張春靈，燕德悅，姚 建，歐陽愛梅

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院放射科，山東 濟(jì)南250013

WHO 國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020 年全球癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，全球新增女性乳腺癌患者高達(dá)226.1 萬例，發(fā)病率和死亡率在多數(shù)國家居第一位。我國乳腺癌發(fā)病率也逐年上升，因我國人口基數(shù)較大，病例數(shù)和死亡人數(shù)均居世界第一［1］。乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)并積極治療，治愈率超過90%，然而一旦復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存期則明顯縮短，因此對(duì)乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)及精準(zhǔn)診療是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。本研究從乳腺癌醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)資源整合、與其他組學(xué)結(jié)合、人工智能和深度學(xué)習(xí)及面臨的挑戰(zhàn)等方面進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)資源整合

醫(yī)療大數(shù)據(jù)包括生物信息數(shù)據(jù)（基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等）、影像組學(xué)數(shù)據(jù)（MRI、CT、分子影像、病理影像等）、結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)（檢驗(yàn)結(jié)果、診斷、藥物治療等）、非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)（臨床記錄）等［2］。大數(shù)據(jù)技術(shù)的發(fā)展，使乳腺M(fèi)RI 的影像組學(xué)研究迅速發(fā)展，MRI 的納入序列從單一序列到多序列多模態(tài)，模型構(gòu)建從單一模型到聯(lián)合模型，數(shù)據(jù)的應(yīng)用從影像數(shù)據(jù)到與臨床數(shù)據(jù)聯(lián)合，中心研究從單中心向多中心發(fā)展，這些醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的整合使影像研究向臨床轉(zhuǎn)化邁進(jìn)了一大步，為乳腺癌的臨床診療及預(yù)后評(píng)估提供了更大的幫助。

1.1 乳腺M(fèi)RI 多模態(tài)影像組學(xué)研究

隨著技術(shù)的進(jìn)步和設(shè)備的更新，越來越多的MRI序列應(yīng)用于乳腺檢查，乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)序列也有了更多選擇，多模態(tài)多參數(shù)的乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)研究成為熱點(diǎn)。吳杰等［3］收集因乳腺病變行MRI 檢查的患者45 例，按動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI）、DCE-MRI 聯(lián)合擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）2 種方法對(duì)乳腺病變進(jìn)行分類，比較各組間DKI 參數(shù)平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）值、平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis，MK）值及2 種分類方法的診斷效能，認(rèn)為DKI 有助于乳腺病變的診斷，聯(lián)合DCE-MRI 可提高對(duì)乳腺病變的診斷效能。杜小萌等［4］探討了基于T2WI 及DWI 序列的影像組學(xué)模型在鑒別非典型纖維腺瘤與浸潤性乳腺癌中的價(jià)值，認(rèn)為T2WI 聯(lián)合DWI 影像組學(xué)模型可更精準(zhǔn)地判斷腫塊類型，避免不必要的活檢。徐敏等［5］對(duì)乳腺DCE-MRI 和T2WI 序列進(jìn)行了聯(lián)合研究，構(gòu)建了T2WI、DCE-MRI 和T2WI 聯(lián)合DCE-MRI 3 個(gè)影像組學(xué)模型，用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示驗(yàn)證組AUC 分別為0.75、0.73 和0.79。DTI 使用的擴(kuò)散梯度數(shù)多于DWI，可獲取更豐富的病灶信息。Ozal 等［6］的研究表明，DTI 參數(shù)中的MD 值與腫瘤病理分級(jí)相關(guān)（P=0.001），淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）陽性患者的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotraphy，F(xiàn)A）顯著高于對(duì)照組（P=0.045），MD 值則顯著低于對(duì)照組（P=0.001），DTI 對(duì)LVI 狀態(tài)有一定的預(yù)測(cè)作用。王婷等［7］研究了體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像（intro-voxel incoherent movement，IVIM）聯(lián)合DKI 對(duì)乳腺癌HER-2表達(dá)狀態(tài)的預(yù)測(cè)，為個(gè)性化治療提供臨床支持。王銘［8］研究了IVIM-DWI 聯(lián) 合DCE-TIC 在乳腺良惡性病變中的鑒別診斷價(jià)值及其與Ki-67 表達(dá)的相關(guān)性，得出IVIM 的擴(kuò)散系數(shù)（D）值、傳統(tǒng)DWI 的ADC 值均與乳腺癌Ki-67 表達(dá)指數(shù)具有相關(guān)性，且D 值與Ki-67 指數(shù)的相關(guān)性優(yōu)于ADC 值，提示了D 值有望成為乳腺Ki-67 指數(shù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為指導(dǎo)個(gè)體化治療及評(píng)估預(yù)后提供重要參考。

