朱雙燕，王 藝，張清盛

（1.四川省樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山 614000； 2.四川省自貢市精神衛(wèi)生中心，四川 自貢 643000）

利培酮是常見的非典型抗精神病藥物，作用于各種神經(jīng)遞質(zhì)受體，尤其對5-羥色胺（5-HT）2A受體和多巴胺2 型（D2）受體有較強的拮抗作用，對陰性癥狀（反應遲鈍、情緒淡漠、少語等）、陽性癥狀（幻覺妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）均有較好療效［1-2］。由于對受體選擇性低，且易在腦垂體腺積聚，與其他第2 代抗精神病藥物相比，利培酮誘發(fā)高泌乳素血癥的概率更高［3］，且呈血藥濃度依賴性。利培酮口服用藥生物利用度為70%～82%［4］，在肝內(nèi)主要經(jīng)細胞色素P450（CYP450）家族成員CYP2D6 和CYP3A4 代謝為9-羥基利培酮，其與母藥利培酮有同樣的藥理作用。利培酮治療窗較窄，在體內(nèi)的代謝過程因人而異，血藥濃度存在明顯差異，且易與影響肝藥酶活性的食物和藥物相互作用而影響代謝。治療藥物監(jiān)測（TDM）能反映利培酮在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及可能存在的藥代動力學（PK）方面的食物/藥物- 藥物相互作用等情況，從而提高患者用藥依從性。實驗室警戒濃度指高于治療參考濃度范圍，常被主觀定義為超過治療參考濃度范圍上限2倍的血藥濃度［5］。若患者可耐受高濃度藥物，且降低劑量有病情加重風險時，可維持劑量不變；但當患者出現(xiàn)不良反應征象時，應減少藥物劑量。本研究中查閱了四川省自貢市精神衛(wèi)生中心（以下簡稱中心）2020年至2021年利培酮血藥濃度超過警戒濃度的所有患者的臨床資料，并從中篩選出3例典型病例進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 患者臨床資料與血藥濃度監(jiān)測情況

選取中心2020 年1 月至2021 年12 月收治的服用利培酮并行TDM 的患者1 157例，共監(jiān)測5 454例次，每位患者平均監(jiān)測5次，其中監(jiān)測次數(shù)最多的患者有28次。血藥濃度為>20～60 ng/mL（有效濃度）的有4 031例次（73.91%），≤20 ng / mL 的有621 例次（11.39%），>60～120 ng/mL 的有769例次（14.10%），>120 ng/mL（警戒濃度）的有33例次（0.61%）。以百分位數(shù)法（P2.5，P97.5）建立正常參考范圍為10.91～91.02 ng/mL，比指南［5］推薦的參考濃度更寬，與但與文獻［6］的結果基本一致。超過警戒濃度的病歷共33 份，選取其中3 份典型病例分析如下。

2 典型案例分析

2.1 典型案例1

病例資料：患者1，男，45歲，因“反復自語、獨笑、傷人毀物16 年，加重6 年”入院，診斷為精神分裂癥，予利培酮片3 mg、每日2次，抗精神癥狀+丙戊酸鈉片0.2 g、每日2 次，穩(wěn)定情緒；苯海索片2 mg、每日2 次，預防錐體外系反應；勞拉西泮1 mg、每晚1 次，助眠。治療期間監(jiān)測泌乳素水平及利培酮血藥濃度，詳見圖1 A。入院2年精神癥狀控制良好，未出現(xiàn)明顯不良反應，故未調(diào)整用藥劑量；泌乳素水平在20～60 ng/ mL 間波動，血藥濃度在60～120 ng/mL 間波動。2020 年6 月，利培酮血藥濃度明顯降低，詢問原因后得知曾有漏服藥物行為；2020年10月，利培酮血藥濃度首次超過警戒濃度，詢問原因后得知近期服用了較多西柚汁。

A.患者1 B.患者2 C.患者3圖1 患者泌乳素和利培酮TDM數(shù)據(jù)A.Patient 1 B.Patient 2 C.Patient 3Fig.1 TDM data prolactin and risperidone

