來娜琳，孟德芳，魏華

抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并自發(fā)性腹膜外出血2例

來娜琳，孟德芳，魏華

江蘇省蘇北人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇揚(yáng)州 225000

自發(fā)性腹膜外出血（spontaneous extraperitoneal hemorrhage，SEH）是一種極罕見的、不易識別的、死亡率極高的皮肌炎并發(fā)癥。本文報道2例抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5抗體陽性皮肌炎合并SEH患者的診療經(jīng)過，并探討其可能的發(fā)生機(jī)制，以提高臨床醫(yī)生對此疾病的認(rèn)識。

皮肌炎；抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5抗體；自發(fā)性腹膜外出血；血管炎

1 病例資料

病例1：患者，男，64歲，因“咳嗽、咳痰伴氣喘2個月余，加重5d”入院。患者2021年2月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴氣喘，漸加重，就診于鹽城市某醫(yī)院，行胸部CT提示雙肺散在炎癥，實(shí)驗室檢查示肌酸激酶升高，抗Ro-52抗體陽性，考慮診斷為皮肌炎、間質(zhì)性肺炎，予甲潑尼龍、環(huán)孢素治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。院外規(guī)律口服潑尼松，早30mg、晚5mg，環(huán)孢素75mg/次，2次/d。5d前再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，咳白色泡沫樣痰，易咳出，為求進(jìn)一步診治來我院就診?；颊呒韧w健，無吸煙、飲酒史，否認(rèn)家族史。查體：眶周、顏面部可見紫紅色水腫樣皮疹，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)伸側(cè)面可見暗紅色皮疹。雙肺呼吸音粗，可聞及少量Velcro啰音。四肢肌力、肌張力正常。患者入院后查血：紅細(xì)胞計數(shù)4.23×1012/L、血紅蛋白129g/L、白細(xì)胞計數(shù)3.41×109/L、血小板計數(shù)65×109/L、白蛋白21.80g/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶150.00U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶213.00U/L、γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶287.00U/L、乳酸脫氫酶1049.00U/L、肌酸激酶224.00U/L；紅細(xì)胞沉降率23mm/h；C反應(yīng)蛋白12.51mg/L、凝血酶原時間11.90s、活化部分凝血活酶時間41.80s、D-二聚體1.14μg/ml、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）26.9pg/ml、鐵蛋白8338.00ng/ml、抗Ro-52抗體（+++）、抗核抗體1∶100，抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）（+++），抗Ro-52抗體IgG（+++）。胸部CT提示兩肺間質(zhì)性炎癥，見圖1。正電子發(fā)射計算機(jī)體層顯像無明顯腫瘤證據(jù)。

入院后診斷：無肌病性皮肌炎（抗MDA5抗體陽性）；間質(zhì)性肺炎。予吸氧、心電、血氧監(jiān)測，靜脈輸注甲潑尼龍40mg×4d、60mg×5d抗炎，口服他克莫司1mg/次、2次/d抑制免疫活動，頭孢哌酮舒巴坦、氟康唑抗感染，輔以止咳化痰、霧化平喘、保肝降酶、預(yù)防骨質(zhì)疏松等對癥治療?？紤]患者抗體滴度高、鐵蛋白顯著升高，臨床預(yù)后不良，予免疫吸附治療，靜脈注射丙種球蛋白10g×3d增強(qiáng)免疫，輔以低分子肝素鈉抗凝?；颊呖人?、氣喘癥狀有所緩解。入院第9天，第2次免疫吸附治療后第2天夜間，患者訴左側(cè)腰背部疼痛，完善腹部增強(qiáng)CT示左側(cè)腰大肌區(qū)腫塊性病變，向下延續(xù)至髂腰肌、髂肌及左側(cè)髖關(guān)節(jié)，出血可能，其他待排，見圖2?；颊咝穆始涌?，血壓下降，復(fù)查血紅蛋白進(jìn)行性下降，考慮出血性休克，請介入科、骨科、普外科聯(lián)合診療，考慮手術(shù)過程復(fù)雜、風(fēng)險極大，與患者家屬交代病情后患方拒絕手術(shù)，停用抗凝藥物，予止血、擴(kuò)容、積極補(bǔ)充血漿及濃縮紅細(xì)胞糾正凝血異常及貧血，患者低血容量性休克仍無法糾正，患者放棄治療自動出院，院外患者死亡。

