賈春凱, 王 韜綜述, 王 荔審校

細(xì)胞焦亡(pyroptosis)作為新型促炎性程序細(xì)胞死亡類型,通過半胱天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)和NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor3,NLRP3)炎性小體的激活介導(dǎo)發(fā)生[1]。激活的炎性小體介導(dǎo)GasderminD(GSDMD)蛋白的裂解,隨后發(fā)生細(xì)胞焦亡[2]。卒中是以驟然發(fā)生、迅速發(fā)展的局限性或彌散性腦功能缺損為主要臨床特點的器質(zhì)性腦血管病變。卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)表現(xiàn)為心情沮喪、自我認(rèn)知價值觀念下降、睡眠障礙、自殺傾向等,是卒中患者最常見的一種并發(fā)癥。目前對卒中及抑郁癥的病因尚未完全明確。細(xì)胞焦亡作為當(dāng)前中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞死亡類型的研究熱點,通過炎性小體、miRNA等介導(dǎo)途徑為卒中及抑郁癥的相關(guān)研究提供了新的研究思路。本文對細(xì)胞焦亡在卒中及抑郁癥的發(fā)生機(jī)制及抑制細(xì)胞焦亡在疾病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述。

1 細(xì)胞焦亡的四個途徑

1.1 細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途徑 經(jīng)典途徑中,炎性小體的組裝是導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵因素。炎性小體由模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)、Caspase-1三部分組成。目前最常見的PRR是以NLRP1、NLRP2和NLRP3為主的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域NOD樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor,NLR)[3]。PRR作為炎性小體的感受器,當(dāng)被病原體相關(guān)分子(PAMP)和損傷相關(guān)分子(DAMP)特異性識別后激活。ASC作為炎性小體的結(jié)構(gòu)骨架,是PYCARD基因編碼的一類能使PPR偶聯(lián)效應(yīng)蛋白酶的非酶支架蛋白。它可以激活Caspase-1前體并將其轉(zhuǎn)化為活躍狀態(tài)的Caspase-1。當(dāng)炎性小體組裝完成時,激活的Caspase-1可裂解GSDMD蛋白,使GSDMD-N暴露,在細(xì)胞膜上形成大小為10～15 nm的膜孔,細(xì)胞膜兩側(cè)的離子濃度失衡、滲透壓改變,是細(xì)胞裂解的最主要原因。同時,激活的Caspase-1使活化的IL-1β和IL-18在細(xì)胞膜孔中被釋放到胞外,誘導(dǎo)隨后的炎癥反應(yīng)。激活的Caspase-1能使細(xì)胞裂解和炎性介質(zhì)釋放過程獨立發(fā)生。此外,也有研究表明即使沒有激活PPR時,當(dāng)炎性小體組分(例如NLRP3和ASC)在細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)時,亦會引起細(xì)胞焦亡。

1.2 細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典途徑 非經(jīng)典途徑與經(jīng)典途徑相比幾乎不與相關(guān)炎性小體結(jié)合而發(fā)揮作用。人的Caspase-4/5或小鼠的Caspase-11前體與細(xì)菌內(nèi)毒素的脂多糖(LPS)結(jié)合可使Caspase-4/5/11激活。激活后的Caspase-4/5裂解GSDMD蛋白形成具有活性的GSDMD-N,它能使膜孔形成跨膜孔通道進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡發(fā)生。另外,Caspase-11與LPS結(jié)合,促進(jìn)跨膜蛋白-1(Pannexin-1,Panx1)激活,釋放腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)與胞膜的嘌呤能受體(P2X7)受體結(jié)合,觸發(fā)鉀離子及鈣離子發(fā)生內(nèi)外交換,形成非選擇性細(xì)胞膜孔,激活NLRP3-ASC-Caspase-1的細(xì)胞焦亡信號通路,隨后導(dǎo)致成熟的IL-1β、IL-18等炎癥因子釋放[4]。研究人員發(fā)現(xiàn)志賀毒素/LPS在非典型細(xì)胞焦亡途徑中,典型途徑的NLRP3炎性小體可被該菌株線粒體中裂解的GSDMD蛋白產(chǎn)生的活性氧激活。其次非典型途徑中GSDMD蛋白的激活以及典型途徑炎性小體的部分激活可能與DAMP在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮的作用有關(guān),該過程同時涉及細(xì)胞焦亡的經(jīng)典與非經(jīng)典途徑。

