劉昌亞,卜建宏,李亞男,孫玉婷,方邦江,4

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院,上海 200032;2.上海市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200071;3.江西省九江市中醫(yī)院,江西 九江 332000;4.上海中醫(yī)藥大學(xué)急危重病研究所,上海 201203)

近年來,細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益普遍,抗生素耐藥性在危重病患者中顯著突出,給臨床治療帶來了巨大困難,并成為威脅全球人類健康的重要公共衛(wèi)生問題之一[1]。目前通常所說的“耐藥菌”,一般是指對患者構(gòu)成重大威脅的多重耐藥菌。根據(jù)我國曾發(fā)布的專家共識[2],多重耐藥菌是指對常用的3類及3類以上抗生素耐藥。目前在我國的住院危重病患者中常見的耐藥菌有鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌等[3]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對耐藥菌的認(rèn)識

細(xì)菌耐藥可分為固有耐藥和獲得性耐藥。固有耐藥是由細(xì)菌的染色體基因決定的,在耐藥菌感染中處于次要地位,但有時在危重病患者中也會成為主要致病因素。獲得耐藥性是指細(xì)菌由于各種原因?qū)е碌膶股夭幻舾小＜?xì)菌獲得性耐藥的機制包括:①抗生素作用靶位改變[4]:細(xì)菌表面的抗生素作用靶點被改變,導(dǎo)致與抗生素親和力下降。例如,青霉素結(jié)合蛋白是β-內(nèi)酰胺類抗生素的靶標(biāo)。而耐藥細(xì)菌通過基因編碼,使得靶標(biāo)與β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力降低[5]。②抗菌藥滅活酶的產(chǎn)生[6]:常見的有質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體突變產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,水解破壞β-內(nèi)酰胺環(huán),使β-內(nèi)酰胺類抗生素失活。③膜通透性或細(xì)菌細(xì)胞壁屏障的改變[7]:細(xì)菌通過改變外膜蛋白降低膜通透性,阻止抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)膜靶位,使抗菌藥物不能發(fā)揮抗菌作用。④主動外排耐藥機制[8]:細(xì)菌細(xì)胞膜蛋白可選擇性或非選擇性地將進(jìn)入細(xì)胞的藥物排出細(xì)菌細(xì)胞外,顯著降低靶點藥物濃度。近年來,生物膜的形成也已被發(fā)現(xiàn)是細(xì)菌耐藥的重要機制[8]。形成生物膜后,生物膜阻止抗菌藥物滲透;抗菌藥物對應(yīng)的鈍化酶被吸附從而導(dǎo)致抗菌藥物的水解;細(xì)菌代謝水平降低導(dǎo)致其對抗生素敏感性下降。

2 中醫(yī)學(xué)對耐藥菌的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)雖然并沒有具體的細(xì)菌感染的概念,但中醫(yī)認(rèn)識與之概念相對應(yīng)的“外感病”、“熱病”、“發(fā)熱”、“傷寒”的歷史,卻可以追溯到上古、春秋戰(zhàn)國時期。黃帝內(nèi)經(jīng)《素問·熱論篇》有云“今夫熱病者,皆傷寒之類也”,可以認(rèn)為是古人對于此類疾病非常早期的記載。東漢張仲景所著《傷寒論》曰“以傷寒為毒者,以其最成殺厲之氣也。中而即病者,名日傷寒。不即病者,寒毒藏于肌膚,至春為溫病,至夏為暑病”,詳細(xì)記錄了感受外邪發(fā)病的多種臨床證候表現(xiàn),并采用中醫(yī)治療取得了良好的效果。明清溫病學(xué)派的建立和發(fā)展,將中醫(yī)應(yīng)用于傳染病的理論和實踐推向了一個高峰。葉天士的《溫?zé)嵴摗?、吳鞠通的《溫病條辨》等著作所載內(nèi)容與常見傳染病和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)討論的各種傳染病密切相關(guān)。