病例2：患者，女，54歲，因“全身散在皮疹伴咳嗽2個月余”入院。患者2022年1月無明顯誘因出現(xiàn)面部、雙手及雙肘關(guān)節(jié)伸側(cè)面、雙大腿外側(cè)散在紅色皮疹，眼瞼、雙手水腫，伴全身乏力，咳嗽，咳黃褐色痰，活動后胸悶氣喘，癥狀進(jìn)行性加重，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查肝腎功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶107.0U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶103.0U/L，乳酸脫氫酶288.8U/L；自身抗體：抗核抗體138U/ml，余項正常；胸部CT：兩肺炎癥，下葉較重。診斷考慮皮肌炎、間質(zhì)性肺炎，予左氧氟沙星抗感染、霧化祛痰平喘、保肝等治療后癥狀無明顯改善，為求進(jìn)一步診治遂來我院。既往體健，無吸煙、飲酒史，否認(rèn)類似家族病史。查體：雙手掌指關(guān)節(jié)伸側(cè)面、雙肘關(guān)節(jié)Gottron征（+），雙手掌面散在皮疹，出現(xiàn)角化，指腹末端可見淺表潰瘍，見圖3。大腿外側(cè)散在紅色皮疹伴鱗屑。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。入院后完善相關(guān)輔助檢查：血常規(guī)未見明顯異常；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32.00U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶119.00U/L、乳酸脫氫酶37.00U/L、肌酸激酶148.00U/L、凝血酶原時間11.90s、活化部分凝血活酶時間32.40s、D-二聚體0.73mg/L、紅細(xì)胞沉降率3mm/h、C反應(yīng)蛋白0.18mg/L、鐵蛋白1461.00ng/ml、IL-6 86.52pg/ml；涎液化糖鏈抗原6 380.09U/ml、抗MDA5抗體IgG（+++）、抗Ro-52抗體IgG（+++），抗轉(zhuǎn)錄中介因子1γ抗體IgG（+）。肌電圖：未提示肌源性損害。胸部CT：兩下肺、左上肺舌段炎癥。

入院診斷：無肌病性皮肌炎（抗MDA5抗體陽性）；間質(zhì)性肺炎；肺部感染。治療予靜脈輸注甲潑尼龍40mg×2d、80mg×10d、60mg×5d，口服羥氯喹0.2g/次、2次/d，枸櫞酸托法替布5mg/次、2次/d，靜脈注射環(huán)磷酰胺累計0.6g，血漿置換3次，丙種球蛋白20g×3d，輔以抗感染、保肝、護(hù)胃、補(bǔ)鈣、抗凝等治療?；颊唠p手皮疹明顯消退，見圖4?？人?、胸悶氣喘癥狀緩解。患者入院第16天磕碰窗臺后出現(xiàn)一過性右下腹疼痛，未告知，夜間再次出現(xiàn)疼痛，漸加重。完善腹部增強(qiáng)CT，提示右側(cè)附件區(qū)囊性病灶（較大截面約127mm×77mm），右側(cè)腹直肌局部腫脹，考慮膿腫可能，血腫待排，建議磁共振檢查，見圖5。復(fù)查血常規(guī)提示血紅蛋白57g/L、白細(xì)胞計數(shù)11.24×109/L。請胃腸外科會診后考慮右下腹囊性包塊性質(zhì)不明，出血可能？膿腫可能？轉(zhuǎn)入胃腸外科行急診手術(shù)剖腹探查。術(shù)中見右側(cè)髂窩、盆腔、下腹壁壁層腹膜外一巨大血腫，腫塊位于腹膜反折下方，大小約13cm×10cm，盆腔臟器受壓，位移明顯，盆腔內(nèi)未見明顯積血、腹水，余腹腔未見明顯血腫。遂行腹膜外血腫清除術(shù)，手術(shù)過程順利，術(shù)畢安返病房。

圖1 病例1胸部CT示兩肺間質(zhì)性炎癥

圖2 病例1腹部增強(qiáng)CT示左側(cè)腰大肌區(qū)腫塊性病變

圖3 病例2入院時雙手皮疹

圖4 病例2治療后雙手皮疹

圖5 病例2腹部增強(qiáng)CT示右側(cè)附件區(qū)囊性病灶

2 討論

特發(fā)性炎癥性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一組少見的可累及肌肉、皮膚、肺臟等重要臟器的結(jié)締組織病，包括皮肌炎、多肌炎、免疫性壞死性肌病、包涵體肌炎、抗合成酶綜合征[1]。上述幾組炎癥性肌病在臨床表現(xiàn)、預(yù)后、病理特征表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性，因此給診斷及治療帶來極大挑戰(zhàn)。

