張彥景，于 靜，王 婧，郝玉佩，王玲嬌，劉 琰△

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031； 2.河北省人工智能臨床藥學(xué)技術(shù)創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050031）

治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）是利用現(xiàn)代分析技術(shù)，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)原理確定體液中藥物的濃度，研究藥物濃度與臨床療效和毒性的關(guān)系，為臨床個(gè)體化給藥方案提供理論依據(jù)［1］。由于許多因素會(huì)導(dǎo)致精神藥物的血藥濃度波動(dòng)，包括精神障礙患者的臨床特點(diǎn)、代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性、藥物制劑的差異、肝腎功能的變化、藥物-藥物相互作用等，TDM 對(duì)于指導(dǎo)抗精神病藥物的個(gè)體化應(yīng)用具有重要意義［2］。奧氮平是一種廣泛使用的非典型抗精神病藥物，其主要藥品不良反應(yīng)（ADR）包括錐體外系反應(yīng)、代謝紊亂、血清催乳素升高、嗜睡、體質(zhì)量增加和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，最嚴(yán)重的ADR 為代謝異常引起的糖尿病或高脂血癥［3］。神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)（AGNP）指南強(qiáng)烈推薦對(duì)奧氮平進(jìn)行TDM。實(shí)驗(yàn)室警戒濃度指高于治療參考濃度范圍上限，可能會(huì)引起嚴(yán)重ADR 或中毒，需實(shí)驗(yàn)室立刻報(bào)告給臨床醫(yī)師的藥物濃度，AGNP建議將奧氮平的實(shí)驗(yàn)室警戒濃度設(shè)為100 ng/mL［4］。目前，有關(guān)藥物濃度與臨床療效及ADR 的相關(guān)性研究很多，但對(duì)TDM 中的實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的研究較少，且報(bào)告的警戒值差異較大，建立基于證據(jù)的警戒值尚需大量臨床研究。本研究中臨床藥師通過(guò)分析使用奧氮平后出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度患者的臨床特征，為改善精神科患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供信息，以及重點(diǎn)患者實(shí)施更高級(jí)別的監(jiān)護(hù)。同時(shí)，探討奧氮平警戒值設(shè)置是否合理，為調(diào)整和完善符合臨床診療實(shí)際的警戒值范圍提供參考，以便臨床準(zhǔn)確、及時(shí)調(diào)整用藥方案，提高醫(yī)療服務(wù)水平?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

從河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院瑞美實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng)調(diào)取2020年7月至2022年7月進(jìn)行奧氮平TDM 的患者資料，包括患者病例號(hào)、性別、年齡、臨床診斷、就診類型、合并用藥情況及奧氮平監(jiān)測(cè)結(jié)果，查閱患者病歷，記錄醫(yī)囑調(diào)整情況及ADR發(fā)生情況。

1.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)

除藥物中毒等特殊情況需立即采集患者血液樣本進(jìn)行檢測(cè)外，一般情況下患者測(cè)定的血藥濃度為谷濃度，通常在患者服用固定劑量奧氮平1 周后，于下1 次服藥前進(jìn)行血樣采集。將采集的2 mL 血液樣本收集到乙二胺四乙酸的真空采血管中，4 ℃下以3 000g離心10 min，分離得血清，采用ACQUITIY-X 型超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀（美國(guó)Waters公司）測(cè)定藥物濃度［色譜柱為Acquity UPLC BEH C18柱（50 mm×2.1 mm，1.7μm），流動(dòng)相為0.1%甲酸水溶液- 甲醇］，采用MassLynx &tradeV 4.1程序收集和處理數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2019 軟件整理數(shù)據(jù)，采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

共收集到2 003 例患者的奧氮平監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)室警戒濃度（> 100 ng/ mL）發(fā)生率為3.05%。實(shí)驗(yàn)室警戒濃度組61 例，非實(shí)驗(yàn)室警戒濃度組1 942 例。其中，女性患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率顯著更高（4.26%比1.48%，P< 0.05）；出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的平均年齡為（33.61±17.32）歲，不同年齡段患者發(fā)生實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率不同，但無(wú)顯著差異（P>0.05）；服用大劑量（> 20 mg/d）奧氮平的患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率最高（75.00%），服用小劑量（< 10 mg/ d）奧氮平的患者未出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度；與門診患者相比，住院患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率更高（3.45%比2.45%），但無(wú)顯著差異（P> 0.05）；與聯(lián)合用藥相比，單用奧氮平治療的患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率顯著更高（6.35%比2.11%，P< 0.05）；與其他診斷相比，臨床診斷為精神分裂癥的患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率顯著更高（P<0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)室警戒濃度組與非實(shí)驗(yàn)室警戒濃度組患者一般資料比較［例（%）］Tab.1 Comparison of the patients′ general data between warning concentration group and non - warning concentration group［case（%）］

