張海燕，孫占國

1.濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟寧 272013；2.濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，山東 濟寧272029

據(jù)統(tǒng)計，2018 年全球約有2.92 億人感染乙型肝炎（乙肝）病毒，每年約有88 萬人死于失代償性肝硬化和肝細(xì)胞癌等慢性肝炎并發(fā)癥［1-2］。慢性肝病嚴(yán)重危害健康，給患者家庭及社會帶來極大的負(fù)擔(dān)［3］。肝功能評估對慢性肝病患者的治療及手術(shù)評估至關(guān)重要。經(jīng)皮肝穿刺活檢是評估肝功能的金標(biāo)準(zhǔn)［4］，但因其為有創(chuàng)操作，患者接受度不高。目前，臨床常采用不同手段綜合評判肝功能，但尚無統(tǒng)一的無創(chuàng)評估標(biāo)準(zhǔn)［5］。近年來基于影像學(xué)檢查的肝功能無創(chuàng)評估備受關(guān)注，尤其是基于肝細(xì)胞特異性對比劑MRI 增強技術(shù)的評估方法［6］。

釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine-pentaacetic-acid，Gd-EOB-DTPA）是目前常用的肝細(xì)胞特異性對比劑，被廣泛用于肝臟病變的MRI 診斷與鑒別診斷，同時基于Gd-EOB-DTPA 增強掃描的肝臟信號強度、縱向弛豫時間測定（longitudinal relaxation time mapping，T1mapping）等定量技術(shù)也逐漸被用于肝功能評估［2，7-8］。本研究就肝功能的臨床評估及Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping 成像在肝臟功能評估中的應(yīng)用進展予以綜述。

1 臨床常用評估肝功能的方法

吲哚菁綠（ICG）清除試驗主要用于肝切除和肝移植的圍術(shù)期肝功能監(jiān)測［9］，是預(yù)測以敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征或急性肝衰竭為表現(xiàn)危重患者生存率的一種有效方法［9-10］。且ICG 本身有1/40 000 的致敏率［9］，還因含大量的碘而禁用于碘過敏和甲狀腺毒癥患者。另外，還有ICG 排泄缺陷的相關(guān)報道［10］。

肝功能Child-Pugh 分級（Child-Turcotte-Pugh，CTP）評分模型是目前評估肝硬化患者肝儲備功能及預(yù)后最常用的模型，共納入白蛋白、凝血酶原時間、血清總膽紅素3 項定量數(shù)據(jù)和腹水、肝性腦病2 項定性數(shù)據(jù)，其優(yōu)點在于易獲取評估參數(shù)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗豐富，缺點在于腹水及肝性腦病的分級依賴主觀判斷、無統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)且缺少腎功能相關(guān)指標(biāo)［11］。此外，CTP 評分相同的患者預(yù)后也可能存在較大差異，不能有效區(qū)分病情嚴(yán)重程度［12］。

終末期肝病評分模型（model for end-stage liver disease，MELD）使用血清膽紅素、肌酐、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）結(jié)合肝硬化的病因來評估肝功能，計算公式［11］：MELD 評分=3.78×ln（血清膽紅素）+11.2×ln（INR）+9.57×ln（血清肌酐）+6.43×病因，其中病因為膽汁淤積性和酒精性肝硬化取0，病毒等其他原因肝硬化取1。MELD 的優(yōu)點在于采用可重復(fù)獲取的客觀參數(shù)，分值連續(xù)，可較好地區(qū)分肝功能的程度［13］，但其更傾向于晚期肝硬化患者的肝功能評估，未考慮患者的生存質(zhì)量及炎癥因子等［14］。

以上方法均針對肝臟總體功能進行評估，但肝功能在肝內(nèi)分布常不均勻，尤其在慢性肝病患者的肝臟中［2］。近年來，影像學(xué)檢查逐步由形態(tài)學(xué)成像向功能成像發(fā)展，其中Gd-EOB-DTPA 增強MRI 掃描在肝臟解剖成像及肝功能評估方面均表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢和應(yīng)用潛力。

