陳曉鐘 金祁峰

頭頸部惡性腫瘤是一組包含了多個(gè)發(fā)病于頭頸部不同器官的惡性腫瘤，90%以上病理類型為鱗狀細(xì)胞癌，包括口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌。2020 年數(shù)據(jù)顯示，頭頸部鱗癌居全球癌癥發(fā)病率第七位，每年新發(fā)病例超過(guò)80 萬(wàn)人[1]。局部晚期頭頸部鱗癌治療效果并不理想，對(duì)器官功能影響大，患者生存率不高。為延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量，新的藥物與治療手段不斷應(yīng)用于臨床。近年來(lái)，隨著免疫治療技術(shù)的發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在頭頸部鱗癌治療中表現(xiàn)出較好療效。其聯(lián)合化學(xué)治療、靶向治療、放射治療及手術(shù)治療對(duì)頭頸部鱗癌，尤其是局部晚期頭頸部鱗癌，如喉癌、下咽癌患者器官功能保留帶來(lái)新的希望。本文就免疫檢查點(diǎn)抑制劑在頭頸部鱗癌治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一介紹。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑概況

免疫檢查點(diǎn)是人體免疫系統(tǒng)中的保護(hù)性分子，可避免T 細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致正常組織的炎癥損傷。研究表明，腫瘤細(xì)胞通過(guò)異常表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子而逃避免疫系統(tǒng)的消除作用，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)與這些免疫檢查點(diǎn)相互作用，阻斷免疫檢查點(diǎn)相關(guān)通路，重新激活T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到抗腫瘤作用[3]。

與頭頸部鱗癌治療相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物包括細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）。CTLA-4 抑制劑主要包括Tremelimumab、Ipilimumab。PD-1 單抗主要包 括Nivolumab、Pembrolizumab 及 國(guó)內(nèi) 多款PD-1 產(chǎn)品。PD-L1 單抗主要包括Avelumab、Atezolizumab、Durvalumab 及國(guó)內(nèi)多款PD-L1 產(chǎn)品。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用顯著改善了多種腫瘤患者的預(yù)后，是當(dāng)前腫瘤治療中備受重視的手段。臨床研究結(jié)果顯示，單一應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效有限，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療、靶向治療、放射治療及手術(shù)治療可明顯提高療效。新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)淋巴細(xì)胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T 細(xì)胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3）、T 細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM 域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）等抑制劑的轉(zhuǎn)化和聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)難治性或免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥患者的療效值得期待。

2 局部晚期頭頸部鱗癌的新輔助治療應(yīng)用

手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療綜合應(yīng)用是局部晚期頭頸部鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。TPF 方案（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）是目前局部晚期頭頸部鱗癌誘導(dǎo)化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[4]，研究顯示其可顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)患者總生存期。然而，其疾病控制效果仍然不夠理想，接受放射、化學(xué)治療的患者中約40%～50%在2 年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)。有研究顯示，與PF 方案（順鉑+氟尿嘧啶）相比，TPF 方案可改善局部晚期頭頸部鱗癌患者長(zhǎng)期生存率，但患者的化學(xué)治療不良反應(yīng)較明顯[5]。BONNER 研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合放射治療相對(duì)于單純放射治療可提高局部晚期頭頸部鱗癌局部控制率，延長(zhǎng)患者生存期，且不良反應(yīng)可以耐受，是鉑類不可耐受的有效替代方案。TREMPLIN 研究表明TPF 方案誘導(dǎo)化學(xué)治療后，放射治療同期聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期頭頸部鱗癌相較于TPF 誘導(dǎo)化學(xué)治療后同步放射、化學(xué)治療有更好的耐受性和手術(shù)挽救成功率。

新輔助化學(xué)治療對(duì)頭頸部鱗癌的療效已達(dá)瓶頸，探尋新的突破口以提高療效是目前重要的臨床問(wèn)題。新輔助免疫治療在治療機(jī)制上可為患者帶來(lái)更多獲益[6]，如原發(fā)灶中腫瘤特異性T 細(xì)胞的激活，可使機(jī)體抗腫瘤免疫的形成最大化；另外，新輔助免疫治療可帶來(lái)持續(xù)的微轉(zhuǎn)移灶控制、減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Uppaluri 等[7]報(bào)道了21 例頭頸部鱗癌患者在手術(shù)前接受新輔助帕博利珠單抗治療的單臂Ⅱ期試驗(yàn)的初步結(jié)果，發(fā)現(xiàn)新輔助帕博利珠單抗療效是安全可行的，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)43%的患者對(duì)單劑新輔助單抗表現(xiàn)出病理治療反應(yīng)。

