達(dá)尼亞爾·迪力木拉提 施林 迪里娜爾·買買提明 嚴(yán)飛

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟外科,新疆 烏魯木齊 830000;2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科,新疆 烏魯木齊 830000)

二葉式主動脈瓣(bicuspid aortic valve,BAV)是主動脈瓣先天性畸形中發(fā)病率較高的一種畸形。人群發(fā)病率為0.5%～2.0%,其特點(diǎn)是性別分布不均,BAV在男性中的發(fā)病率是女性的3～4倍,這可能與X染色體基因數(shù)量的減少有關(guān)。BAV具有多基因遺傳,外顯率低,表型多樣,可導(dǎo)致不同形式的瓣膜退行性變和功能障礙,以及主動脈瓣和血管并發(fā)癥。盡管患有BAV的男性和女性之間無生存差異,但一些大型系列研究[1]表明,與普通人群相比,女性的預(yù)后更差。BAV患者可向主動脈瓣相關(guān)疾病發(fā)展,其中包括主動脈瓣狹窄(aortic stenosis,AS)、主動脈瓣反流(aortic regurgitation,AR)或AS伴關(guān)閉不全。據(jù)報(bào)道,BAV患者中有20%～40%因升主動脈或主動脈弓擴(kuò)張導(dǎo)致主動脈瓣的相對關(guān)閉不全,從而發(fā)生主動脈竇部動脈瘤,所以BAV患者病程中應(yīng)規(guī)律行心臟超聲檢查,由此來評估患者主動脈瓣和主動脈的功能及形態(tài)有無變化[2]。BAV患者主動脈瓣病變進(jìn)展較快。約50%的BAV患者在其一生中需行心臟手術(shù),且與三葉式主動脈瓣(tricuspid aortic valve,TAV)患者相比,BAV患者發(fā)生功能病變更早。在調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn),無癥狀BAV患者的預(yù)期壽命較長,與普通人群的預(yù)期壽命相似,但接受外科主動脈瓣置換術(shù)(surgical aortic valve replacement,SAVR)的患者預(yù)期壽命比一般人群短約2年,主動脈瓣手術(shù)后BAV患者與TAV患者的預(yù)后仍有待確定[3]。

1 BAV的解剖及遺傳

BAV是一種異質(zhì)性疾病,主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳模式,外顯性不全和表達(dá)可變,可能出現(xiàn)特納綜合征和Loeys-Dietz綜合征,以及復(fù)雜的先天性心臟病。在非綜合征病例中,BAV遺傳最好的解釋是涉及許多不同相互作用基因的復(fù)雜遺傳結(jié)構(gòu)。因此,充分闡明BAV復(fù)雜的病理生理過程中涉及的遺傳和表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)對于個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)分層方法的發(fā)展至關(guān)重要[4]。BAV是60～75歲人群中常見的AS的病因,其中30%～50%的手術(shù)病例是由鈣化的BAV引起的。Notch和典型的Wnt通路的調(diào)節(jié)失調(diào)已被很好地記錄下來且與主動脈瓣鈣化有關(guān)。然而,最近的研究擴(kuò)大了這一范圍,包括非典型途徑,其中Wnt5a、Wnt5b和Wnt11在鈣化的人主動脈瓣中的水平顯著高于正常瓣膜,且Wnt5b與BAV發(fā)病機(jī)制的關(guān)系最為密切。最近,脂蛋白a被認(rèn)為在鈣化性主動脈瓣疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。已有研究表明,脂蛋白a的成骨作用是通過氧化磷脂途徑以及包括絲裂原活化蛋白激酶、糖原合成酶激酶和Wnt在內(nèi)的非氧化磷脂途徑實(shí)現(xiàn)的。在未來需開展進(jìn)一步的工作,以闡明不同途徑之間的關(guān)系[5]。右冠狀動脈瓣和左冠狀動脈瓣之間的融合最常見,約占臨床病例的75%;而右冠狀動脈瓣和無冠狀動脈瓣的融合是第二常見的融合位置,約占臨床病例的20%;左冠狀動脈瓣和無冠狀動脈瓣很少出現(xiàn)融合。調(diào)節(jié)瓣膜形成最后階段的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究,當(dāng)前學(xué)者的大量研究都支持BAV的遺傳性[6]。Fulmer等[4]最近分別對2 131例BAV患者和2 728例對照組進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)和復(fù)制研究,確定了與BAV表型相關(guān)的主要纖毛基因。這些數(shù)據(jù)證明在主動脈瓣形態(tài)發(fā)生過程中正常纖毛發(fā)生需要外囊,并提示纖毛發(fā)生及其下游通路的中斷是人類BAV及其相關(guān)并發(fā)癥的原因之一[6]。BAV通常發(fā)生在影響左側(cè)心臟結(jié)構(gòu)的其他心臟畸形環(huán)境中,如主動脈縮窄和左心發(fā)育不良綜合征,與心臟遺傳學(xué)有關(guān)的研究表明,BAV這種遺傳性高的疾病與其他心血管畸形的遺傳病因一致,BAV的遺傳基礎(chǔ)已被當(dāng)今醫(yī)學(xué)界廣泛接受[4]。

