-C

TC/HDL-C是血清總膽固醇TC與高密度脂蛋白膽固醇HDL-C的比值,又稱為Castelli Risk Index,CRI-I,最近研究表明低LDL-C或低non-HDL-C水平的人群,如果TC/HDL-C不一致地升高,則仍然是動脈粥樣硬化疾病的高風險群體[17],TC/HDL-C比值提供了常規(guī)膽固醇測量的額外臨床信息。

2.1 TC/HDL-C與卒中的發(fā)生風險 Zheng等研究納入5 099例高血壓患者,平均隨訪8.4年后發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C與卒中風險增加相關,對于缺血性卒中其預測價值高于LDL-C[3]。在Liu等前瞻性隊列研究中,42 005例無卒中的個體在隨訪3.6年后,781例參與者發(fā)生卒中(623例缺血性,158例出血性),COX分析顯示在男性中TC/HDL-C與總卒中和缺血性卒中風險顯著增加有關,對比其他血脂指標,TC/HDL-C的受試者工作曲線下面積最高,表明TC/HDL-C能更好的預測男性的卒中風險,而在女性中沒有觀察到這種關聯(lián),這種差異可能與雌激素影響脂質代謝有關[18]。而在芬蘭的一項研究中,COX分析顯示不管是在男性還是女性中,TC/HDL-C與總卒中和缺血性卒中風險相關,與出血性卒中無關,但在調整血壓、血糖和體質指數(shù)后,這種相關性在男性中消失,在女性中減弱但仍然存在,在調整降脂藥的使用或排除基線使用降脂藥的人群后,這種相關性在兩性中完全消失[19],這提示TC/HDL-C可能只是其他危險因素增加卒中風險機制的一部分,同時與性別的相關性還需進一步研究。

2.2 TC/HDL-C與卒中的預后 Chen等的研究表明TC/HDL-C與急性缺血卒中不良結局和死亡風險增加獨立相關[20]。Luo等還對靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者進行了分析,研究發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C與急性缺血性卒中溶栓后不良預后和出血性轉化相關[21]。李等的研究納入了549例急性缺血性卒中患者,隨訪1年后45例患者復發(fā),在調整混雜因素后,發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C是急性缺血性卒中復發(fā)的獨立危險因素[22]。有趣的是,Park等研究對3 680例非心源性栓塞的卒中患者隨訪2年,發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C最高五分位數(shù)組與缺血性卒中/冠心病/血管死亡的復合風險相關,提示TC/HDL-C可以預測卒中后的血管風險,但是無法預測缺血性卒中的復發(fā)風險[16],該研究納入的是120 d內近期卒中患者,而非急性缺血性卒中患者,降脂藥的使用和血脂的波動可能是產(chǎn)生相悖結果的原因。

3 LDL-C/HDL-C

LDL-C/HDL-C是血清低密度脂蛋白膽固醇LDL-C與高密度脂蛋白膽固醇HDL-C的比值,又稱為Castelli Risk Index,CRI-Ⅱ,包含致動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化作用,并有研究表明LDL-C/HDL-C與頸動脈內膜-中膜厚度(CIMT)增加相關[23],而CIMT已被證明是亞臨床動脈粥樣硬化的相關指標,可以預測卒中事件。

3.1 LDL-C/HDL-C與卒中的發(fā)生風險 Zheng等研究納入了5 099例高血壓患者,其中502例發(fā)生卒中(缺血性卒中310例,出血性卒中187例,未分類5例),研究表明非傳統(tǒng)血脂指標LDL-C/HDL-C與缺血性卒中風險的相關性高于其他傳統(tǒng)脂質指標,而與出血性卒中之間不相關[3]。在一項新疆地區(qū)研究中,納入408例中國新疆地區(qū)55歲老年缺血性卒中患者,多因素Logistic回歸分析表明LDL-C/HDL-C可能是缺血性卒中的風險因素,并且比值在大動脈粥樣硬化亞型中更高[24],而Yokokawa等前瞻性研究中,對24 566例參與者隨訪2.7年,結果發(fā)現(xiàn)LDL-C/HDL-C與缺血性卒中的風險并無關聯(lián),這可能是因為此研究的隨訪時間較短,并且對血壓水平的調整不足也可能掩蓋了二者之間的相關性[25]。

3.2 LDL-C/HDL-C與卒中的預后 Liu等研究對3410例急性缺血性卒中患者進行12個月的隨訪,結果顯示LDL-C/HDL-C與3個月后的死亡,復發(fā)和中度殘疾相關,但與12個月的預后沒有顯著相關性[26],畢等研究也提示LDL-C/HDL-C比值對急性缺血性卒中3個月預后具有一定預測價值[27]。在Wang等前瞻性研究中,1 239例急性缺血性卒中患者入院后7 d內通過CT或磁共振發(fā)現(xiàn)129例顱內出血(HT),這些HT患者入院時LDL-C/HDL-C明顯低于非HT患者,結果表明低LDL-C/HDL-C與急性缺血性卒中后顱內出血轉化風險增加顯著相關,并且這種相關性預測價值與LDL-C相同[28],Luo的研究提示這種相關性在靜脈溶栓的患者中仍然存在,低LDL-C/HDL-C比值與急性缺血性卒中靜脈溶栓后的不良預后以及顱內出血風險相關[21]。除此之外,腦出血與LDL-C/HDL-C也漸漸受到人們的重視。Cai等研究納入了572例腦出血患者,Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)在中國人群中LDL-C/HDL-C與自發(fā)性腦出血血腫擴張無相關性[29]。You等對356例急性腦出血患者進行前瞻性隊列研究,平均隨訪時間是80.4 d,結果顯示低LDL-C/HDL-C與全因死亡風險獨立相關[HR3.55(1.04～12.14)],統(tǒng)計量顯著大于其他傳統(tǒng)脂質譜,表明LDL-C/HDL-C可能是腦出血后全因死亡率的最佳預測指標[30]。