1.3 凋亡相關(guān)Caspase蛋白途徑 除了以是否通過Caspase-1激活的經(jīng)典及非經(jīng)典途徑之外,細(xì)胞焦亡亦可由一些凋亡性Caspase引發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)化療藥物引起的細(xì)胞焦亡,是通過Caspase-3對GSDME進(jìn)行剪接,形成GSDME-N使細(xì)胞膜穿孔而發(fā)生的。另有研究發(fā)現(xiàn)Caspase-1/3/7對GSDME的切割是誘導(dǎo)硬骨魚類細(xì)胞焦亡的唯一途徑。Zheng等[4]認(rèn)為Caspase-8可以同時裂解 GSDMD和GSDME并釋放N端結(jié)構(gòu)域來誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡,Demarco等[5]發(fā)現(xiàn)Caspase-8可通過裂解GSDMD并釋放GSDMD-N來觸發(fā)細(xì)胞焦亡。更有Orning等[6]研究表明Caspase-8不但介導(dǎo)細(xì)胞焦亡,而且還可以抑制機(jī)體的先天性免疫功能。

1.4 顆粒酶(Granzyme)途徑 顆粒酶是一種外源的絲氨酸蛋白酶,它是從細(xì)胞毒性和自然殺傷細(xì)胞中釋放出來的。Zhou等[7]發(fā)現(xiàn)顆粒酶A可裂解GSDMB,釋放GSDMB-N片段,造成細(xì)胞膜穿孔,導(dǎo)致表達(dá)GSDMB的癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡。Zhang等[8]發(fā)現(xiàn)顆粒酶B可以直接切割GSDME或間接激活Caspase-3來誘導(dǎo)表達(dá)GSDME使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡。

細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡的發(fā)生存在交叉點,GSDMD-N可以激活細(xì)胞焦亡經(jīng)典途徑的NLRP3炎性小體,繼而促進(jìn)GSDMD蛋白的切割以及炎癥因子釋放。且該炎性小體亦參與細(xì)胞凋亡過程。細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡之間存在相互轉(zhuǎn)化,研究發(fā)現(xiàn)Caspase-3切割GSDME后可以實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化過程。若將 GSDMD的裂解位點轉(zhuǎn)化為Caspase-3,亦可介導(dǎo)此轉(zhuǎn)化過程的發(fā)生。

2 發(fā)生細(xì)胞焦亡的中樞神經(jīng)細(xì)胞

2.1 細(xì)胞焦亡與小膠質(zhì)細(xì)胞 常駐于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞,其作用為調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、髓鞘修復(fù)、神經(jīng)可塑性,在激活炎性小體中起主要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞能表達(dá)多種PRR,例如Toll-like受體等,可上調(diào)髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2(triggering receptor expressed on myeloid cells-2,TREM2)的表達(dá)進(jìn)而識別PAMP和DAMP,通過經(jīng)典途徑介導(dǎo)細(xì)胞焦亡[9,10]。神經(jīng)炎性反應(yīng)引起的小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡與許多神經(jīng)系統(tǒng)病變(如卒中、抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病等)的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),是細(xì)胞發(fā)生焦亡的主要細(xì)胞類型。Gu等[11]發(fā)現(xiàn)在出血性卒中的小鼠模型中,香蜂草甙能顯著減少血腫周圍組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化及中性粒細(xì)胞的浸潤,同時下調(diào)細(xì)胞焦亡相關(guān)分子和神經(jīng)炎癥因子的表達(dá)進(jìn)而改善小鼠神經(jīng)行為表現(xiàn)。Bora等[12]證明富馬酸二甲酯通過降低IL-1β、IL-18、Caspase-1和NLRP3水平,減少活性氧的形成以及抑制核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)/核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)途徑的N9小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中的細(xì)胞焦亡水平來改善LPS引起的抑郁行為。有關(guān)學(xué)者在體外試驗中發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞能在阿爾茨海默病患者的主要神經(jīng)毒性成分Aβ纖維作用下分泌ASC及產(chǎn)生依賴性NLRP3的IL-1β炎癥因子,從而證實 ASC基因的缺失及抗體的阻滯對Aβ纖維的募集起抑制作用,提示抑制細(xì)胞焦亡釋放的ASC可能延緩阿爾茲海默病的進(jìn)展。