典型皮肌炎是指有皮肌炎特征性皮損并伴有近端肌無力、肌炎的客觀依據(jù)，皮肌炎有一種特殊亞型，即有特征性皮損，但在6個月內(nèi)無肌肉受累的臨床和實(shí)驗室表現(xiàn)或僅有輕微實(shí)驗室表現(xiàn)，被稱為臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）?？筂DA5抗體最早在CADM中發(fā)現(xiàn)[2]；與抗MDA5抗體陰性的皮肌炎患者相比，抗MDA5抗體陽性的皮肌炎患者常有典型的皮膚病變、較輕的肌肉癥狀，急性間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率和死亡率更高，因呼吸衰竭的6個月死亡率高達(dá)33%～66%[3-4]。

相比于急性間質(zhì)性肺炎，自發(fā)性腹膜外出血（spontaneous extraperitoneal hemorrhage，SEH）是一種極罕見的、不易識別的、死亡率極高的并發(fā)癥。目前為止，皮肌炎相關(guān)的SEH發(fā)病機(jī)制尚不明確，總結(jié)既往報道[4-6]及本次報道的2例病例特點(diǎn)，考慮發(fā)生SEH的原因：①血管炎所致血管壁脆性增加。血管炎是皮肌炎的基本病理改變，尤其是抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者的皮膚潰瘍、口腔潰瘍發(fā)生率較高，提示有較嚴(yán)重的血管病變[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者血清中可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1、內(nèi)皮素-1及血管性血友病因子水平較健康人群或多肌炎患者升高，表明血管內(nèi)皮功能障礙參與抗MDA5抗體陽性皮肌炎的發(fā)展[9]。本文報道的2例SEH患者均在疾病急性期內(nèi)發(fā)病，既往報道的病例多數(shù)在起病6個月內(nèi)出現(xiàn)腹膜外出血，因此，筆者認(rèn)為全身小血管炎所致的血管壁脆性增加是引起SEH的主要原因，這也印證了Hanawa等[6]的推測。②糖皮質(zhì)激素治療所致血管脆性增加。雖然糖皮質(zhì)激素的有效性還沒有通過對照試驗進(jìn)行驗證，但因其強(qiáng)大的抗炎作用，目前仍是治療皮肌炎的一線用藥[10]。輕中度活動期患者建議口服潑尼松，每日劑量0.5～1mg/kg，癥狀改善后逐漸減量至最小有效劑量。而對重癥患者，如合并急性間質(zhì)性肺炎、吞咽肌受累者，可予甲潑尼龍500～1000mg沖擊治療3d后改為口服潑尼松[11]。但糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、傷口愈合延緩等不良反應(yīng)，可增加血管脆性引起出血或出血后難以止血[12-13]。③抗凝藥物的使用。研究顯示抗凝藥物的使用也可能是皮肌炎合并自發(fā)性出血的誘發(fā)因素。超過半數(shù)的患者在病程中接受抗凝治療[4]；而本文報道的2例患者因血漿置換、免疫吸附治療，行深靜脈置管，為預(yù)防靜脈血栓形成予低分子肝素鈉抗凝治療。因此，預(yù)防性抗血栓治療有引起SEH的潛在風(fēng)險。

上述2例患者均為亞急性起病，以特征性皮疹和間質(zhì)性肺炎為典型臨床表現(xiàn)，輔助檢查提示鐵蛋白明顯升高、抗MDA5抗體滴度高，均接受常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素抗炎治療、低分子肝素鈉預(yù)防深靜脈血栓，并在治療過程中出現(xiàn)SEH。此2例患者診斷明確，具有皮肌炎預(yù)后不良因素，既往無基礎(chǔ)病史及長期糖皮質(zhì)激素、抗血栓藥物服藥史，其SEH更多考慮與免疫介導(dǎo)的血管炎癥相關(guān)，而糖皮質(zhì)激素和抗凝藥物的使用可加重這一傾向。

SEH作為一種極罕見的皮肌炎并發(fā)癥，死亡率極高，需引起臨床醫(yī)生的高度重視，并在診療過程中仔細(xì)評估各項診療措施的風(fēng)險及收益，早期診斷、及時積極治療有望避免不良結(jié)局的出現(xiàn)。但目前相關(guān)報道病例較少，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究闡明，以為臨床診治提供依據(jù)及建議。

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（2022–10–29）

（2023–06–27）

R593

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.034

魏華，電子郵箱：yzweihua2018@163.com