在臨床實踐過程中,多重耐藥菌感染常常見于危重病患者。這些患者或遭受重大創(chuàng)傷,或患有重大基礎(chǔ)疾病,或因年老體衰,或因病情遷延日久,總體而言氣血津液大傷,甚至正氣欲絕,而此時邪氣仍在。因此我們認(rèn)為,多重耐藥菌感染的根本病機就是“虛實夾雜”,其中以氣血津液虧虛為本,外邪侵襲為標(biāo),正氣無力抗邪,邪氣入里,氣機不暢,脾胃運化失司,內(nèi)生濕熱,同時還伴有瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物。在治療理念上,應(yīng)采用“扶正祛邪”的總原則,并且要著重突出“扶正”。雖然中醫(yī)學(xué)有“閉門留寇”一說,然而,中醫(yī)學(xué)不是對抗醫(yī)學(xué),不是以殺滅細(xì)菌、病毒為前提,而是用藥物調(diào)整人體陰陽平衡。平衡的目的是恢復(fù)人體的自然狀態(tài),祛除的是疾病,保護的是人體。《素問·生氣通天論》曰:“陰平陽秘精神乃治,陰陽離決,精氣乃絕。”

3 治療策略

由于濫用抗生素、細(xì)菌耐藥性增強、新的抗生素研發(fā)的速度遠(yuǎn)比不上耐藥出現(xiàn)的速度等問題,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對多重耐藥菌的治療面臨著日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。當(dāng)前,治療多重耐藥菌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)準(zhǔn)則主要有:咨詢傳染病專家,延長β-內(nèi)酰胺藥物的給藥時間,進(jìn)行抗菌藥物敏感性(藥敏)試驗和耐藥基因檢測[9]。具體用藥策略上主要包括抗菌藥的“老藥新用”及聯(lián)合用藥[10]?？咕幬锢纤幮掠檬菍εf抗菌藥物重新開發(fā)利用,如多黏菌素的應(yīng)用就是一個成功的案例。多黏菌素通過與耐藥菌外膜上的脂多糖相互作用,并與脂多糖中帶負(fù)電荷的磷酸基的脂質(zhì)A競爭性的置換鈣、鎂二價陽離子,從而破壞外膜完整性,達(dá)到殺菌目的。抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用是指在通過2種及以上不同類別抗菌藥物的聯(lián)合使用,擴大覆蓋范圍,增強抗菌敏感性,從而達(dá)到治療耐藥菌的目的。此外,非抗菌藥物的使用,如免疫調(diào)節(jié)劑、噬菌體的使用也成為了治療耐藥菌感染可行的策略。當(dāng)然,全球新藥的研發(fā)雖然總體進(jìn)展緩慢,但也將為耐藥菌的治療帶來新的選擇和希望。