4 Non-HDL-C

非高密度脂蛋白膽固醇non-HDL-C是血清總膽固醇TC與高密度脂蛋白膽固醇HDL-C的差值,包括所有與致動脈粥樣硬化顆粒關系更加密切的載脂蛋白B,因此non-HDL-C可能是多種載脂蛋白B和富甘油三酯蛋白致動脈粥樣硬化的標志。國際研究發(fā)現(xiàn),當甘油三酯水平高于200 mg/dl,non-HDL-C可能是比LDL-C更好的預測心血管疾病的指標[31]。

4.1 Non-HDL-C與卒中的發(fā)生風險 Gu等對中國心血管疾病多中心研究對象的臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn),non-HDL-C與卒中的發(fā)生風險顯著相關,血清non-HDL-C每增加30 mg/dl,卒中的風險就會增加12%,并且這種相關性在TG》200 mg/dl時更加顯著[32]。Wu等研究對中國唐山地區(qū)95 916例無心血管疾病的研究對象隨訪了4年,調整混雜因素后,結果顯示對于缺血性卒中non-HDL-C最高五分位數(shù)組的風險顯著高于最低組,說明non-HDL-C與缺血性卒中顯著相關,而其他卒中亞型并未發(fā)現(xiàn)此種關聯(lián)[33]。Hu等研究納入63 814例參與者,將中間組作為參照對象,結果顯示高或低non-HDL-C均與卒中的風險增加相關,其中與出血性卒中關系更顯著[34]。在Saito等前瞻性研究中,對30 554例40～69歲無心血管疾病的個體進行15年隨訪,結果顯示non-HDL-C與總卒中無顯著相關性,但在男性中non-HDL-C與大動脈粥樣硬化性梗死呈正相關,和出血性卒中呈負相關,而在女性中并沒有發(fā)現(xiàn)此關聯(lián)[35]。目前研究中non-HDL-C與卒中的關系尚存在爭議,差異可能是不同種群和性別中卒中亞型分布有所不同。這些研究提示,性別和卒中亞型的調整不足可能會掩蓋non-HDL-C與卒中之間的關聯(lián),所以對于non-HDL-C與卒中的關系研究要注意對性別以及卒中亞型進行分層,從而能夠得到更加準確的結論。

4.2 Non-HDL-C與卒中的預后 在中國國際卒中中心一項研究中,納入16 113例急性缺血性卒中患者,隨訪1年,結果多因素COX回歸分析顯示non-HDL-C與急性缺血性卒中的復發(fā)和1年內全因死亡率有關,而對顱內出血沒有顯著的預測作用[36]。Luo等研究納入了763例經(jīng)靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者,多因素Logistic回歸分析顯示,non-HDL-C<2.01與不良預后的風險增加顯著相關,而與溶栓后顱內出血無相關[21],說明靜脈溶栓并沒影響血脂對于卒中預后的預測作用,而Wang等研究結果表明低non-HDL-C與急性缺血性卒中后顱內出血風險增加獨立相關,并且這種預測價值與LDL-C無顯著差別,此結果與上述的研究結果相悖,調整了混雜因素后發(fā)現(xiàn)年齡和顱內出血之間存在交互作用,此研究結果僅局限于年輕患者中(<60歲),在年老者中這種關系便不再顯著[37],研究結果的差別可能與老年人營養(yǎng)不良有關(營養(yǎng)不良可能會降低血清膽固醇[38])。以上研究提示,non-HDL-C與缺血性卒中的不良預后結局密切相關,但對于顱內出血轉化以及急性出血性卒中的預后還有待于研究。

5 總結與展望

目前,大量研究表明非傳統(tǒng)血脂指標與卒中的發(fā)生和預后相關,這為臨床工作提供了新的治療目標,但是仍存在一些爭議有待解決,首先目前研究提示非傳統(tǒng)血脂指標與缺血性卒中相關性更加顯著,但是在缺血性卒中亞型和性別亞組中的影響還需進一步探究。其次,目前研究中多數(shù)非傳統(tǒng)血脂指標與出血性卒中的發(fā)生無關,但non-HDL-C與出血性卒中的關系尚存在爭議。除此之外,非傳統(tǒng)脂質指標對出血性卒中的預后研究甚少。因此在臨床工作中,我們下一步對于卒中的研究需要細致區(qū)分亞型,不同亞型可能對應不同的治療靶點,綜合各項血脂指標可能成為今后治療趨勢,同時需要大量基礎和臨床數(shù)據(jù)對不同脂質目標截值以及對于卒中的作用機制做進一步研究,從而能夠更好的指導卒中的治療和預防。