1.2 乳腺M(fèi)RI 與其他影像數(shù)據(jù)的聯(lián)合組學(xué)研究

乳腺影像檢查方法很多，臨床常用的有X 線、CT、超聲、MRI、PET 等，多種成像技術(shù)的聯(lián)合影像組學(xué)研究取得了較大進(jìn)展。Fusco 等［9］對(duì)乳腺DCE-MRI 圖像及增強(qiáng)X 線攝影（contrast enhanced mammography，CEM）進(jìn)行影像組學(xué)聯(lián)合研究，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用CEM、DCE-MRI 圖像及聯(lián)合CEM 和DCE-MRI 圖像得到模型的AUC 分別為0.71、0.72、0.88，聯(lián)合模型具有最佳性能。Castaldo 等［10］將乳腺癌患者的MRI 和PET圖像聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤分級(jí)、Ki-67 指數(shù)和分子亞型的預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合影像組學(xué)模型具有較好的分類效能。Jiang 等［11］利用全數(shù)字化乳腺X 線攝影（digital mammography，DM）、數(shù)字乳腺體層合成（digital breast tomosynthesis，DBT）、DCE-MRI 和DW MRI圖像的瘤內(nèi)和瘤周影像組學(xué)特征分別和聯(lián)合預(yù)測(cè)乳腺癌Ki-67 水平發(fā)現(xiàn)，DCE+DW MRI 比DM+DBT 具有更高的AUC 和特異度，與Niu 等［12］的研究結(jié)果相似。Zhao 等［13］利用DCE-MRI 和乳房X 線攝影提取的特征，建立乳腺癌診斷的影像組學(xué)模型，應(yīng)用于獨(dú)立測(cè)試數(shù)據(jù)集時(shí)，DCE-MRI、MRI+X 線攝影模型的準(zhǔn)確率分別為78.8%、83.3%。Marino 等［14］采用MaZda軟件對(duì)49 例乳腺癌病灶的CEM 和DCE-MRI 圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，結(jié)果表明，DCE-MRI 和CEM 的影像組學(xué)分析在非侵入性評(píng)估腫瘤侵襲性、激素受體狀態(tài)和腫瘤分級(jí)方面具有潛力。Castaldo 等［10］研究顯示，通過提取36 例乳腺癌MRI 和PET 圖像中的影像特征，生成聯(lián)合影像特征模型，可預(yù)測(cè)腫瘤分級(jí)、Ki-67 指數(shù)和分子腫瘤亞型。