Masarwy 等[8]對(duì)可切除的頭頸部腫瘤新輔助免疫治療10 項(xiàng)研究做了Meta 分析，發(fā)現(xiàn)免疫治療后原發(fā)腫瘤部位的主要病理緩解率僅為9.7%，病理完全緩解（鏡下無(wú)存活腫瘤細(xì)胞）率為2.9%，手術(shù)延遲率為0。新輔助免疫治療安全性可，有一定的病理緩解優(yōu)勢(shì)。Zinner 等[9]報(bào)道了一項(xiàng)納武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑每周化療用于新輔助治療局部晚期頭頸部鱗癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)患者主要病理緩解率達(dá)42%，3、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為37%。Zhang 等[10]報(bào)道3 周期卡瑞利珠單抗聯(lián)合新輔助TP 化學(xué)治療局部晚期頭頸部鱗癌的Ⅱ期臨床研究，共入組30 例患者，37%的患者腫瘤手術(shù)標(biāo)本達(dá)到病理完全緩解，74%的患者達(dá)到主要病理緩解（0＜鏡下存活腫瘤細(xì)胞≤10%），3 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為10%，無(wú)4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。

Schoenfeld 等[11]報(bào)道的Ⅱ期臨床研究納入了29 例局部晚期口腔鱗狀細(xì)胞癌患者，分組進(jìn)行2 周期納武利尤單抗單藥對(duì)比納武利尤單抗（PD-1 抑制劑）+伊匹姆單抗（CTLA-4 抑制劑）雙免疫治療，隨后進(jìn)行手術(shù)治療。結(jié)果顯示納武利尤單抗單藥組病理緩解率為54%；而雙免疫治療組病理緩解率為73%。納武利尤單抗單藥組和雙免疫治療組的3、4 級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14% 和34%。CheckMate 358 研究入組52 例感染不同分型HPV 的頭頸部鱗癌患者，接受2 周期納武利尤單抗新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)。在17例HPV 陽(yáng)性患者中，1 例達(dá)到主要病理緩解，3 例達(dá)到病理部分緩解；17 例HPV 陰性患者中，1 例病理部分緩解。在49 例可評(píng)估患者中，HPV 陽(yáng)性和HPV 陰性患者的病理緩解率分別為12%和8%[12]。

有臨床研究納入了32 例局部晚期頭頸部鱗癌患者，對(duì)比了2 周期納武利尤單抗單藥和納武利尤單抗（PD-1 抑制劑）+伊匹姆單抗（CTLA-4 抑制劑）雙免疫新輔助治療的安全性和療效[13]。研究發(fā)現(xiàn)雙免疫治療組患者有35%達(dá)到了主要病理緩解，而納武利尤單抗單藥組只有17%達(dá)到主要病理緩解。納武利尤單抗單藥組和雙免疫治療組的3、4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33%（2/6）、38%（10/26），顯示出了雙免疫治療的優(yōu)勢(shì)。雖然新輔助化療聯(lián)合免疫、雙免疫治療結(jié)果令人期待，但仍缺乏大型的Ⅲ期臨床研究結(jié)果驗(yàn)證新輔助免疫治療的療效，尤其有部分研究缺乏有效的篩選機(jī)制。

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的不斷深入發(fā)展，越來(lái)越多的免疫治療與放射治療聯(lián)合治療頭頸部鱗癌的臨床研究正在開(kāi)展。一項(xiàng)前瞻性Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，局部晚期頭頸部鱗癌患者在手術(shù)前先接受一段為期1 周內(nèi)的立體定向放射治療（40 Gy 分5 次或者24 Gy 分3 次）聯(lián)合納武利尤單抗治療，然后行根治性手術(shù)；手術(shù)后再予以納武利尤單抗輔助治療3 個(gè)月。所有患者的耐受性良好，無(wú)手術(shù)延遲發(fā)生，達(dá)到了主要終點(diǎn)[14]。在整個(gè)研究隊(duì)列中，主要病理緩解率和病理完全緩解率分別為86%和67%。90%的受試患者發(fā)生了從臨床到病理降級(jí)。這提示著在頭頸部鱗癌患者中，手術(shù)前予以腫瘤部位放射治療聯(lián)合免疫治療的安全性好，而且可以使患者獲得較高的病理緩解率，值得進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估。有研究為在頭頸部鱗癌中應(yīng)用avelumab 聯(lián)合CRT，序貫avelumab 維持治療對(duì)比單純CRT 的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示avelumab 聯(lián)合CRT 較對(duì)照組并未取得任何生存獲益[15]。這可能為正在開(kāi)展或即將開(kāi)展的免疫聯(lián)合放化學(xué)治療頭頸部鱗癌試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考價(jià)值。

3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌免疫抑制劑的應(yīng)用

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者多數(shù)無(wú)法采用根治性的治療手段，以內(nèi)科姑息治療為主。雖然一線治療隨著西妥昔單抗加入含鉑化療方案后，其治療效果有了顯著的改善；但是一旦患者對(duì)于鉑類藥物產(chǎn)生耐藥，緩解率低，中位生存期一般少于6 個(gè)月。隨著免疫治療的發(fā)展，導(dǎo)致包括復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的治療模式隨之改變，新的免疫抑制劑以及免疫抑制劑聯(lián)合靶向藥物有了新的嘗試。有關(guān)免疫抑制劑療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物及影響免疫抑制劑療效評(píng)價(jià)因素相關(guān)的研究也受到了廣泛關(guān)注。