2.2 細(xì)胞焦亡與星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元 星形膠質(zhì)細(xì)胞中存在炎性小體,如NLRP1、Caspase-1、黑素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)等。Kir6.1/K-ATP通道(Kir6.1/K-ATP)是星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的代謝性應(yīng)激傳感器。目前已有研究表明,ATP通過結(jié)合蛋白激活NLRP2炎性小體在星狀膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮作用。Li等[13]在星形膠質(zhì)細(xì)胞Kir6.1敲除的抑郁癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞Kir6.1的缺失增加了NLRP3炎性小體介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞焦亡,認(rèn)為Kir6.1是細(xì)胞焦亡的重要調(diào)控環(huán)節(jié),在抑郁癥中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中星形膠質(zhì)細(xì)胞在LPS、乙醇等刺激后會誘發(fā)Caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。Mckenzie等[14]在神經(jīng)元用合成的雙鏈DNA試劑激活A(yù)IM2炎性小體后可引起大鼠Caspase-1依賴的皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞焦亡。

3 細(xì)胞焦亡與卒中

細(xì)胞焦亡經(jīng)典途徑過程相關(guān)炎性標(biāo)志物在腦缺血半暗帶的中高表達(dá)[15,16]。在急性期卒中時,DAMP激活PRR形成炎性小體并觸發(fā)炎癥反應(yīng),炎性介質(zhì)(如IL-1β、IL-18等)釋放。小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡誘發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是導(dǎo)致缺血性卒中后神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵因素。Wang等[17]在大腦中動脈栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)的缺血性卒中模型中,發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)周圍細(xì)胞焦亡水平在急性期卒中顯著升高,降低GSDMD水平可有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞分泌成熟型IL-1β和IL-18。在局灶性卒中模型中發(fā)現(xiàn),IL-1和IL-18在小膠質(zhì)細(xì)胞TREM-1和脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SKY)的下游,IL-1和IL-18表達(dá)上調(diào)伴隨GSDMD蛋白高表達(dá),推測TREM-1和SYK是卒中病程中細(xì)胞焦亡的上游因子。卒中產(chǎn)生活性氧(ROS)是激活NLRP3炎性小體的中介因子,可加劇卒中的炎癥級聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞損傷。此外,miRNA作為一類小的、單鏈的、非編碼的RNA,參與了自身免疫系統(tǒng)的調(diào)控,NLRP3炎性小體的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)與多種miRNA表達(dá)相關(guān),相關(guān)miRNA激活或抑制可以誘導(dǎo)卒中的細(xì)胞焦亡,影響功能恢復(fù)。由此可見,細(xì)胞焦亡與卒中之間存在緊密的聯(lián)系。

3.1 NLRP3炎性小體介導(dǎo)細(xì)胞焦亡途徑與卒中 近年來,隨著卒中在NLRP3炎性小體依賴的細(xì)胞焦亡途徑中相關(guān)研究不斷深入。Franke等[18]在短暫大腦中動脈閉塞(tMCAO)再灌注的缺血性卒中小鼠模型中發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體誘導(dǎo)急性期卒中的神經(jīng)炎癥。Gu等[19]在小鼠出血性卒中模型中發(fā)現(xiàn)Raf激酶抑制劑(RKIP)與ASC結(jié)合之后中斷NLRP3炎性小體的裝配,通過經(jīng)典途徑顯著緩解神經(jīng)元變性,減少膜孔的形成,下調(diào)細(xì)胞焦亡相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。降低血腦屏障的破壞,促進(jìn)出血性卒中之后24 h的血腫吸收,從而改善神經(jīng)功能缺損。Zhang等[20]在大鼠腦缺血/再灌注(I/R)模型中發(fā)現(xiàn)天麻素通過下調(diào)NLRP3、IL-1β、IL-18等炎癥因子和Caspase-1來抑制細(xì)胞焦亡。Ma等[21]利用原代小膠質(zhì)細(xì)胞的氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧(OGD/R)模型發(fā)現(xiàn)丹參酸能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型向M2表型的變化,從而抑制NLRP3炎性小體依賴性的細(xì)胞焦亡途徑,從而起到神經(jīng)保護(hù)的作用。更有學(xué)者在缺血性卒中細(xì)顆粒物(particulate matter 2.5,PM2.5)介導(dǎo)的毒性作用研究中發(fā)現(xiàn)腦缺血條件下伴隨PM2.5暴露可觸發(fā)NLRP3炎性小體的激活和細(xì)胞焦亡,推測可能是由缺血性卒中后產(chǎn)生的ROS所介導(dǎo)的[22]。因此通過抑制NLRP3炎性小體依賴的細(xì)胞焦亡途徑可以改善卒中的進(jìn)展。

