劉婉琪，舒磊，劉凡，劉嵩，張書，郭潔，時(shí)昭紅

〔摘要〕 目的 觀察半夏調(diào)中顆粒在寒熱錯(cuò)雜型非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease， NERD）治療中的臨床療效及其對(duì)高分辨率食管測(cè)壓相關(guān)指標(biāo)的改善情況。方法 選取2021年1月至2022年5月在武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的寒熱錯(cuò)雜型NERD患者80例，隨機(jī)分為治療組（半夏調(diào)中顆粒）及對(duì)照組（奧美拉唑聯(lián)合伊托必利），治療4周后，比較兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、臨床療效及高分辨率食管測(cè)壓相關(guān)數(shù)據(jù)[包括食管下括約肌長(zhǎng)度（lower esophageal sphincter length， LESL）、下食管括約肌靜息壓（lower esophageal sphincter pressure， LESP）、上食管括約肌靜息壓（upper esophageal sphincter pressure， UESP）、遠(yuǎn)端收縮延遲時(shí)間（distal latency， DL）、收縮前沿速度（contractile front velocity， CFV）和遠(yuǎn)端收縮積分（distal contractile integral， DCI）]的變化差異。結(jié)果 治療后，治療組中主癥胸骨后燒灼、反酸和次癥食欲不振、神疲乏力、手足不溫的中醫(yī)癥狀積分較治療前降低（P＜0.05），對(duì)照組中主癥反酸、次癥食欲不振的中醫(yī)癥狀積分較治療前降低（P＜0.05），但兩組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組的總有效率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組治療后高分辨率食管測(cè)壓指標(biāo)LESP、DCI、CFV較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療后LESP、DCI較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療前組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后組間比較顯示，治療組的CFV較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 半夏調(diào)中顆粒在寒熱錯(cuò)雜型NERD治療中可有效改善患者的臨床癥狀，同時(shí)調(diào)節(jié)食管體部運(yùn)動(dòng)功能，且安全性高，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

〔關(guān)鍵詞〕 半夏調(diào)中顆粒；非糜爛性反流?。缓疅徨e(cuò)雜證；高分辨率食管測(cè)壓；食管動(dòng)力；食管體部運(yùn)動(dòng)

〔中圖分類號(hào)〕R259? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.07.019

Clinical efficacy observation of Banxia Tiaozhong Granule in treating

non-erosive reflux disease with cold-heat complex pattern

LIU Wanqi1， SHU lei2*， LIU Fan2， LIU Song2， ZHANG Shu2， GUO Jie2， SHI Zhaohong1，2

1. Hubei University of Chinese Medicine， Wuhan， Hubei 430065， China; 2. Department of Gastroenterology，

Wuhan Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Wuhan， Hubei 420020， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To observe the clinical efficacy of Banxia Tiaozhong Granule （BXTZG） in treating non-erosive reflux disease （NERD） with cold-heat complex pattern and its improvement of related indexes of high-resolution esophageal manometry. Methods A total of 80 patients of NERD with cold-heat complex pattern in Wuhan Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine from January 2021 to May 2022 were selected and randomly divided into treatment group （treated with BXTZG） and control group （treated with Omeprazole combined with Itopride）. After 4 weeks of treatment， the changes of TCM symptom scores， clinical efficacy and high-resolution esophageal manometry data [including lower esophageal sphincter length （LESL）， lower esophageal sphincter pressure （LESP）， upper esophageal sphincter pressure （UESP）， distal latency （DL）， contractile front velocity （CFV）， and distal contractile integral （DCI）] before and after treatment were compared between two groups. Results For treatment group， TCM symptom scores of the primary symptoms （poststernal burning and acid reflux） and the secondary symptoms （loss of appetite， fatigue， and lack of warmth in the extremeties） after treatment were lower than those before treatment （P<0.05）. For control group， TCM symptom scores of the primary symptom （acid reflux） and the secondary symptom （loss of appetite） after treatment were lower than those before treatment （P<0.05）. There was no significant difference in TCM symptom scores between treatment group and control group （P>0.05）. Moreover， no significant difference was found in the total effective rate between two groups （P>0.05）. For treatment group， the post-treatment high-resolution esophageal manometry indexes of LESP， DCI， and CFV were significantly higher than those before treatment （P<0.05）; for control group， LESP and DCI after treatment were significantly higher than those before treatment （P<0.05）. The difference in these indexes between two groups before treatment was not statistically significant （P>0.05）; however， the comparison of them between groups after treatment showed that CFV of treatment group was significantly higher than that of control group （P<0.05）. Conclusion BXTZG can effectively alleviate the clinical symptoms of patients with non-erosive esophageal reflux disease with cold-heat complex pattern and regulate the motor function of the esophageal body， with high safety and no obvious adverse reactions.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Banxia Tiaozhong Granule; non-erosive reflux disease; cold-heat complex pattern; high-resolution esophageal manometry; esophageal power; esophageal body movement

隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣的變化，胃食管反流?。╣astro-esophageal reflux disease， GERD）發(fā)病率日益增高，合理的治療方案是目前臨床關(guān)注的問(wèn)題[1]。研究表明，體質(zhì)量指數(shù)、社會(huì)生活及精神壓力增加是GERD的主要病因[2-3]。在羅馬Ⅳ中GERD的分型得到進(jìn)一步優(yōu)化，其中具有燒心、胸骨后不適，但內(nèi)鏡觀察黏膜損傷陰性者歸于非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease， NERD），其發(fā)病率約占GERD的67%[4-5]。

現(xiàn)階段，NERD屬于難治性GERD的范疇，其中食管運(yùn)動(dòng)功能障礙是NERD的主要發(fā)病機(jī)制[6]。既往有研究采用高分辨率食管壓力測(cè)定技術(shù)，發(fā)現(xiàn)部分NERD患者存在為食管失蠕動(dòng)和（或）食管遠(yuǎn)端低幅蠕動(dòng)的食管動(dòng)力障礙表現(xiàn)[7-8]。故目前NERD的治療方案是以抑酸結(jié)合改善胃腸道動(dòng)力為主[9]，然而目前藥物治療對(duì)于食管體部失蠕動(dòng)節(jié)律的修復(fù)療效欠佳，探尋有效的治療方法仍是臨床研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥在治療該病上有一定優(yōu)勢(shì)，半夏調(diào)中顆粒（鄂藥制字Z20111954）作為武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的院內(nèi)制劑，目前已應(yīng)用于NERD的臨床治療。本研究以患者臨床癥狀評(píng)分及高分辨率食管壓力測(cè)定相關(guān)參數(shù)等研究指標(biāo)為切入點(diǎn)，收集治療前后的臨床監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，以期進(jìn)一步證實(shí)半夏調(diào)中顆粒治療NERD有效性，同時(shí)揭示其改善食管動(dòng)力障礙的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供有力證據(jù)并挖掘新的用藥思路。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2021年1月至2022年5月在武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診，西醫(yī)診斷為NERD、中醫(yī)診斷為NERD寒熱錯(cuò)雜證的患者共80例，將其按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組及對(duì)照組，每組40例。其中，治療組男性23例，女性17例，年齡22～65（48.69±17.23）歲，病程4～13（6.37±4.84）個(gè)月；對(duì)照組中男性21例，女性19例，年齡21～64（51.47±13.29）歲，病程5～15（7.12±5.38）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。后期隨訪過(guò)程中，治療組有2例脫落，對(duì)照組有3例脫落。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《2020年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》[9]：具有典型癥狀如燒心、反流等，或不典型癥狀如胸痛、噯氣等；1個(gè)月內(nèi)的內(nèi)鏡檢查排除了食管黏膜損傷、巴雷特食管和惡性腫瘤等情況。