2 Gd-EOB-DTPA 的臨床應(yīng)用

Gd-EOB-DTPA 是在Gd-DTPA 分子結(jié)構(gòu)上添加脂溶性乙氧基苯（EOB）而得到，靜脈注入人體后首先分布于細(xì)胞外間隙，產(chǎn)生與傳統(tǒng)釓對比劑相似的增強效果，約50%經(jīng)腎臟排泄，余50%經(jīng)多藥抵抗相關(guān)蛋白MRP2 轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞內(nèi)，最后經(jīng)膽道排泄［8，15-16］；2 條排泄路徑可相互代償，因此輕中度肝或腎功能不全患者也可使用該對比劑［12，17］。Gd-EOB-DTPA 能縮短組織T1時間并能特異性地被肝細(xì)胞攝?。?7-18］，因此，靜脈注射后MRI 多期掃描除可獲取常規(guī)動態(tài)增強掃描圖像外，還可獲得肝膽期圖像，從而為肝臟疾病的診斷與鑒別診斷提供更多信息。An 等［19］的研究證實，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 有助于慢性肝病患者肝臟良、惡性病變的診斷，在鑒別肝臟局灶性病變方面優(yōu)于CT。

由于Gd-EOB-DTPA 可被肝細(xì)胞特異性攝取，其在肝功能評估方面也表現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力。大量研究表明，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 可進行肝纖維化和肝硬化分期診斷、術(shù)前肝功能定量評估及術(shù)后肝衰竭發(fā)生率的預(yù)測等［20-21］。近年來，基于Gd-EOB-DTPA增強MRI 的T1mapping 技術(shù)的相關(guān)研究越來越深入廣泛，在肝功能定量評估中展示出較大的優(yōu)勢和應(yīng)用價值。

3 Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1 mapping 技術(shù)

由于受磁場異質(zhì)性、射頻放大器等諸多因素的影響，常規(guī)序列直接測量的肝實質(zhì)信號強度與組織內(nèi)Gd-EOB-DTPA 的濃度不呈線性關(guān)系，在不同患者之間或同一患者不同時間的可比性及參考價值不高［22］?？v向弛豫是組織的固有特性［23］，利用T1mapping 技術(shù)獲得的組織T1弛豫時間是一個絕對的、可比較且重復(fù)性好的參數(shù)，與組織內(nèi)Gd-EOB-DTPA 的濃度呈正相關(guān)，是直接測量組織信號強度的另一種方法［22］。T1mapping 技術(shù)最初應(yīng)用于心臟MRI 檢查，定量診斷心肌水腫和纖維化等［24］，其亦可作為一種無創(chuàng)評價肝組織T1弛豫時間的定量方法應(yīng)用于肝臟。

肝功能受損后，肝細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，肝組織不同程度的壞死、纖維化甚至肝硬化，在影像學(xué)上表現(xiàn)為受損肝組織T1弛豫時間的相應(yīng)變化［25］。利用增強前、后T1弛豫時間的差值除以增強前的T1弛豫時間，可獲得組織的T1弛豫時間減低率；利用增強后和增強前T1弛豫時間的倒數(shù)差，可獲得組織 的T1弛豫速率。畢新軍等［26］參照ICG 清除試驗探討Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping 成像對肝功能的定量評估價值，結(jié)果顯示增強后20 min 的T1弛豫時間和T1弛豫時間減低率診斷ICG 15 min 滯留率（ICG R15）＞20%的ROC 曲線的AUC 分別為0.835和0.795，表明Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping成像能夠定量評估肝功能及其程度。