近來Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)及NF-κB已成為通過抑制細(xì)胞焦亡途徑進(jìn)而改善卒中的關(guān)鍵一環(huán)。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)在OGD/R處理的BV2細(xì)胞模型中,紅景天苷通過抑制TLR4/NF-κB信號通路間接抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3炎性小體的激活,最終抑制BV2細(xì)胞焦亡過程和改善卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。Wang等[24]發(fā)現(xiàn)在局灶性腦缺血大鼠模型中褪黑激素治療通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號通路降低了缺血誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和炎性小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡水平。Li等[25]對MCAO大鼠吲哚布芬或阿司匹林預(yù)處理后,聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛發(fā)現(xiàn)通過NF-κB/NLRP3信號通路介導(dǎo)減少了炎性小體和OGD后PC12細(xì)胞的焦亡。Ran等[26]在MCAO后小鼠中發(fā)現(xiàn)姜黃素也通過抑制NF-κB/NLRP3信號通路,減少了卒中引起的白質(zhì)損傷同時減輕了小膠質(zhì)細(xì)胞的焦亡。Luo等[27]認(rèn)為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)通過抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信號通路,間接抑制促炎型M1活化和增強(qiáng)梗死周圍抗炎型M2活化,改變小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2表型平衡,來緩解卒中誘導(dǎo)的運動障礙和神經(jīng)元細(xì)胞焦亡。由此可見,通過對TLR4、NF-κB、NLRP3等調(diào)控進(jìn)而抑制細(xì)胞焦亡途徑來延緩卒中的進(jìn)展。

3.2 微小RNA(miRNA)介導(dǎo)細(xì)胞焦亡途徑與卒中 Shi等[28]發(fā)現(xiàn)通過敲低miR-155-5p可減輕OGD/R刺激的細(xì)胞損傷,減小MCAO大鼠的腦組織梗死面積,抑制細(xì)胞炎癥和細(xì)胞焦亡。增加miR-200a-3p表達(dá)可以減輕因細(xì)胞焦亡而導(dǎo)致的腦損傷,使用miR-129拮抗劑可以改善神經(jīng)元細(xì)胞焦亡及認(rèn)知障礙[29]。Wang等[30]發(fā)現(xiàn)上調(diào)miR-139可以通過負(fù)調(diào)節(jié)c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,c-Jun)/NLRP3炎性小體信號通路對OGD/R誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Yao等[31]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷在MCAO小鼠模型可上調(diào)miR-139-5p,進(jìn)而抑制調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞團(tuán)的關(guān)鍵調(diào)控因子(Foxo1)/Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Keap1)/Nrf2信號通路,促進(jìn)NLRP3炎性小體的激活;在卒中后的炎癥中,牛磺酸上調(diào)基因1(lncRNA Tug1)通過miR-145a-5p/TLR4信號通路促進(jìn)卒中后NLRP3炎性小體依賴性的細(xì)胞焦亡的發(fā)生[32]。研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA母系表達(dá)基因3(lncRNA MEG3)通過miR-485/AIM2信號通路激活Caspase-1信號傳導(dǎo)引起細(xì)胞焦亡,從而加速腦缺血的再灌注損傷。神經(jīng)干細(xì)胞程序性死亡是卒中后神經(jīng)再生的不利因素之一,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)高壓氧治療[33]一方面增加OGD后的神經(jīng)元生成,另一方面通過lncRNA-H19/miR-423-5p/NLRP3信號通路減弱神經(jīng)干細(xì)胞的細(xì)胞焦亡。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)天麻素通過lncRNA NEAT1/miR-22-3p信號通路來減弱腦缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞炎癥。以上研究為在基因水平通過miRNA靶向藥物治療卒中后細(xì)胞焦亡提供了理論依據(jù)。當(dāng)然,miRNA調(diào)節(jié)許多復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑,可能其受體產(chǎn)生更全面的調(diào)節(jié)作用。因此,在臨床應(yīng)用前還需要進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險和安全性評估。但由于miRNA循環(huán)水平與疾病的發(fā)生有關(guān),因此量化其分泌物中miRNA的表達(dá)可能成為卒中診斷和評價的生物學(xué)標(biāo)志物。