2.2 奧氮平TDM 警戒值臨床應(yīng)答與ADR

將出現(xiàn)的奧氮平TDM 警戒值按臨床醫(yī)師是否及時(shí)采取對(duì)應(yīng)措施，如調(diào)整醫(yī)囑（降低奧氮平的使用劑量、停用奧氮平等）分為有臨床應(yīng)答（17 例，27.87%）和無(wú)臨床應(yīng)答（44例，72.13%），警戒值濃度分別為（135.73±10.92）ng/ mL 和（113.47 ± 17.06）ng/ mL，差異顯著（P=0.000）。出現(xiàn)奧氮平警戒值的61例患者中，有10例（16.39%）出現(xiàn)ADR，實(shí)驗(yàn)室警戒濃度為（133.43 ±16.10）ng/mL；未出現(xiàn)ADR 51例（83.61%），實(shí)驗(yàn)室警戒濃度為（116.98±17.84）ng/mL，差異顯著（P= 0.009）。

2.3 不同奧氮平血藥濃度ADR 發(fā)生情況

納入2 003 例患者中，出現(xiàn)139 例次ADR。其中，奧氮平處于實(shí)驗(yàn)室警戒濃度組61 例出現(xiàn)ADR 11 例次（18.03%）；處于治療濃度范圍1 147例，出現(xiàn)ADR 89例次（7.76%）；低于治療濃度范圍795例，出現(xiàn)ADR 39例次（4.91%）。3組患者ADR發(fā)生率比較，差異顯著（χ2=14.82，P= 0.001）。詳見(jiàn)表2。

表2 不同血藥濃度患者奧氮平ADR發(fā)生情況［例次（%）］Tab.2 Incidence of olanzapine - induced adverse drug reactions in patients with different blood concentrations［case（%）］

3 討論

3.1 影響奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度發(fā)生率的因素

本研究中，性別對(duì)奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度發(fā)生率有影響，女性患者服用奧氮平出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率高于男性。EUGENE［5］等發(fā)現(xiàn)，相同奧氮平劑量下女性的治療反應(yīng)更強(qiáng)。這可能是因?yàn)樾詣e影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括體質(zhì)量、脂肪分布、肝血流量、藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。女性患者體內(nèi)脂肪含量較男性多，親脂性藥物易在脂肪組織蓄積，導(dǎo)致女性患者藥物代謝慢于男性，從而引起體內(nèi)藥物濃度高于男性［6］。此外，有研究報(bào)道，男性腎小球?yàn)V過(guò)率較女性高4.4%［7］，這也能解釋女性藥物暴露量高的原因。

本研究中，不同劑量奧氮平患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率不同。WANG 等［8］采用高效液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)185 例住院患者奧氮平和N- 去甲基奧氮平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，發(fā)現(xiàn)劑量是奧氮平及其代謝產(chǎn)物血藥濃度最重要的決定因素，且呈正相關(guān)。BISHARA等［9］發(fā)現(xiàn)，奧氮平劑量與血藥濃度之間存在直接的線性關(guān)系，10～15 mg/d 劑量范圍內(nèi)（不吸煙的女性中可能更低）產(chǎn)生良好反應(yīng)的可能性最大，若15 mg/d 無(wú)效且該劑量的血藥濃度低于20 ng/mL，則可考慮更高劑量。

本研究中，合并用藥對(duì)奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度發(fā)生率有影響，單藥治療和合并用藥出現(xiàn)奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率分別為6.35%和2.11%。盡管治療指南不推薦，但同時(shí)使用2種或多種抗精神病藥物是治療精神分裂癥的常見(jiàn)治療方案［10］。與聯(lián)合用藥相比，為維持臨床治療的有效性，可能需增加單一療法的藥物劑量以補(bǔ)償其他抗精神病藥物的減少［11］。而抗精神病藥物使用劑量的增加會(huì)升高實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率。此外，聯(lián)合用藥可能會(huì)發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。有研究發(fā)現(xiàn)，與奧氮平單藥治療相比，聯(lián)用丙戊酸鹽可顯著降低奧氮平的血藥濃度［12-13］；奧氮平和舍曲林聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致清除率增加，與奮乃靜或氟伏沙明聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致清除率降低［14］。藥物體內(nèi)清除率的變化會(huì)影響奧氮平在體內(nèi)的血藥濃度，導(dǎo)致奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度發(fā)生的概率不同。