2 BAV的診斷

BAV患者在聽診時(shí)可能出現(xiàn)心臟雜音,在非侵入性檢查中也會有相應(yīng)癥狀或偶然發(fā)現(xiàn)瓣膜異常。所有已知或疑似BAV患者,無論表現(xiàn)如何,均應(yīng)接受初步詳細(xì)的病史和體格檢查。BAV患者發(fā)生瓣膜功能障礙和升主動脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。影像技術(shù)對于確定診斷、識別并發(fā)癥和決定手術(shù)方案至關(guān)重要。經(jīng)胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography,TTE)是臨床上診斷BAV、了解瓣膜形態(tài)和瓣膜功能的首選影像技術(shù)。然而,它在測量升主動脈根部內(nèi)徑和近端升主動脈內(nèi)徑可能不太準(zhǔn)確,心臟磁共振和CT在評估主動脈直徑方面可能更好。盡管瓣膜功能障礙的變數(shù)很大,但幾乎一半的患者患有的不只是輕度的主動脈瓣疾病。TTE是評估瓣膜功能不全的嚴(yán)重程度和指導(dǎo)適當(dāng)?shù)墓芾頉Q策的最有效和準(zhǔn)確的測試。新的4D-Flow序列在評估異常升主動脈血流方面起到了至關(guān)重要的作用,顯示BAV患者的主動脈內(nèi)血流是不對稱的,并且包括渦流的形成[7-9]。盡管有研究[10]表明CT診斷與術(shù)中診斷有很好的一致性,但存在16%的診斷與術(shù)中所見不符,這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了密切監(jiān)測BAV患者的必要性。如準(zhǔn)備行手術(shù)治療,則應(yīng)評估手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn),并考慮其他因素,包括合并癥、患者的身體基本情況、患者的意愿和所消耗的財(cái)力物力。臨床醫(yī)生對無癥狀的BAV患者進(jìn)行初步評估后,應(yīng)繼續(xù)定期隨訪,定期行TTE檢查。隨訪的目的是防止BAV患者病變快速加重,甚至失去手術(shù)機(jī)會,主動脈瓣發(fā)生嚴(yán)重病變后主要影響心室大小、射血分?jǐn)?shù)和肺循環(huán)。為避免這些情況發(fā)生,BAV患者應(yīng)每年至少進(jìn)行一次全面檢查,根據(jù)瓣膜病變的類型和嚴(yán)重程度、已知特定瓣膜病變的進(jìn)展速度和瓣膜病變對受累心室的影響程度,來決定行多普勒超聲心動圖檢查的頻率。輕度反流患者可延長10～15年的隨訪間隔。隨著癥狀的出現(xiàn)或體格檢查的改變,除常規(guī)的定期影像學(xué)檢查外,對瓣膜病變的心臟反應(yīng)需引起重視,重復(fù)行TTE檢查[3]。

2.1 初步診斷

BAV患者無論是否存在AS,都需終生對其心臟功能進(jìn)行密切監(jiān)測。因?yàn)樾呐K瓣膜病變和主動脈病變可無癥狀地進(jìn)展,因此在監(jiān)測過程中診斷成像起到了不可或缺的作用[3]。

在已知BAV患者中,TTE通過評估預(yù)測臨床結(jié)果和確定干預(yù)時(shí)機(jī),同時(shí)觀察評估心臟瓣膜形態(tài),監(jiān)測AS及其瓣膜狹窄的病變程度分級,測量主動脈竇部和升主動脈的形態(tài)和內(nèi)徑,評估是否同時(shí)存在主動脈縮窄[7-9,11]。在BAV患者中,當(dāng)主動脈竇、升主動脈的形態(tài)通過超聲心動圖觀測,但由于操作困難或視野障礙而導(dǎo)致無法獲取準(zhǔn)確數(shù)據(jù)時(shí),則需進(jìn)行其他影像學(xué)檢查,如冠狀動脈造影或螺旋CT血管造影[9,12]。在目前已確診BAV患者的直系親屬中遺傳發(fā)生率為30%,可對其一級親屬行心臟超聲檢查,篩查有無BAV或主動脈竇瘤和升主動脈無癥狀擴(kuò)張的存在[13]。