中醫(yī)藥在治療多重耐藥菌感染方面有其特有的優(yōu)勢。在針對多重耐藥菌感染的具體臟腑上,我們認(rèn)為要從脾胃論治,其原因有以下幾點:①脾胃為后天之本,脾主運化,胃主受納。《素問·玉機真臟論》云:“五臟者,皆稟氣于胃;胃者,五臟之本也?！闭f明胃氣之盛衰有無,關(guān)系到人體的生命活動及其存亡,有胃氣則生,無胃氣則死。胃喜潤惡燥,脾喜燥惡濕,兩臟燥濕相濟,陰陽相合,方可完成津液輸布,不至于生痰生濕。②耐藥菌感染乃是因病邪侵襲,正氣陡虛,尤其脾胃中樞失調(diào)可謂其本,其標(biāo)在內(nèi)生之“濕”邪。外來細(xì)菌侵襲機體,當(dāng)屬外感六淫之范疇,因耐藥菌感染病程纏綿,疾病反復(fù),取類比象,與“濕”邪性質(zhì)類似。具體而言,耐藥菌一方面由外侵襲入可歸為外感六淫之“濕”邪;另一方面如因各種原因?qū)е戮菏д{(diào),進(jìn)而導(dǎo)致脾胃中樞功能失調(diào),所產(chǎn)生耐藥菌則又可比類為內(nèi)生五邪之“濕”邪。濕為陰邪,無處不到,所以耐藥菌感染可見于呼吸道、消化道、泌尿道、肢體局部等多處;濕性趨下,故而泌尿道、陰道感染多可反復(fù)發(fā)生;濕性黏滯,耐藥菌感染后往往病位固定,病情反復(fù),反復(fù)應(yīng)用多種抗生素?zé)o效。③現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抗生素,一般根據(jù)中藥藥性理論,大多歸為清熱解毒類藥物,正因為耐藥菌感染性質(zhì)類似“濕”,故用清熱解毒之品不能盡祛濕邪,反易致病情纏綿,且使用日久反而容易耗傷脾胃。⑤所謂“天人相應(yīng)”,目前我國生活水平普遍提高,飲食習(xí)慣發(fā)生改變,飲酒、過食肥甘厚味之人日漸增多,恣食生冷、樂逸貪涼之輩也與日俱增,致使脾胃受損,陽氣困遏,濕邪內(nèi)生,濕邪內(nèi)蘊體質(zhì)者比比皆是,加之現(xiàn)代人情志勞倦,常常精神緊張、思?xì)饨Y(jié),更易使津液停聚,濕邪內(nèi)生。此外當(dāng)前由于溫室效應(yīng),氣溫普遍升高,更易產(chǎn)生熱之邪。在具體實施治療上,針對耐藥菌感染,當(dāng)根據(jù)病變不同性質(zhì)、病變不同部位進(jìn)行辨證論治:

3.1 辨病性論治耐藥菌感染《溫?zé)嵴摗吩弧胺驘釣樘熘畾?濕為地之氣,熱得濕而愈熾,濕得熱而愈橫。濕熱兩分,其病輕而緩。濕熱兩合,其病重而速。濕多熱少,則蒙上流下,當(dāng)三焦分治。濕熱俱多,則上閉下雍,而三焦俱困矣。猶之傷寒門二陽合病,三陽合病也”的論述。說明濕熱兩邪相合傷人既重且速,而且膠結(jié),不易祛除。濕為因,熱為果,宜祛濕為先,濕去則熱易清。在藥物運用上還要兼顧清熱藥物,注意和利濕藥物配伍祛邪,還可配伍理氣藥物以取得“氣行則濕運”之效。同時伍用化痰、消食之品,針對濕熱之標(biāo)“釀濕生痰”、“食郁化熱”而治,而配伍瀉下藥物導(dǎo)熱下行,配合利水滲濕藥達(dá)到“治濕不利小便,非其治也”的效果,使得邪有去路,才能共奏祛濕除熱之效。

部分患者因素體陽虛或寒夾濕侵襲,形成寒濕之邪,同時,因濕為陰性,易轉(zhuǎn)為寒濕相兼。《溫?zé)嵴摗分兄赋?“且吾吳濕邪害人最多,如面色白者,須要顧其陽氣,濕勝則陽微也。”寒濕最容易損傷人體的陽氣,會形成惡性循環(huán),出現(xiàn)正益虧而邪愈盛,恰如耐藥菌感染,患者反復(fù)不愈,而出現(xiàn)免疫力低下,感染加重。此時則可應(yīng)用佩蘭、蕾香等輕宣芳化之品,或半夏、陳皮、厚樸等重濁之品溫燥寒濕,或茯苓、澤瀉等滲利濕濁,對寒濕久滯不去者,還可用制附片溫通三焦,驅(qū)寒濕外出。