本研究中，臨床診斷對(duì)奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度發(fā)生率有影響，不同臨床診斷患者發(fā)生奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的概率依次為精神分裂癥>雙相情感障礙>焦慮抑郁> 精神障礙> 器質(zhì)性精神障礙> 其他。有研究報(bào)道，診斷為雙相情感障礙和精神分裂癥的患者可能服用更高劑量的抗精神病藥物，與雙相情感障礙患者（50%）及精神分裂癥患者（34%）相比，僅有10%的抑郁癥患者服用大劑量的抗精神病藥物［8，15］。劑量是奧氮平及其代謝物最重要的決定因素，故精神分裂癥和雙相情感障礙患者更易出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度，建議臨床醫(yī)師應(yīng)綜合考慮性別、劑量、合并用藥及臨床診斷對(duì)患者奧氮平血藥濃度的影響。

3.2 臨床藥師對(duì)奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒值設(shè)置的思考

ARNAIZ 等［16］發(fā)現(xiàn)，奧氮平血藥濃度與ADR 呈正相關(guān)，血藥濃度> 23.28 ng/mL 即可被確定為ADR 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子。本研究中發(fā)現(xiàn)，奧氮平較高血藥濃度ADR 的發(fā)生率更高，奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度組患者的ADR 發(fā)生率為18.03%，遠(yuǎn)高于處于治療濃度范圍（7.76%）和低于治療濃度范圍（4.91%）的患者。2007 年起，中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)對(duì)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室值的識(shí)別、處理和記錄提出要求，即實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)醫(yī)院規(guī)模、診斷、治療等相關(guān)參數(shù)設(shè)置警戒值，警戒值的建立應(yīng)具有臨床治療參考價(jià)值［17］。報(bào)告不適當(dāng)?shù)木渲悼赡軙?huì)導(dǎo)致精神科醫(yī)師的信息過(guò)載，并可能浪費(fèi)臨床資源［18］?；诖耍R床藥師開(kāi)展回顧性研究，分析出現(xiàn)奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒值的患者的數(shù)據(jù)，對(duì)建立符合我院臨床實(shí)際情況的奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒值十分必要。我院目前以AGNP 推薦的100 ng/mL為奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒值，證據(jù)來(lái)源較高的藥物濃度導(dǎo)致的嚴(yán)重ADR 或中毒的個(gè)案報(bào)道或臨床研究［19］。但出現(xiàn)奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度不一定需要采取臨床干預(yù)措施，本研究中出現(xiàn)奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的61例患者中，83.61%的患者未出現(xiàn)ADR，72.13%的患者無(wú)相應(yīng)臨床應(yīng)答，與文獻(xiàn)［20］報(bào)道相符。

此外，本研究中有臨床應(yīng)答、無(wú)臨床應(yīng)答患者的警戒 值 分別 為（135.73 ± 10.92）ng/ mL 和（113.47 ±17.06）ng/mL，差異顯著（P<0.05）；未出現(xiàn)、出現(xiàn)ADR患 者的警 戒值分 別 為（116.98 ± 17.84）ng/ mL 和（133.43±16.10）ng/mL，差異顯著（P<0.05）。相對(duì)于目前的奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒值100 ng/mL，有臨床應(yīng)答和出現(xiàn)ADR 的奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度傾向于更高。還有研究認(rèn)為，奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度應(yīng)為治療參考濃度范圍上限的2倍，即160 ng/mL［21］。結(jié)合以上情況，考慮奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒值的設(shè)置可能稍低，但還需大量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。提示臨床藥師定期總結(jié)實(shí)驗(yàn)室警戒值的特征有助于調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)，也有助于完善常規(guī)治療策略。

3.3 小結(jié)

女性、大劑量（>20 mg/d）、單藥治療、精神分裂癥患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室警戒濃度的風(fēng)險(xiǎn)可能更高，臨床藥師在開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)此類患者。應(yīng)設(shè)置合理的奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒濃度閾值以減少不必要的報(bào)告，我院奧氮平實(shí)驗(yàn)室警戒值設(shè)置可能稍低，應(yīng)定期進(jìn)行分析，有助于制訂出更加精確、敏銳的個(gè)體化警戒值，以優(yōu)化臨床診療流程和治療策略。