1.2.2? 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017年）》[10]中NERD寒熱錯(cuò)雜證的中醫(yī)辨證。主癥：（1）胸骨后燒灼；（2）反酸；（3）胃脘隱痛；次癥：（1）食欲不振；（2）神疲乏力；（3）腸鳴便溏；（4）手足不溫。舌脈為舌紅、苔白、脈弱。至少包括上述2項(xiàng)主癥和1或2項(xiàng)次癥。

1.3? 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）符合西醫(yī)NERD診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)NERD寒熱錯(cuò)雜證診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65歲；（3）簽署知情同意書并能遵循規(guī)定的服藥及檢查；（4）約2周內(nèi)未口服相關(guān)治療藥物，約1個(gè)月內(nèi)存在相關(guān)癥狀。

1.3.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）入選時(shí)近2周內(nèi)服用過(guò)促胃腸動(dòng)力劑、抑酸劑等藥物或曾行抗反流相關(guān)手術(shù)者；（2）有嚴(yán)重的全身疾病、不能配合者；（3）妊娠及哺乳期婦女。

1.4? 方法

兩組均予以健康宣教，不可進(jìn)食如高脂、辛辣等食物，限酒，戒煙，控制體重。睡前3 h避免進(jìn)食，睡時(shí)枕頭可抬高10～20 cm。

1.4.1? 治療組? 半夏調(diào)中顆粒（批號(hào)：鄂藥制字2005第Bz01-112號(hào)），組方如下：姜半夏10 g，黃連6 g，黃芩8 g，炮姜3 g，太子參15 g，甘草6 g，大棗10 g，杏仁10 g，厚樸10 g。沖服，1袋/次，3次/d，療程為4周。

1.4.2? 對(duì)照組? 奧美拉唑（規(guī)格：每片20 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056577，悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司），20 mg/次，2次/d；伊托必利（規(guī)格：每片50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160075，上海雅培制藥有限公司），50 mg/次，3次/d。療程為4周。

1.5? 觀察指標(biāo)

1.5.1? 中醫(yī)癥狀積分及療效評(píng)價(jià)? 于治療前后，參照《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017年）》[10]中NERD寒熱錯(cuò)雜證的主癥與次癥的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。主癥：（1）胸骨后燒灼；（2）反酸；（3）胃脘隱痛；次癥：（1）食欲不振；（2）神疲乏力；（3）腸鳴便溏；（4）手足不溫。主癥記為0、2、4、6分，次癥記為0、1、2、3分，各癥狀積分進(jìn)行組內(nèi)及組間比較。于治療后，參照其中的中醫(yī)癥狀療效評(píng)價(jià)指數(shù)計(jì)算方法，界定痊愈、顯效、有效及無(wú)效。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.2? 高分辨率食管測(cè)壓? 于治療前后，采用高分辨率胃腸測(cè)壓系統(tǒng)ManoScan360TM（Given Imaging公司，美國(guó)）測(cè)定，患者檢查前禁食8 h，取坐位，將測(cè)壓導(dǎo)管插入一側(cè)鼻腔，視情況調(diào)整插入深度，顯示屏上調(diào)整可顯示食管近端和遠(yuǎn)端2個(gè)高壓帶圖像，確定胃腔內(nèi)有1～3個(gè)壓力通道，固定導(dǎo)管于鼻腔處。使用相應(yīng)分析軟件記錄數(shù)值，10 min后記錄食管基礎(chǔ)壓力水平，囑患者吞咽5 mL水10次，固體食物（大小約為2 cm× 2 cm× 2 cm）10次，吞咽間隔應(yīng)≥30 s，操作過(guò)程中與患者溝通配合。觀察指標(biāo)：（1）食管上下段動(dòng)力參數(shù)指標(biāo)，包括下食管括約肌長(zhǎng)度（lower esophageal sphincter length， LESL）、下食管括約肌靜息壓（lower esophageal sphincter pressure， LESP）、上食管括約肌靜息壓（upper esophageal sphincter pressure， UESP）；（2）食管體部動(dòng)力參數(shù)指標(biāo)，包括遠(yuǎn)端收縮延遲時(shí)間（distal latency， DL）、收縮前沿速度（contractile front velocity， CFV）、遠(yuǎn)端收縮積分（distal contractile integral， DCI）。