許多BAV患者一生中會出現(xiàn)主動脈瓣關(guān)閉不全或AS。在最近對BAV患者個(gè)人史研究的meta分析[2]中,有13%～30%的患者存在中度或更嚴(yán)重的主動脈瓣關(guān)閉不全,12%～37%的患者存在中度及其以上程度的AS。按照臨床經(jīng)驗(yàn)來考慮,超聲心動圖是評估主動脈瓣解剖形態(tài)和血流動力學(xué)的第一選擇,且能捕捉到絕大部分的心臟形態(tài)學(xué)疾病,若有必要可通過經(jīng)食管超聲心動圖檢查提供改進(jìn)的2D和3D圖像。據(jù)介紹,BAV患者中有20%～40%在升主動脈近端發(fā)生主動脈擴(kuò)張[2]。甚至有些患者出現(xiàn)嚴(yán)重的動脈瘤性擴(kuò)張,且增加了主動脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨訪5年的研究[14]顯示,4D-Flow衍生的熱圖作為一種成像生物標(biāo)志物的潛力,可能有助于識別具有較高進(jìn)行性主動脈擴(kuò)張風(fēng)險(xiǎn)的BAV患者。在行超聲心動圖時(shí)主動脈各部分的測量應(yīng)包括主動脈瓣環(huán)、主動脈竇、竇管交界和升主動脈,還應(yīng)包括降主動脈近端及腹主動脈,以評估患者有無主動脈縮窄的情況。

當(dāng)TTE不能充分顯示主動脈竇、竇管交界或升主動脈時(shí),冠狀動脈CT或冠狀動脈造影可提供更好的主動脈竇、升主動脈的圖像,而是否決定采用冠狀動脈CT和冠狀動脈造影則取決于患者的意愿、患者的經(jīng)濟(jì)情況、醫(yī)院專業(yè)水平、輻射暴露等一系列因素[3]。

在20%～30%的BAV患者中,其他家庭成員也患有BAV或其他相關(guān)的主動脈病變,因其遺傳特點(diǎn)尚未闡明,所以影像學(xué)可作為早期診斷BAV和主動脈擴(kuò)張的主要方式,但關(guān)于這種方法的成本效益以及早期診斷是否會改善長期臨床效果,此方面的數(shù)據(jù)較少[12]。

2.2 診斷性檢查和常規(guī)隨訪

最近的醫(yī)學(xué)研究[2]隨訪發(fā)現(xiàn),BAV患者中20%～40%的個(gè)體其主動脈竇、升主動脈和主動脈弓擴(kuò)張而導(dǎo)致主動脈相關(guān)疾病。全主動脈CT也應(yīng)作為所有BAV或主動脈顯著擴(kuò)張的患者術(shù)前評估的一部分,因其可對整個(gè)主動脈進(jìn)行詳細(xì)的評估,并能檢測到這些患者中常見的其他主動脈病變[15]。在納入1.1萬例BAV患者的系統(tǒng)性分析[2]中發(fā)現(xiàn),主動脈擴(kuò)張的發(fā)生率為20%～40%,但納入系統(tǒng)性分析的患者中主動脈夾層發(fā)生率為0.4%。所以對于BAV患者和主動脈明顯擴(kuò)張(>4.5 cm)的患者,心臟相關(guān)影像學(xué)檢查或主動脈影像學(xué)檢查每年最少1次,以確定手術(shù)干預(yù)的恰當(dāng)時(shí)機(jī)。危險(xiǎn)因素較多以及主動脈夾層風(fēng)險(xiǎn)較大的患者,如主動脈直徑變化快或家族有主動脈夾層病史,也可請求心電監(jiān)護(hù)。對于檢查發(fā)現(xiàn)主動脈擴(kuò)張發(fā)展較慢或無改變且有陰性家族史的輕度擴(kuò)張患者,也可適當(dāng)延長其影像檢查間隔時(shí)間[2,16-17]。在對接受了單純主動脈瓣置換術(shù)(aortic valve replacement,AVR)、AVR伴隨升主動脈置換術(shù)或主動脈根部置換術(shù)的431例患者的回顧性研究[18]中發(fā)現(xiàn),在整個(gè)隊(duì)列中行AVR后有2例患者后期再行升主動脈置換術(shù),各組之間長期生存率相似。一項(xiàng)研究[19]對接受了保留瓣膜的根部置換術(shù)的333例患者平均隨訪12年后發(fā)現(xiàn),有9%的BAV患者發(fā)生了主動脈根部的擴(kuò)張。綜上所述,接受單純AVR的BAV患者的主動脈擴(kuò)張可能無法避免。