耐藥菌感染日久,往往會導(dǎo)致凝血系統(tǒng)紊亂,即血瘀濕滯,是病情反復(fù)難愈的原因之一。這是因為耐藥菌持續(xù)產(chǎn)生的內(nèi)毒素,是一種脂多糖,經(jīng)補體介導(dǎo),可激活血管活性物質(zhì),不僅可以使毛細(xì)血管通透性升高,亦可使凝血系統(tǒng)異常。如膿毒癥患者的微循環(huán)障礙,感染性休克晚期并發(fā)的彌散性血管內(nèi)凝血,即為血瘀。此時可用當(dāng)歸、川芎、紅花、赤芍、丹皮、丹參等活血化瘀之品。此外,生大黃“深入血分,無堅不破,蕩滌積垢,有犁庭掃穴之功”,也可使用。另外,針對病程日久,正氣大傷的患者,還需注重扶正,比如大劑量人參、黃芪,以及補中益氣湯等。

3.2 辨病位論治耐藥菌感染針對呼吸道耐藥菌感染,因肺位于上焦,故應(yīng)以開宣肺氣、輕宣肅發(fā)為原則,同時注重溫化痰飲、清熱解毒、活血化瘀;久病或年老體弱者不忘扶助正氣,以益氣滋陰為要;對病久瘀滯內(nèi)停者,可以蟲類藥物斬關(guān)通滯。

針對消化道耐藥菌感染,常用的治療方法是選擇性消化道去污染,即采用口服不吸收的窄譜抗生素,如多黏菌素、妥布霉素和兩性霉素等,但該法思路仍是從殺菌的角度考慮,而腸道不可能是真空環(huán)境,當(dāng)某一菌群數(shù)量減少時,必定有其他菌群繁殖生長,造成腸道菌群失調(diào)。遣方用藥上可應(yīng)用大黃、枳實、三七、紅藤、蒲公英、敗醬草、當(dāng)歸、桃仁等,成方可用大承氣湯、錦紅片等通腑泄?jié)?、化瘀和營。

針對泌尿系統(tǒng)耐藥菌感染,不可一味清熱,而宜采用利濕通淋之法,可用五苓散、豬苓湯、三仁湯、杏仁滑石湯等,在此基礎(chǔ)上兼以連翹、山梔子、黃芩、紫花地丁、蒲公英等清熱解毒之品,如病程日久導(dǎo)致腎氣虧虛,還可酌情予以熟地黃、山茱萸、菟絲子、枸杞子、制附片補益。

4 典型醫(yī)案

劉某,男,60歲。因“發(fā)熱伴咳嗽咳痰2天”來我科就診。患者兩天前因受涼后出現(xiàn)咳嗽咳痰,測體溫37 ℃,當(dāng)時自行服用復(fù)方甘草合劑、頭抱拉定,癥狀稍有緩解。今日家屬發(fā)現(xiàn)患者意識淡漠,呼吸急促,測體溫39 ℃,咳嗽、少痰,色黃,質(zhì)黏難排,遂來就診?；颊呒韧信两鹕?、阿爾茨海默病、繼發(fā)性癲癇病史3年,曾口服卡馬西平、美多芭、阿司匹林、阿托伐他汀鈣片等。查體:意識淡漠,體溫39.1 ℃,呼吸20次/分,血壓100/60 mmHg,雙肺呼吸音粗,滿布干濕啰音,心率115次/分,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟,無明顯腹部壓痛,無反跳痛及肌緊張,肝脾肋下未捫及,未觸及明顯包塊,移動性濁音(-),腸鳴音4次/分。雙側(cè)肢體肌力、肌張力正常。雙下肢壓跡(-)。入院后完善檢查:血氣分析:二氧化碳分壓41.0 mmHg,氧分壓84.0 mmHg,血鉀4.2 mmol/L,氧飽和度96.00%。肝腎功能檢查:總蛋白63.8 g/L,白蛋白38.3 g/L,ALT 52 U/L,AST 39 U/L,Cr 62.1 umol/L。心肌酶譜:LDH 558 U/L,CK 339.5U/L,CK-MB 2.30 ng/ml。電解質(zhì):血清鉀4.4 mmol/L,血清鈉145.5 mmol/L。降鈣素原 1.05 pg/ml。血常規(guī):WBC 19.15×109/L,N 83.9%,Hb 165 g/L,PLT 222×109/L,CRP 95.2 mg/L。胸部CT:雙下肺炎,左側(cè)少量胸腔積液。qSOFA評分:3分?？滔?意識淡漠,高熱,咳嗽,少痰,痰色黃,質(zhì)黏難排,舌紅,苔黃,脈滑數(shù)。中醫(yī)診斷:風(fēng)溫肺熱病(風(fēng)熱犯肺)。西醫(yī)診斷:膿毒癥;重癥社區(qū)獲得性肺炎;繼發(fā)性癲痛;腦萎縮;腔隙性腦梗死;帕金森病;阿爾茨海默病。治法:宣肺散熱,表里雙解。處方:膿毒平合寬胸理肺湯加減。半夏9 g,全瓜萎30 g,薤白12g,桑白皮30 g,黃苓12 g,紅藤30 g,蒲公英30 g,生大黃12 g,白茯苓15 g,白芥子15 g,葶藶子15 g,拳參30 g,橘絡(luò)15 g,魚腥草30 g。5劑,水煎服。