1.5.3? 不良反應(yīng)情況? 整個(gè)研究期間，觀察患者是否出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)及具體發(fā)生情況。

1.6? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 25.0對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料用“ｘ±s”表示，組內(nèi)及組間比較采用ｔ檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以“[例（％）]”表示，組內(nèi)及組間比較采用卡方檢驗(yàn)。均以Ｐ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較

治療前，兩組主癥及次癥的中醫(yī)癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，治療組中主癥胸骨后燒灼、反酸和次癥食欲不振、神疲乏力、手足不溫的中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組中主癥反酸、次癥食欲不振的中醫(yī)癥狀積分較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組各中醫(yī)癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2? 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率為84.21%，對(duì)照組總有效率為81.08%，兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3? 兩組患者治療前后高分辨率食管測(cè)壓指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的高分辨率食管測(cè)壓相關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且存在體部運(yùn)動(dòng)功能障礙表現(xiàn)。治療后，治療組LESP、DCI、CFV和對(duì)照組LESP、DCI均較治療前升高（P<0.05）；兩組患者的LESL、UESP及DL治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組中CFV數(shù)值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見(jiàn)表3、圖1。

2.4? 兩組患者不良反應(yīng)情況

在整個(gè)研究期間兩組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐等明顯不良反應(yīng)，提示半夏調(diào)中顆粒治療寒熱錯(cuò)雜型NERD安全可靠。

3 討論

NERD根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于中醫(yī)學(xué)“吐酸病”“嘈雜”“食管癉”等范疇[11-12]，主要由外邪侵犯、飲食不節(jié)、情志失常、素體脾虛等因素導(dǎo)致胃失和降、胃氣上逆而發(fā)病，隨著病情發(fā)展多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜之證。半夏調(diào)中顆粒是在辛開(kāi)苦降代表方半夏瀉心湯的基礎(chǔ)上加減化裁而成，在臨床中對(duì)于NERD患者具有較好的療效。方中黃連、黃芩苦寒，姜半夏、炮姜辛溫，太子參、大棗、甘草甘溫補(bǔ)虛，其中以炮姜易干姜，取其性溫而少燥，力專辛開(kāi)之意；又加厚樸溫中燥濕、除滯調(diào)中，杏仁宣降肺氣，此為“肺氣利，則諸氣皆利”之意。諸藥合用，寒熱并治和陰陽(yáng)，苦辛合用調(diào)升降，共助脾胃氣機(jī)升降協(xié)調(diào)。研究表明，半夏瀉心湯可改善NERD患者的臨床癥狀[13]。同時(shí)，對(duì)于有重疊癥狀的患者，中藥在該病治療上有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[14]。但半夏瀉心湯在以食管動(dòng)力障礙為主要病因的NERD治療中對(duì)于食管動(dòng)力指標(biāo)參數(shù)的影響，有待進(jìn)一步揭示及研究。

本研究結(jié)果證實(shí)，半夏調(diào)中顆粒對(duì)寒熱錯(cuò)雜型NERD的總有效率與奧美拉唑聯(lián)用伊托必利比較無(wú)明顯差異，同時(shí)還能改善主癥胸骨后燒灼及反酸癥狀，體現(xiàn)了中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多途徑的治療優(yōu)勢(shì)。其能有效緩解患者的食欲不振、神疲乏力、手足不溫等次癥，這可能與半夏調(diào)中顆粒全方具有辛開(kāi)苦降、寒溫同調(diào)的功效，使脾胃升降協(xié)調(diào)、中焦氣機(jī)調(diào)暢，從而整體上調(diào)節(jié)胃腸功能狀態(tài)相關(guān)[15]。其中，手足不溫改善較對(duì)照組更明顯，是與脾胃氣機(jī)升降協(xié)調(diào)，脾得升則健，故脾陽(yáng)得以達(dá)四末，四肢得溫，同時(shí)亦與方藥中所用臣藥炮姜之溫中散寒功效相關(guān)。并且半夏調(diào)中顆粒在治療中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性較高。