1.3 乳腺M(fèi)RI 與臨床數(shù)據(jù)的聯(lián)合組學(xué)研究

目前很多醫(yī)院設(shè)立了疾病數(shù)據(jù)庫，包括超聲、MRI、X 線、PET 等各種影像檢查資料，以及病史、體格檢查、病程和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，這些數(shù)據(jù)的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)建立乳腺癌精準(zhǔn)診療體系具有重要意義［15］。趙悠帆等［16］回顧性分析了189 個(gè)MRI 乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）4 類乳腺病灶，提取DCE-MRI 影像組學(xué)特征用于構(gòu)建影像組學(xué)模型；logistic 回歸分析得出，年齡、低密度脂蛋白膽固醇和總膽紅素水平是乳腺癌的臨床危險(xiǎn)因素，用于構(gòu)建臨床模型；并構(gòu)建臨床和影像組學(xué)的組合模型，結(jié)果顯示組合模型的AUC 最高。車樹楠等［17］回顧性分析了213 例乳腺癌患者，根據(jù)術(shù)后病理Ki-67 表達(dá)不同，分為高表達(dá)組（Ki-67≥20%，153 例）和低表達(dá)組（Ki-67＜20%，60 例）。從MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描第2 期和第7 期圖像提取乳腺癌病變的影像組學(xué)特征，采用同樣方法對(duì)臨床信息及常規(guī)影像學(xué)特征進(jìn)行參數(shù)篩選。隨后，采用支持向量機(jī)（SVM）構(gòu)建Ki-67 高低表達(dá)狀態(tài)的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明基于MRI 多期增強(qiáng)掃描影像組學(xué)特征的SVM 模型能有效預(yù)測(cè)Ki-67 表達(dá)狀態(tài)，將影像組學(xué)特征與臨床影像特征聯(lián)合，能進(jìn)一步提高模型預(yù)測(cè)效能。

1.4 乳腺M(fèi)RI 不同數(shù)據(jù)庫中心之間組學(xué)研究

在大數(shù)據(jù)技術(shù)的支持下，一些世界級(jí)的數(shù)據(jù)中心和不同形式的影像聯(lián)盟順利建立，多中心多維度研究日益增多。基于多中心多數(shù)據(jù)庫的乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)研究進(jìn)一步證明了其泛化性及潛在能力。一項(xiàng)來自6 個(gè)不同MRI 成像平臺(tái)的異構(gòu)數(shù)據(jù)對(duì)乳腺癌的影像組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在“真實(shí)”場(chǎng)景中，圖像數(shù)據(jù)不受特定試驗(yàn)協(xié)議控制，組學(xué)分類模型的預(yù)測(cè)能力與以前的單供應(yīng)商、單場(chǎng)強(qiáng)研究一致［18］。Bianchini等［19］是在2 家制造商的3 臺(tái)掃描儀和2 種磁場(chǎng)強(qiáng)度下使用不同的掃描儀和采集參數(shù)進(jìn)行重復(fù)采集，分別通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)和一致性相關(guān)系數(shù)，以及組內(nèi)變異系數(shù)評(píng)估特征的重復(fù)性和再現(xiàn)性。結(jié)果顯示，944 個(gè)2D 特征中，79.9%～96.4%的特征在不同掃描儀相同掃描協(xié)議時(shí)顯示了良好的重復(fù)性。一項(xiàng)來自4 家醫(yī)院的研究，選擇586 例患者基于新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）前T2WI、DWI 和DCE-MRI 的定量影像特征構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型和NAC 療效，AUC 達(dá)0.86，顯著高于臨床模型［20］。

但另外一項(xiàng)2 家醫(yī)院使用5 臺(tái)不同的MRI 掃描儀和不同的采集協(xié)議研究［21］得出了不同結(jié)果，該研究納入292 例乳腺癌患者，共320 個(gè)腫瘤，用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者對(duì)NAC 的病理完全腫瘤反應(yīng)，與臨床模型相比，影像組學(xué)特征分析在預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 的病理完全緩解方面沒有更優(yōu)的價(jià)值，聯(lián)合模型的表現(xiàn)也未明顯優(yōu)于臨床模型，認(rèn)為原因是受數(shù)據(jù)獲取和重建參數(shù)變化的影響。因此，不同數(shù)據(jù)庫中心之間的資源共享與整合需進(jìn)一步的更廣泛研究數(shù)據(jù)的評(píng)估和支持。