3.3 細(xì)胞焦亡與卒中后抑郁 卒中后抑郁是卒中幸存者功能恢復(fù)中最常見的精神病并發(fā)癥之一,會增加復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險和死亡率。據(jù)統(tǒng)計,卒中患者的PSD第一年的患病率高達(dá)33%,這種疾病的特征是導(dǎo)致認(rèn)知缺陷、失眠、社交功能障礙。盡管PSD對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響,但它經(jīng)常被忽視或未經(jīng)治療。Zhou等[34]使用半胱氨酰白三烯受體2(CysLT2R)拮抗劑HAMI3379(HM3379)在對沙鼠進(jìn)行短暫性全腦缺血(tGCI)和空間約束應(yīng)激誘導(dǎo)的PSD模型中發(fā)現(xiàn)HM3379可下調(diào)含有NLRP3炎性小體和NOD樣受體pyrin結(jié)構(gòu)域的蛋白表達(dá),證明HM3379通過抑制NLRP3炎性小體依賴的細(xì)胞焦亡經(jīng)典途徑對PSD有益?？傊?細(xì)胞焦亡是一種新型炎性細(xì)胞程序化死亡途徑,參與了PSD的發(fā)病機(jī)制。

4 細(xì)胞焦亡與抑郁癥

抑郁癥是一種常見的精神障礙,它嚴(yán)重地制約著人們的社會心理功能,并影響著人們的生活質(zhì)量。目前對抑郁癥患者預(yù)后及管理仍舊有很大挑戰(zhàn)。抑郁癥的直接發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,近期一項臨床研究表明,患有抑郁癥的兒童單核細(xì)胞中IL-1/IL-6的過表達(dá)和甲羥戊酸激酶的下調(diào)可能會使細(xì)胞過早衰老、發(fā)炎直至形成細(xì)胞焦亡[35]。研究發(fā)現(xiàn)慢性乙醇暴露(CEE)誘導(dǎo)了腸道微生物群失調(diào)和腸道穩(wěn)態(tài)破壞,菌群改變導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中的LPS和炎癥因子增加,繼而激活海馬區(qū)NLRP3炎性小體,導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和抑郁樣行為。Li等[36]發(fā)現(xiàn)抑郁小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的焦亡。另外,近期研究表明NLRP3炎性小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可能由miRNA-27a調(diào)節(jié)。相關(guān)miRNA通過細(xì)胞焦亡途徑在抑郁癥的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。總之,隨著細(xì)胞焦亡與抑郁癥的相關(guān)研究不斷深入,進(jìn)一步明確細(xì)胞焦亡途徑對抑郁癥的研究具有一定意義。

4.1 NLRP3炎性小體介導(dǎo)細(xì)胞焦亡途徑與抑郁癥 近年來認(rèn)為NLRP3炎性小體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞活化是抑郁癥加重的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥與NLRP3小體誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥之間存在密切的相關(guān)性。在慢性不可預(yù)測的輕度應(yīng)激(CUMS) 誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型中發(fā)現(xiàn)血清和海馬中IL-1 β蛋白的水平顯著升高,但在NLRP3基因敲除小鼠中卻沒有。原因可能是基因敲除小鼠MAPK、NF-κB通路被抑制導(dǎo)致的。隨著X射線的應(yīng)用越來越廣泛,放射性腦損傷的機(jī)會也隨之增加。Xu等[37]研究表明,X射線誘導(dǎo)大鼠前額葉皮質(zhì)ROS的生成,促進(jìn)高遷移率族蛋白(HMGB1)的表達(dá),并通過NLRP3炎性小體信號通路的激活,使其釋放促炎細(xì)胞因子、體內(nèi)外的細(xì)胞焦亡發(fā)生,從而誘發(fā)神經(jīng)元丟失及類似抑郁癥的行為。進(jìn)一步應(yīng)用HMGB1抑制劑甘草甜素后發(fā)現(xiàn)因X射線引起的抑郁癥樣行為改變被逆轉(zhuǎn)。類似的,Li等[38]在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)高血糖以NLRP3依賴性方式導(dǎo)致海馬神經(jīng)元細(xì)胞焦亡和凋亡。Yang等[39]在谷氨酸鈉誘導(dǎo)的大鼠抑郁模型中,發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素和Caspase-1特異性抑制劑(VX-765)均可改善大鼠的抑郁樣表現(xiàn),但兩者機(jī)制不同。米諾環(huán)素的使用顯著降低了HMGB1/晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)/NLRP3和GSDMD誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡。但VX-765僅抑制GSDMD信號傳導(dǎo),表明GSDMD依賴性焦亡在抑郁癥進(jìn)展中的關(guān)鍵作用?？傊?細(xì)胞焦亡與抑郁癥之間的相互作用機(jī)制的有很大研究空間。近期大多數(shù)研究以NLRP3依賴性焦亡為靶點來治療抑郁癥。重癥抑郁癥小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量下降加劇了抑郁癥發(fā)生,此時誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可以顯著改善抑郁癥的癥狀。適當(dāng)?shù)难仔孕◇w激活一定程度上可以改善患者預(yù)后,但過度激活和完全抑制都會導(dǎo)致抑郁癥狀的惡化[40]。因此,適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)NLRP3炎性小體依賴性焦亡途徑,對于治療抑郁癥具有一定意義。