案例分析：該患者利培酮血藥濃度長期高于正常濃度，而低于警戒濃度，同時泌乳素水平長期維持在輕度至中度升高之間，而無臨床癥狀，在治療的3 年時間內(nèi)，僅2020年5月1次血藥濃度遠低于長期穩(wěn)態(tài)濃度和2020 年8 月首次超過警戒濃度，但未調(diào)整治療劑量。分析原因，與患者服藥依從性及食物影響因素相關。1）患者血藥濃度驟降原因分析。藏藥、漏服等行為在精神分裂患者的治療中較常見，故TDM 能很好地反映患者服藥情況，提醒患者按時服藥。2）患者血藥濃度驟升原因分析。利培酮主要經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化，參與利培酮代謝和分布的酶和外排轉(zhuǎn)運體主要包括CYP2D6、CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp，ABCB1）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP，ABCG2），CYP450 酶抑制劑可導致非典型性抗精神病藥物的血藥濃度明顯升高，抑制P-gp功能也會導致血藥濃度升高［7］。而患者服用大量的西柚汁，其中含有的黃酮類柚苷和呋喃香豆素等是CYP3A4 的強抑制劑，同時還能抑制P - gp［8］，與利培酮同時服用會導致藥物代謝減慢，血藥濃度升高。3）患者泌乳素水平升高原因及劑量調(diào)整分析。利培酮通過阻斷結節(jié)漏斗通路的多巴胺受體，破壞泌乳素分泌抑制機制，從而導致泌乳素水平升高，短期會產(chǎn)生泌乳、月經(jīng)失調(diào)、無排卵等不良反應，長期高泌乳素水平會導致骨質(zhì)疏松、乳腺癌、泌乳素瘤等［9］。2017 年歐洲多學科專家針對抗精神病藥物所致高催乳素血癥（HP）達成共識［3］：輕度HP（> 25～50 ng/ mL），需定期監(jiān)測泌乳素水平；中度HP（> 50～100 ng/ mL），且同時出現(xiàn)相關臨床癥狀，需減少抗精神病藥物的劑量，更換或聯(lián)用可降低泌乳素水平的藥物等；重度HP（> 100 ng/ mL），即使無臨床癥狀，但中長期可導致骨質(zhì)疏松、催乳素瘤及心血管疾病等風險，必須加以干預。該患者屬中度HP 且無臨床癥狀，故無需調(diào)整利培酮劑量。

2.2 典型案例2

病例資料：患者2，男，49歲，因“自言自語、感被害、行為異常> 18 年，加重> 6 月”于2020 年1 月5 日收治入院。予利培酮分散片3 mg、每日2 次，抗精神癥狀；苯海索片2 mg、每日2次，抗錐體外系不良反應；丙戊酸鈉片0.2 g、每日2 次，穩(wěn)定情緒。治療期間監(jiān)測泌乳素水平及利培酮血藥濃度，詳見圖1 B。2020 年1 月至3 月，患者利培酮血藥濃度相對平穩(wěn)。2020 年4 月22 日，患者自訴近日經(jīng)常腹痛、惡心、嘔吐等，經(jīng)檢測為幽門螺桿菌陽性感染，予鉍劑四聯(lián)方案，阿莫西林1 g、每日2次+克拉霉素500 mg、每日2次+奧美拉唑20 mg、每日2次+枸櫞酸鉍鉀240 mg、每日2 次，療程14 d，抗幽門螺桿菌。用藥第3 天，利培酮血藥濃度為141 ng/mL，考慮為藥物相互作用導致，利培酮減量為2 mg、每日2 次、口服，同時將克拉霉素換為呋喃唑酮100 mg、每日2次。減量后患者病情穩(wěn)定，調(diào)整劑量后第3 天和第5 天監(jiān)測患者利培酮血藥濃度分別為85 ng/mL和68 ng/mL，均低于警戒濃度，抗幽門螺桿菌治療結束1周后患者躁動明顯，精神控制不佳，復測利培酮血藥濃度為32 ng/mL，故利培酮增量為3 mg、每日2次，患者病情穩(wěn)定。

案例分析：該患者由于CYP450 酶介導的藥物相互作用致利培酮血藥濃度明顯升高，因幽門螺桿菌感染采用四聯(lián)方案治療，多藥聯(lián)用導致利培酮血藥濃度升高，進而調(diào)整藥物劑量。分析原因，1）利培酮80%經(jīng)CYP2D6 代謝，20%經(jīng)CYP3A4 代謝，而克拉霉素為CYP3A4 強抑制劑?？死顾芈?lián)用利培酮會導致利培酮血藥濃度明顯升高，但克拉霉素對CYP3A4的抑制作用不會立即發(fā)生，需先通過去甲基化生成亞硝基烷烴，與CYP450 酶形成復合物，再產(chǎn)生對CYP3A4 的抑制作用［10］。2）質(zhì) 子 泵 抑 制 劑（PPI）主 要 經(jīng)CYP2C19 和CYP3A4代謝，具有酶抑制作用，對CYP2D6也具有較弱的抑制作用。各種PPI 對酶的親和力不同，對CYP3A4的抑制程度從高到低為艾普拉唑>蘭索拉唑>埃索美拉唑>奧美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑［11］。同時，PPI可在不同程度上與P-gp 轉(zhuǎn)運系統(tǒng)相互作用。P-gp 屬膜轉(zhuǎn)運蛋白，在小腸黏膜內(nèi)的濃度較高，可將胞內(nèi)藥物泵出胞外，使在小腸吸收的藥物被運回胃腸道，最終隨糞便排出體外。故PPI 可抑制P - gp 轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而影響利培酮的吸收［11］。3）用藥劑量的調(diào)整和換藥選擇。左氧氟沙星和甲硝唑易透過血腦屏障，神經(jīng)毒性較大［12］，故選擇呋喃唑酮替代克拉霉素。我院PPI 僅有奧美拉唑，故繼續(xù)維持奧美拉唑用藥，且克拉霉素的CYP450 酶的抑制作用并非停藥后立即恢復，故減量利培酮。調(diào)整用藥后第3 天和第5 天監(jiān)測到利培酮血藥濃度為警戒濃度以下，抗幽門螺桿菌感染結束1周后患者精神癥狀控制不佳，監(jiān)測血藥濃度為32 ng/mL。利培酮增量至原始劑量，患者病情穩(wěn)定。