3 BAV的干預(yù)

3.1 主動脈置換術(shù)及修復(fù)

在一項(xiàng)BAV和TAV患者行AVR的中期療效及相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究中發(fā)現(xiàn),BAV組升主動脈發(fā)生變化的比例、術(shù)后發(fā)生升主動脈擴(kuò)張的比例顯著高于TAV組(P<0.05)。多因素logistic回歸分析顯示,年齡>40歲和主動脈瓣關(guān)閉不全是BAV患者升主動脈持續(xù)擴(kuò)張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與TAV置換術(shù)相比,BAV置換術(shù)后升主動脈更易繼續(xù)擴(kuò)張。因此,對于合并上述危險(xiǎn)因素的BAV患者,在進(jìn)行AVR時(shí),應(yīng)同時(shí)考慮升主動脈的適當(dāng)處理,如升主動脈成形術(shù)、Bentall手術(shù)等,以減少升主動脈長期擴(kuò)張甚至夾層的風(fēng)險(xiǎn)[20]。主動脈瓣手術(shù)后BAV患者的存活率與普通人群的存活率相似。根據(jù)當(dāng)前的指南選擇手術(shù)時(shí)機(jī)至關(guān)重要[21]。AVR長期以來一直是首選的手術(shù)方式。雖然人工AVR在糾正血流動力學(xué)問題上是有效的,但也有重要的長期缺陷。BAV患者常伴有AS、AR、升主動脈擴(kuò)張等疾病,雖然機(jī)械瓣膜比生物瓣膜更耐用,但再手術(shù)率有0.5%～1.0%。行主動脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)治療的年輕人的存活率顯著低于普通人群,死亡率為每年約1%。近年來逐漸開始使用主動脈瓣修復(fù)術(shù)去治療反流性的BAV患者,且10年內(nèi)90%的患者能免于二次開胸手術(shù)[22]。隨著經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation,TAVI)的到來,SAVR的數(shù)量將會減少。在低風(fēng)險(xiǎn)患者中比較TAVI和SAVR預(yù)后的試驗(yàn)推動了這一點(diǎn),一項(xiàng)研究[23]表明60歲以上患者接受SAVR后30 d死亡率為1.7%,且隨著手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的增加而顯著增加?？傮w而言,SAVR可在60歲以上的患者中實(shí)施,預(yù)后良好,與TAVI試驗(yàn)的結(jié)果相比,具有高度精選的患者隊(duì)列。SAVR在這些患者中仍是一種可靠的、經(jīng)過試驗(yàn)和測試的治療選擇[23]。