2 乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)與其他組學(xué)的結(jié)合

隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)及分子生物學(xué)的進(jìn)步，XX-組學(xué)研究不斷發(fā)展。XX-組學(xué)是源于分子生物學(xué)的一個(gè)術(shù)語，如DNA（基因組學(xué)）、RNA（轉(zhuǎn)錄組學(xué)）、蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)組學(xué)）和代謝物（代謝組學(xué)）［22］。而影像組學(xué)與其他組學(xué)結(jié)合的多組學(xué)研究為人類更深刻地理解疾病的致病機(jī)制及有針對(duì)性的藥物研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。而研究最多和最早的多組學(xué)是影像基因組學(xué)。目前，臨床最常用到的基因組學(xué)數(shù)據(jù)為胚系突變數(shù)據(jù)和腫瘤的體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)，如攜帶BRCA1 或BRCA2 基因突變的健康人群可進(jìn)行預(yù)防性乳房切除術(shù)，以預(yù)防乳腺癌的發(fā)生，從基因表達(dá)數(shù)據(jù)中可發(fā)現(xiàn)乳腺癌MRI 表型與其潛在分子生物學(xué)之間的關(guān)系［23］；影像基因組學(xué)綜合影像和分子分析可解讀腫瘤免疫治療時(shí)期的腫瘤微環(huán)境［24］，使用DCE-MRI和基因表達(dá)譜進(jìn)行關(guān)聯(lián)解讀［25］，證實(shí)影像特征與分子表型間具有牢固的關(guān)聯(lián)信息。Zhao 等［26］構(gòu)建了一個(gè)可擴(kuò)展且可解釋的深度學(xué)習(xí)框架DeepOmix 用來集成多組學(xué)數(shù)據(jù)和生存預(yù)測(cè)，該團(tuán)隊(duì)使用突變、拷貝數(shù)變化、基因表達(dá)和DNA 甲基化4 種組學(xué)數(shù)據(jù)，將DeepOmix 應(yīng)用在8 種不同的癌癥（膀胱尿路上皮癌、乳腺浸潤癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、低級(jí)別膠質(zhì)瘤、腎透明細(xì)胞癌、肺腺癌、卵巢漿液性囊腺癌和胃腺癌）數(shù)據(jù)集的預(yù)后分析，經(jīng)與其他5 種最新方法（BLockForest、DeepHit、DeepSurv、glmBoost、IPF_LASSO）比較，在其中的6 個(gè)數(shù)據(jù)集中，DeepOmix 的預(yù)后預(yù)測(cè)結(jié)果表現(xiàn)均為最佳。

目前，影像基因組學(xué)研究普遍是分析成像特征與單一或數(shù)個(gè)基因的關(guān)聯(lián)［27-28］，某些研究已開始進(jìn)一步探索成像特征與基因的關(guān)聯(lián)性分析，如成像特征與不同的生物學(xué)基因集顯著相關(guān)，表明成像特征具有不同的生物學(xué)機(jī)制［29-31］。基因組學(xué)與影像組學(xué)相結(jié)合，分析致癌基因與影像特征的關(guān)聯(lián)性，將對(duì)乳腺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療提供有力的幫助［32］。

3 人工智能和深度學(xué)習(xí)在乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)中的應(yīng)用

隨著人工智能、大數(shù)據(jù)的蓬勃發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像人工智能的研究已涉及放射影像、超聲影像、病理圖像等多個(gè)方面［33］。人工智能不僅廣泛應(yīng)用于改善成像質(zhì)量、提升成像速度等醫(yī)學(xué)成像前處理中，其在疾病診斷、腫瘤分型、基因表達(dá)模式及患者預(yù)后評(píng)估等方面也廣受關(guān)注。人工智能與影像組學(xué)的結(jié)合貫穿了模型構(gòu)建各個(gè)環(huán)節(jié)。

Yu 等［34］研究了基于MRI 的機(jī)器學(xué)習(xí)在乳腺癌患者中的應(yīng)用，提出了新的個(gè)體化臨床決策諾模圖可用于預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無病生存期。Zhu 等［35］率先利用3 種（GoogLeNet、VGG19、CIFAR）基本的深度學(xué)習(xí)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架實(shí)現(xiàn)luminal A型乳腺癌的自動(dòng)鑒別。Bougias 等［36］認(rèn)為，采用深度學(xué)習(xí)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和影像組學(xué)基于人工智能算法的實(shí)施，增加了乳腺M(fèi)RI 的優(yōu)勢(shì)，可改善患者預(yù)后。Xu等［37］提出了一種新的分層集成深度靈活神經(jīng)森林框架，集成多組學(xué)數(shù)據(jù)用于腫瘤亞型分類，其針對(duì)乳腺浸潤性癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和卵巢癌3 種腫瘤進(jìn)行亞型分類；結(jié)果顯示無論在哪種腫瘤數(shù)據(jù)集中，多組學(xué)整合數(shù)據(jù)分類的準(zhǔn)確率均高于單組學(xué)。