2.3 典型案例3

病例資料：患者3，女，47 歲，因“獨自發(fā)笑、行為紊亂9 年”于2020 年2 月5 日入院，診斷為精神分裂癥，臨床表現(xiàn)主要為自言自語、獨自發(fā)笑、懶散、情感反應欠協(xié)調(diào)、自制力缺乏等。予苯海索片2 mg、每日2 次，預防錐體外系不良反應；利培酮片1 mg、每日2次，抗精神癥狀。根據(jù)患者病情逐步增加利培酮劑量，2020 年3 月10 日，增量為2 mg（早）和3 mg（晚），并維持該劑量治療。治療期間監(jiān)測泌乳素水平及利培酮血藥濃度，詳見圖1 C。2020 年6 月24 日，首次監(jiān)測到利培酮血藥濃度為41.48 ng/mL。入院至2020年10月，泌乳素水平從19 ng/mL穩(wěn)步升至176 ng/ mL，達峰值，此后略有降低，維持在130～170 ng/mL。2021 年3 月2 日，利培酮血藥濃度為128 ng/mL，首次超過警戒濃度，維持原利培酮劑量，密切觀察患者癥狀。2021 年4 月12 日，患者出現(xiàn)泌乳癥狀，利培酮減量為1 mg（早）和2 mg（晚），并加用舍曲林片50 mg、每日1 次，苯海索片維持劑量2 mg、每日2 次，利培酮血藥濃度降至68 ng/mL，泌乳素水平降至124 ng/mL。2021年6月2日，患者急性乳腺炎，予頭孢呋辛抗炎，局部濕敷硫酸鎂，同時利培酮減量為0.5 mg、每日2 次，加用阿立哌唑10 mg、每晚1 次，患者泌乳素水平降至正常范圍。2021 年6 月25 日，停用利培酮，予阿立哌唑15 mg、每晚1次，繼續(xù)維持舍曲林片50 mg、每日1次，苯海索片2 mg、每日2次，患者病情穩(wěn)定。

案例分析：該患者血藥濃度和泌乳素水平長期維持高濃度水平，且未及時調(diào)整用藥劑量，最終出現(xiàn)泌乳、乳腺炎等不良反應。分析原因，利培酮所致HP 發(fā)生率較高（60%～90%）［13］，其中10%～34%患者可能存在巨泌乳素血癥［14］。泌乳素主要有單體小分子泌乳素、大分子泌乳素及巨泌乳素［15］。臨床常規(guī)檢測的泌乳素實際上為總泌乳素，未區(qū)分巨泌乳素［13］，而后者半衰期較長，且易在血流中積聚，導致泌乳素水平假性升高，但不會造成異常臨床癥狀，無需干預［16］。多數(shù)基層精神病醫(yī)院未開展巨泌乳素檢測，導致部分抗精神病藥物所致的泌乳素水平升高患者并未及時得到有效干預。該患者泌乳素水平長期高于100 ng/mL，且未測定巨泌乳素，雖無臨床癥狀，應給予相應的干預措施；首次血藥濃度超過警戒濃度時未調(diào)整利培酮劑量，而是在出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象后才調(diào)整。該患者精神分裂癥以陰性癥狀和認知功能障礙為主，而精神分裂癥患者的前額葉功能低下是產(chǎn)生認知功能損害和陰性癥狀的基礎，其生化機制是患者前額葉的5 - HT 和多巴胺神經(jīng)元的激活不足，選擇性5 -HT 再攝取抑制劑能通過酪氨酸羥化酶和5 - HT 受體介導促進前額葉多巴胺的釋放，進一步改善患者的認知功能和陰性癥狀［17］。舍曲林對精神分裂癥患者的陰性癥狀和認知功能有明顯改善作用。侯鑫等［18］研究報道，低劑量利培酮（2～3 mg/d）聯(lián)合低劑量舍曲林治療精神分裂癥患者不僅總體療效優(yōu)于單用中高劑量利培酮，且可降低泌乳素水平升高幅度和錐體外系反應發(fā)生的風險。故加用舍曲林片50 mg、每日1 次，同時利培酮減量為1 mg（早）和2 mg（晚），患者利培酮血藥濃度和泌乳素水平均下降。但患者2021 年6 月急性乳腺炎，予頭孢呋辛抗炎的同時，采用交叉滴定法以阿立哌唑逐步替代利培酮治療。阿立哌唑是D2受體和5 - HT1A受體的部分激動劑，也是5 - HT2A受體的拮抗劑，可降低功能亢進的多巴胺活性，改善陽性癥狀，對5-HT 受體有拮抗作用，改善陰性癥狀及認知功能，對D2受體部分激動，可有效改善高催乳素水平。但有報道顯示，患者在長期服用利培酮后，采用交叉滴定法換為阿立哌唑后，最初癥狀有所改善，出院后妄想癥狀復發(fā)，可能導致自殺［19］。強多巴胺拮抗劑可能導致多巴胺上調(diào)，加重病情，故更換為多巴胺激動劑時必須謹慎，應采取交叉滴定法，并密切觀察患者精神狀況，換藥后患者泌乳素水平降至正常范圍內(nèi)，癥狀控制良好。