3.2 TAVI

目前主動脈瓣介入手術(shù)逐漸開始應(yīng)用,雖然BAV和TAV患者行SAVR和TAVI的時(shí)機(jī)相似,但考慮到BAV獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)及瓣膜和主動脈根部的組織特點(diǎn),還存在手術(shù)中特殊的注意事項(xiàng)。已公布的數(shù)據(jù)顯示,在適合的BAV患者中行主動脈瓣成形術(shù)是可行的,外科醫(yī)生有足夠能力去安全有效地進(jìn)行瓣膜修復(fù)手術(shù)。最近的試驗(yàn)證明,TAVI對那些癥狀嚴(yán)重、年齡較大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大、合并癥較多的AS患者有適應(yīng)證。但早期關(guān)鍵的TAVI試驗(yàn)并未將BAV患者納入研究。早期的初步研究顯示,BAV患者行TAVI后瓣周漏的發(fā)生率較高。美國胸外科醫(yī)師協(xié)會/美國心臟病學(xué)會經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療注冊中心的數(shù)據(jù)(包括在美國進(jìn)行的所有TAVI)表明,使用新一代人工瓣膜行TAVI后,BAV患者和TAV患者的瓣周漏發(fā)生率大致相同。這項(xiàng)研究還顯示,BAV組和TAV組在1個(gè)月和1年的死亡率無明顯差異。但與同期行手術(shù)的患者相比,BAV組1個(gè)月內(nèi)的卒中發(fā)生率較高,關(guān)鍵性的因素是BAV組患者的年齡較小,對他們來說,TAVI和傳統(tǒng)外科手術(shù)的利害關(guān)系需仔細(xì)斟酌。此外目前欠缺隨機(jī)對照試驗(yàn)來充分了解TAVI在BAV人群中的最佳使用情況以及長期效果[2]。美國2016—2018年的17 068例BAV患者中,1 629例(9.5%)接受了TAVI,15 439例(90.5%)接受了SAVR。經(jīng)過傾向評分匹配后,有1 393例患者納入標(biāo)準(zhǔn),對其中的848例進(jìn)行了為期6個(gè)月的完整隨訪后發(fā)現(xiàn),行TAVI的BAV患者與行SAVR的BAV患者在住院死亡率以及術(shù)后30 d和術(shù)后6個(gè)月發(fā)生心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)相似,支持了TAVI在無需同時(shí)行主動脈根部修補(bǔ)術(shù)的BAV患者中的可行性[24]。在行TAVI之前行CT檢查確定病變是很有必要的[25]。經(jīng)過15年的連續(xù)隨機(jī)對照試驗(yàn),TAVI的適應(yīng)證正在迅速擴(kuò)大。在接下來的幾年里,這一手術(shù)方式可能成為治療有癥狀的嚴(yán)重AS患者的一線治療方法,目前接受TAVI的患者中約有10%是BAV患者。目前有一項(xiàng)納入超過30 000例BAV患者的研究[26]顯示行TAVI和SAVR的住院死亡率相似。與三葉式AS患者相比,二葉式AS患者的TAVI住院死亡率相似[27]。有1 034例CT診斷的BAV患者接受了TAVI,平均年齡為74.7歲,數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明TAVR治療BAV的療效取決于瓣膜形態(tài),而瓣葉過度鈣化與手術(shù)并發(fā)癥和中期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[28]。目前的研究提供了對大量BAV患者的綜合分析,顯示中期隨訪時(shí)行TAVI和SAVR患者在死亡率、卒中發(fā)生率和心力衰竭住院率方面無顯著差異,但目前研究的局限性包括成像數(shù)據(jù)的缺乏。

此外,目前行TAVI的患者大多數(shù)年齡>65歲,這可能限制了對年輕患者的推廣,這些分析要么缺乏足夠的隨訪,要么未包括TAVI和SAVR之間的比較[29]。近年來對于高風(fēng)險(xiǎn)BAV患者行TAVI已成共識,目前的學(xué)術(shù)焦點(diǎn)是低風(fēng)險(xiǎn)BAV患者行TAVI是否可行。一項(xiàng)研究[24]顯示,2016—2019年61例有癥狀的嚴(yán)重AS的BAV低風(fēng)險(xiǎn)患者(78.3%為Sievers形態(tài)1型)在6個(gè)中心接受了TAVI,其平均年齡為68.6歲,其中42.6%為男性。在30 d內(nèi)無死亡也無致殘性卒中,永久起搏器植入率為13.1%,30 d時(shí)有1例發(fā)生中度瓣周漏,10%的患者發(fā)生瓣葉增厚。少數(shù)患者在30 d內(nèi)觀察到血栓形成,但似乎無臨床癥狀,可在手術(shù)及術(shù)后使用腦保護(hù)來降低這一風(fēng)險(xiǎn)。但有研究[26,30-31]表明在行股動脈TAVI的AS患者中,腦保護(hù)的使用對圍手術(shù)期卒中的發(fā)生率無顯著影響。

4 小結(jié)

BAV是一種常染色體顯性遺傳病,是先天性畸形中發(fā)病率較高的一種畸形,其診斷方式主要為TTE,必要時(shí)可行CT檢查。行AVR是治療該疾病的有效方法,近兩年TAVI技術(shù)的成熟給越來越多的患者帶來了福音,避免受到開胸之苦。年紀(jì)較小且并發(fā)癥較少的BAV患者逐漸也開始接受TAVI,目前國外對于這方面的研究比較深入,并且取得了良好的成果,但遠(yuǎn)期療效有待考證,中國在這方面的研究尚缺乏。目前BAV的治療方法及手術(shù)方式多元化,應(yīng)以最新指南為基礎(chǔ),個(gè)體化地為患者選擇治療方式。