二診:患者經(jīng)治療后,咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn),仍有反復(fù)發(fā)熱,體溫波動在37.5～38.5℃,氣促。痰培養(yǎng)顯示:銅綠假單胞菌(+++),對頭孢他啶、阿米卡星、左旋氧氟沙星耐藥。復(fù)查血常規(guī):WBC 12.48×109/L,N 75.6%,Hb 158 g/L,PLT 142×109/L,CRP 55.2 mg/L。復(fù)查胸部CT示:兩肺炎癥較前好轉(zhuǎn),胸腔積液消失?？滔禄颊呱頍岱磸?fù),咳嗽,咳痰,痰色黃白相間,量多易排,乏力,納差,二便尚可,舌淡紅,苔薄黃,脈滑。此時證屬脾虛濕滯,余毒未清。治當(dāng)擬健脾化濕,清解余毒。處方:補中益氣湯合膿毒平加減。柴胡12 g,升麻12 g,白術(shù)30 g,生黃芪60 g,黨參30 g,當(dāng)歸9 g,桔梗9 g,陳皮9 g,麻黃9 g,石膏45 g,杏仁12 g,白花蛇舌草30 g,地龍9 g,金蕎麥30 g,大黃20 g,蒲公英30 g,紅藤30 g。7劑,水煎服。后患者病勢見好,最終痊愈出院。

按語:膿毒癥是臨床常見的急危重癥,患有多種慢性病的老年患者,抵抗力低下,感染后更易產(chǎn)生重癥膿毒癥。我們認(rèn)為膿毒癥多由感染誘發(fā),常急性加重,毒邪是貫穿整個發(fā)病過程的基本病機。膿毒癥的早期治療應(yīng)“急下存陰”、“清熱解毒”,對截斷病情的發(fā)展有效。另外此類患者,特別是老年人,抵抗力低下,長期臥床,合并多種疾病,反復(fù)應(yīng)用抗生素容易產(chǎn)生耐藥菌感染。治療上應(yīng)從脾、從濕論治,并突出扶正,運用補中益氣湯等補益劑,健運脾胃以保護腸道黏膜屏障,預(yù)防腸道細(xì)菌移位和菌群失調(diào),從而避免多重耐藥菌感染的加重。

綜上,多重耐藥菌感染對臨床患者的病情及預(yù)后造成了破壞性的影響,因此,迫切需要控制細(xì)菌耐藥性的綜合及個體化治療策略。中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)療法為解決當(dāng)前日趨嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題提供新途徑和新方法。急則治標(biāo),重視扶正是抓住疾病主要矛盾,準(zhǔn)確用藥施治的總原則。在應(yīng)用清熱解毒藥物的同時,也要注意顧護脾胃,存得生機。