3 討論

精神分裂癥是一種長期慢性精神疾病，多數(shù)患者需長期甚至終身服藥，但在此過程中PK/ 藥效動力學（PK/PD）會受多種因素影響，血藥濃度呈一定波動性，如果波動幅度過大，則考慮患者服藥期間對血藥濃度產(chǎn)生影響的各種因素，如服藥依從性、食物和藥物相互作用、患者生理或病理狀況等。相互作用的食物包括西柚汁、其他柑橘類水果等［20］。黃酮柚皮素可被胃腸道中的細菌代謝為柚苷元，柚苷元可抑制腸道中的CYP3A4活性，黃酮類物質(zhì)對CYP3A4的抑制作用與羥基的數(shù)目和位置有關，多羥基取代黃酮對CYP3A4活性有較強的抑制；辣椒中的主要成分辣椒素對CYP3A4活性也有抑制作用［20］。故服用利培酮期間建議不要大量服用影響藥物吸收的食物。相互作用的藥物主要為CYP2D6 和CYP3A4 抑制劑和誘導劑及影響P-gp 活性的物質(zhì)，如強效CYP2D6 抑制劑帕羅西丁、奎尼丁、氟西汀，CYP3A4 抑制劑和/或P-gp 抑制劑伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、維拉帕米等，CYP3A4 抑制劑和/或P-gp 誘導劑利福平、卡馬西平等，聯(lián)合用藥時應根據(jù)血藥濃度重新評估患者用藥劑量。故定期進行TDM 對判定療效、調(diào)整劑量、不良反應預測及服藥依從性具有重要意義。中心實驗室TDM的藥學人員臨床知識較缺乏，多數(shù)臨床醫(yī)師也欠缺PK/PD 及藥物相互作用相關知識，導致TDM和臨床科室間的相互配合不夠緊密，未有效發(fā)揮作用。

HP 是一種未被重視的抗精神病藥物的不良反應。本研究中3例患者泌乳素水平均有不同程度升高，泌乳素血清濃度上限為男性20 ng/mL，女性24～25 ng/mL［3］。利培酮阻斷了多巴胺與下丘腦中促乳素細胞的D2受體結合，從而阻斷了多巴胺對泌乳素的合成和釋放的抑制作用，引發(fā)HP。王麗華等［21］的研究顯示，抗精神病藥物所致血清泌乳素水平升高較快，一般1～2 周可達峰值，長期服藥后泌乳素水平可能趨于穩(wěn)定，甚至降低，但仍高于正常水平。本研究中3例患者泌乳素水平升高并非1～2 周達峰值，而是在用藥28 周內(nèi)緩慢升高，直達峰值。故利培酮導致泌乳素水平升高個體化差異較大，與多巴胺受體、多巴胺分解酶、泌乳素調(diào)節(jié)因子及藥物代謝相關基因多態(tài)性有關［22］，患者1 和患者2長期用藥過程中僅為輕度至中度HP，但患者3 為重度HP，需給予相應的干預措施，如更換/減少抗精神病藥物的劑量或添加阿立哌唑、中成藥、多巴胺受體激動劑、二甲雙胍、高劑量的維生素B6等［23］。