研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)既往鉑類治療后6 個(gè)月之內(nèi)進(jìn)展的患者，采用免疫治療藥物nivolubmab，不僅改善了腫瘤緩解率（13.3% 比5.8%），顯著延長(zhǎng)了中位生存期和1 年生存期，而且使患者獲得了具有臨床意義的生活質(zhì)量改善[16]。 2022 年9 月13 日結(jié)束的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)大會(huì)公布了一項(xiàng)隨訪69.2 個(gè)月的總生存期數(shù)據(jù), 結(jié)果顯示單藥一線治療PD-L1 綜合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS）≥20、PD-L1 CPS ≥1 以及意向治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌人群的5 年總生存率分別為19.9%、15.4%和14.4%，優(yōu)于靶向聯(lián)合化療方案的7.4%、5.5%和6.5%，讓20%左右的患者活過(guò)5 年[17]。

一項(xiàng)評(píng)估替雷利珠單抗在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性/耐受性、抗腫瘤作用的Ⅰ期研究中，共入組330 例晚期實(shí)體瘤患者，其中20 例是頭頸部鱗癌。晚期實(shí)體瘤總體人群的客觀緩解率是13.3%，總體疾病控制率和臨床獲益率分別為44.6%和25.9%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.0 個(gè)月，中位生存時(shí)間為10.3 個(gè)月。在20 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者中，客觀緩解率為15%，在PD-L1 陽(yáng)性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤患者中客觀緩解率為20%，國(guó)產(chǎn)的PD-1 替雷利珠單抗單藥表現(xiàn)出較好客觀緩解率[18]。

一項(xiàng)含鉑方案化療進(jìn)展后的PD-L1 低表達(dá)或陰性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌研究，隨機(jī)分配德瓦魯單抗＋曲美木單抗雙免疫方案或德瓦魯單抗或曲美木單抗單藥組[19]。德瓦魯單抗、曲美木單抗以及聯(lián)合組的客觀緩解率分別為9.2%、1.6%和7.8%，中位生存時(shí)間分別為6.0、5.5 和7.6 個(gè)月，聯(lián)合治療組3 級(jí)以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。近期更新了Ⅲ期KESTREL 研究結(jié)果，對(duì)于PD-L1 高表達(dá)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者，采用德瓦魯單抗±曲美木單抗與EXTREME 方案（順鉑/卡鉑+氟尿嘧啶+西妥昔單抗）的總生存期相當(dāng)，但德瓦魯單抗±曲美木單抗治療患者的緩解持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、治療相關(guān)不良事件減少[20]。

理論上CTLA-4 和PD-1 抑制劑會(huì)先后激活不同時(shí)期的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而達(dá)到一個(gè)比較好的治療效果。有研究評(píng)估了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的一線PD-1 抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗與EXTREME 方案的比較，在CPS≥20 人群納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組（OY 組）顯示出總生存的獲益趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OY 組安全性較好，發(fā)生3 或4 級(jí)治療相關(guān)不良事件為28.2%，而EXTREME 治療的患者為70.7%[21]。OY 組的失敗，對(duì)于頭頸腫瘤患者來(lái)說(shuō)其實(shí)是非常遺憾的，因?yàn)橐痪€的治療選擇仍然比較有限。

一項(xiàng)單臂Ⅰ期臨床研究，擬評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼在多種實(shí)體瘤中的療效，其中的頭頸鱗癌隊(duì)列納入了22 例患者，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合方案的客觀緩解率為46%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.2 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4.7 個(gè)月[22]。該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了通過(guò)抑制抗血管生成可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解。

Monalizumab 是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Monalizumab 聯(lián)合西妥昔單抗治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為27.5%，其中病理完全緩解率為2.5%，病理部分緩解率為25%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間分別達(dá)到5.0 和10.3 個(gè)月[23]。帕博利珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)未經(jīng)PD-1 或PD-L1 抑制劑及西妥昔單抗治療的鉑難治頭頸部鱗癌患者33 例，聯(lián)合方案的客觀緩解率達(dá)到了45%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.2 個(gè)月，中位總生存期為18.4 個(gè)月。安全性方面也無(wú)預(yù)期外的嚴(yán)重不良事件[24]。西妥昔單抗聯(lián)合PD-1 單抗的方案具有療效及安全性等潛在優(yōu)勢(shì)。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用的啟示

總體來(lái)說(shuō)，免疫治療已經(jīng)改變了頭頸部鱗癌的治療模式。從目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，免疫治療的不良反應(yīng)發(fā)生率一般較低，且大多可控，患者依從性提高。其次，免疫治療與傳統(tǒng)治療最大的不同在于其“拖尾效應(yīng)”，即獲益的患者可以持續(xù)地從免疫治療中獲得穩(wěn)定的效果，帶來(lái)長(zhǎng)期生存，患者可能以比較小的代價(jià)就能獲得更長(zhǎng)的生存。在嘗試免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物過(guò)程中，其聯(lián)合應(yīng)用也是一個(gè)突破點(diǎn)，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的綜合治療將是頭頸部腫瘤治療的探索方向。