食管運(yùn)動(dòng)功能障礙是NERD的重要發(fā)病機(jī)制之一，借助食管壓力測(cè)定技術(shù)，部分患者表現(xiàn)為食管失蠕動(dòng)和（或）食管遠(yuǎn)端低幅蠕動(dòng)[16-17]。高分辨率食管測(cè)壓（high resolution esophageal manometry， HRM）是檢測(cè)食管動(dòng)力問(wèn)題的重要技術(shù)手段，通過(guò)該項(xiàng)檢測(cè)可了解食管體部各部位腔內(nèi)壓力在靜息和吞咽時(shí)的變化，以判定上食管括約肌、食管體部、食管-胃連接部結(jié)構(gòu)與功能的改變，是檢測(cè)食管運(yùn)動(dòng)功能的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。因此，觀察不同治療方案中HRM關(guān)鍵指標(biāo)的變化情況是評(píng)估其臨床療效的最佳方法之一[18]。

本研究中治療組食管體部運(yùn)動(dòng)功能參數(shù)治療前后比較，DCI增加、CFV增快，與治療前比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示其藥物作用調(diào)節(jié)了食管的體部運(yùn)動(dòng)節(jié)律，一定程度上促進(jìn)了食管體部運(yùn)動(dòng)的排空速率。既往研究顯示，體部運(yùn)動(dòng)功能障礙與NERD的發(fā)病機(jī)制具有相關(guān)性[19]，故半夏調(diào)中顆?？赡芡ㄟ^(guò)緩解患者的食管排空障礙及動(dòng)力不足情況，進(jìn)而改善了患者相關(guān)臨床癥狀。對(duì)照組中的抑酸治療可以改善胃腔內(nèi)的pH值，同時(shí)促動(dòng)力藥物可改善LESP值，雖然兩者結(jié)合一定程度上降低了食管中酸暴露的時(shí)間，然而在食管體部運(yùn)動(dòng)參數(shù)的改善上并不顯著，其在長(zhǎng)期維持治療中對(duì)于NERD的癥狀改善上存在臨床局限性。任梓林等[6]認(rèn)為NERD患者存在頻繁的無(wú)效食管動(dòng)力表現(xiàn)，進(jìn)一步導(dǎo)致食管內(nèi)酸性環(huán)境的異常改變。目前研究發(fā)現(xiàn)，NERD發(fā)病因素除LESP下降之外，還存在著食管體部運(yùn)動(dòng)功能的失常，這會(huì)使食管的清除能力下降[20]。本研究結(jié)果顯示，治療組除可以提高LESP，還可增加DCI和CFV，調(diào)節(jié)食管體部運(yùn)動(dòng)功能，從而促進(jìn)管腔內(nèi)食物的快速排空，并能減少食管內(nèi)固體及液體的反流，進(jìn)一步佐證了半夏調(diào)中顆粒可通過(guò)有效地調(diào)節(jié)食管運(yùn)動(dòng)功能中體部收縮節(jié)律，來(lái)改善食管內(nèi)酸性環(huán)境的作用特點(diǎn)。

本研究顯示，半夏調(diào)中顆粒治療寒熱錯(cuò)雜型NERD患者療效較佳，同時(shí)可有效改善患者的食管體部運(yùn)動(dòng)功能障礙，安全有效。后期有望結(jié)合24 h食管阻抗pH檢測(cè)等檢查方法，探究半夏調(diào)中顆粒在食管酸環(huán)境暴露狀況的療效對(duì)比，尤其是在方藥中其具體藥理作用所起效的靶點(diǎn)，仍需通過(guò)下一步研究工作開(kāi)展，以進(jìn)一步揭示其機(jī)制。

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（本文編輯? 匡靜之）