此外,ATP通過調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶(5-AMP activated protein kinase,AMPK)信號對巨噬細(xì)胞炎性小體的激活及細(xì)胞焦亡產(chǎn)生影響。Deng等[41]證明AMPK通過巨噬細(xì)胞中的激酶或磷酸酶調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體介導(dǎo)的磷酸化。鹿茸肽可以通過提高p-AMPK和沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirt1)來抑制NF-κB、GSDMD-N、NLRP3、Caspase-1、裂解IL-1β及IL-18的表達(dá),從而減輕CUMS刺激引起的抑郁樣行為,AMPK和Sirt1在鹿茸肽緩解抑郁癥中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[42]。因此,當(dāng)抑郁癥發(fā)作時,AMPK的磷酸化高表達(dá)可以抑制依賴NLRP3炎性小體的細(xì)胞焦亡,激活A(yù)MPK及其相關(guān)通路可能會成為抑郁癥治療的突破口。

4.2 miRNA介導(dǎo)細(xì)胞焦亡途徑與抑郁癥 Li等[43]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-27a水平在抑郁癥患者的血清和LPS及慢性社會挫敗應(yīng)激(CSDS)小鼠抑郁癥模型血清及海馬中表達(dá)下降,進(jìn)一步給予異甘草素后發(fā)現(xiàn)通過miRNA-27a/SYK/NF-κB信號通路調(diào)控抑制NLRP3級聯(lián)控制的細(xì)胞焦亡,從而減輕抑郁癥狀。Zhu等[44]研究發(fā)現(xiàn)木犀草素的抗乳腺癌相關(guān)抑郁癥的作用是通過調(diào)節(jié)miR-124-3p/TNF-α/泛素連接酶6(TNF receptor associated factor 6,TRAF6)相關(guān)途徑和抑制神經(jīng)元細(xì)胞焦亡和炎癥來實現(xiàn)的。由此可見,進(jìn)一步探索miRNA介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑所致的抑郁癥研究具有重要意義。除此之外,Tian等[45]用利血平處理小鼠,發(fā)現(xiàn)小鼠海馬中過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)Caspase-11依賴性細(xì)胞焦亡途徑來誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥,而芍藥苷通過抑制此途徑發(fā)揮抗抑郁作用。Yang等[46]發(fā)現(xiàn)匹諾霉素通過抑制海馬體中P2X4受體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡來緩解CUMS誘導(dǎo)的大鼠模型的抑郁樣行為。

5 總結(jié)與展望

細(xì)胞焦亡與卒中及抑郁癥各種病理機(jī)制相互聯(lián)系,在疾病發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。諸多體內(nèi)、體外實驗研究表明,通過炎性小體等介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑相關(guān)藥物治療,可以顯著緩解卒中及抑郁癥模型的發(fā)病癥狀。目前關(guān)于細(xì)胞焦亡在卒中及抑郁癥疾病中的作用仍舊以基礎(chǔ)研究為主,故減少細(xì)胞焦亡的發(fā)生及調(diào)節(jié)炎癥因子釋放相關(guān)因子在卒中及抑郁癥的治療具有很大的前景,未來仍需大量的基礎(chǔ)及臨床研究來探索細(xì)胞焦亡與卒中及抑郁癥之間的關(guān)系。