4 大數(shù)據(jù)時(shí)代乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

數(shù)據(jù)收集成本過高、整合多組學(xué)大數(shù)據(jù)困難、分析方法仍需改進(jìn)，這可能是未來人們要持續(xù)面對(duì)的挑戰(zhàn)。近幾年，乳腺癌相關(guān)醫(yī)療數(shù)據(jù)呈指數(shù)級(jí)增長。但是，這些醫(yī)療數(shù)據(jù)通常僅有小部分被利用，其余龐大數(shù)據(jù)難以得到有效和廣泛利用。影像組學(xué)大數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)的臨床問題明確、格式規(guī)范、信息完整，但是不同MRI 機(jī)型、對(duì)比劑注入方式、體位、采集時(shí)間等易造成圖像的差異，且不同軟件、不同采集和圖像處理技術(shù)具有不同算法，也是圖像質(zhì)量無法很好地統(tǒng)一的因素，這種差異盡管在視覺分析中常被低估或忽略，但可能會(huì)對(duì)影像組學(xué)產(chǎn)生重大影響。一項(xiàng)基于乳腺M(fèi)RI 的多中心研究發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)特征對(duì)掃描平臺(tái)的預(yù)測(cè)產(chǎn)生了范圍為0.91～1.00 的較高AUC 值，表明掃描平臺(tái)對(duì)分類任務(wù)存在混淆特 征［18］。Fornacon-Wood 等［38］比較了4 個(gè)不同軟件平臺(tái)（PyRadiomics、LIFEx、CERR 和IBEX）計(jì)算的影像組學(xué)特征的可靠性，發(fā)現(xiàn)在17 個(gè)影像組學(xué)中僅4 個(gè)具有良好的一致性，軟件平臺(tái)版本對(duì)特征可靠性也有顯著影響。

圖像分割方面，某些乳腺癌邊緣不清及大量非腫塊性乳腺癌的存在，使分割過程極具挑戰(zhàn)。手工分割被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，但其必須由影像醫(yī)師執(zhí)行，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。另一方面，手動(dòng)分割受讀取器變化的影響，影像特征再現(xiàn)具有差異。盡管自動(dòng)分割技術(shù)是客觀的，但易出錯(cuò)。李麗等［39］認(rèn)為，單一的圖像分割算法難以對(duì)所有圖像取得理想效果，因此對(duì)算法的不斷改進(jìn)優(yōu)化很重要。

乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)目前仍存在結(jié)果的不可解釋性等問題。基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的影像組學(xué)本質(zhì)上無法解釋潛在的生物學(xué)機(jī)制，因此無法完全解釋黑盒算法的內(nèi)部工作機(jī)制，這阻礙了乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)的發(fā)展［40］。

數(shù)據(jù)共享是所有生物醫(yī)學(xué)研究面臨的共同挑戰(zhàn)，數(shù)據(jù)的質(zhì)量、數(shù)量和標(biāo)準(zhǔn)化程度對(duì)人工智能模型的訓(xùn)練結(jié)果影響較大。如想大力挖掘影像組學(xué)的潛力，則需為影像組學(xué)各個(gè)方面提供標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)此我國學(xué)者也相應(yīng)做出了一些努力，如積極地參與了St.Gallen共識(shí)的討論，中國抗癌協(xié)會(huì)制定了乳腺癌診治指南與規(guī)范，這些對(duì)促進(jìn)乳腺M(fèi)RI 的標(biāo)準(zhǔn)化掃描和數(shù)據(jù)的可用性起了很大作用。未來，通過醫(yī)工結(jié)合和大數(shù)據(jù)技術(shù)研究，有望夯實(shí)醫(yī)療影像分析的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，在我國甚至全世界建立高標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)庫，基于乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)的乳腺癌研究將有更大的發(fā)展空間和更佳的臨床應(yīng)用前景。