然而，Gd-EOB-DTPA 增強后測得的T1弛豫時間實際是細(xì)胞內(nèi)、血液及細(xì)胞外間隙的弛豫時間總和。脾臟細(xì)胞不攝取對比劑，增強后測得的值僅為血液和細(xì)胞外間隙對比劑的T1弛豫時間。為排除血液和細(xì)胞外間隙對比劑對肝功能評估的影響，有學(xué)者提出肝細(xì)胞增強分?jǐn)?shù)（hepatocyte enhancement fraction，HEF）這一肝功能評估的新工具［27］。HEF 利用增強前后的T1mapping 成像和雙室模型，借助肝臟和脾臟的血液和細(xì)胞外間隙的恒定體積分?jǐn)?shù)（ΦLiver=0.23 和Φspleen=0.30［27-28］）并參考脾臟增強前后T1差值的絕對值，獲取肝細(xì)胞攝取對比劑的真實情況，因而能夠在肝功能評估中取得更好的診斷效能［27］。

4 T1 mapping 技術(shù)在慢性肝病中的應(yīng)用

4.1 慢性乙肝

大多數(shù)慢性乙肝感染者無明顯臨床癥狀，因此肝功能的損傷易被忽視，若早期得到有效的管理和治療，其存活率可與普通人群相當(dāng)［29］。因此，準(zhǔn)確估計和監(jiān)測慢性乙肝患者肝功能至關(guān)重要［8］。Liu 等［27］以CTP 為參照標(biāo)準(zhǔn)，基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping 成像，評估增強前、后組織的T1弛豫時間、T1弛豫時間減低率及HEF 等參數(shù)對肝功能的診斷效能，其中HEF 的診斷效能最好，可作為評估慢性乙肝患者肝功能的有效方法。Li 等［8］探討Gd-EOB-DTPA增強T1mapping 成像不同掃描延遲時間對慢性乙肝患者肝功能的評估情況，結(jié)果顯示增強后10 min 可能是慢性乙肝患者肝功能評估的最佳采集時間點，可縮短肝膽期的觀察時間窗。

4.2 肝纖維化

肝纖維化早期經(jīng)過抗纖維化治療，病程可逆，但進展期難以治愈，終末期發(fā)生肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險明顯增加。因此，肝纖維化的早期診斷和治療對改善患者的預(yù)后具有重要價值［1，30］。張濤等［31］以病理診斷為參照標(biāo)準(zhǔn)，分別測量肝組織增強前后T1弛豫時間和T1弛豫時間減低率，探討Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping 成像對肝纖維化分期診斷的評估價值，結(jié)果顯示肝膽期的T1弛豫時間與肝纖維化分期呈正相關(guān)，T1弛豫時間減低率與肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)；這與楊永漢等［25］的研究結(jié)果一致。動物實驗研究也顯示，Gd-EOB-DTPA 增 強MRI T1mapping 成像可作為定量評估新西蘭大白兔肝纖維化分期的一種有效的影像學(xué)手段［32］。

肝纖維化程度及肝功能的定量評估對臨床合理治療具有重要的意義。Haimer 等［33］對CTP 不同肝功能組患者均行Gd-EOB-DTPA 增強MRI 平掃和增強后20 min T1mapping 掃描，計算增強前后的T1弛豫時間減低率，結(jié)果表明T1弛豫時間和增強前后的T1弛豫時間減低率可作為評價肝纖維化嚴(yán)重程度的有效參數(shù)，并認(rèn)為這種方法可在臨床實踐中應(yīng)用。但該研究為單中心試驗，樣本量較小且未限定肝硬化的病因，有待進一步行多中心、大樣本分層研究。

肝纖維化患者肝功能的自我修復(fù)進程并不一致，使得不同肝葉甚至肝段功能的分布不均，所以區(qū)段性肝功能精準(zhǔn)評估對外科手術(shù)具有指導(dǎo)意義［34］。Zhou 等［35］以CTP 評分為參照，對不同肝功能組患者行Gd-EOB-DTPA 增強MRI 檢查并分別在增強前和增強后5、10、20 min 行全肝T1mapping 成像，測量各肝段的T1弛豫時間、計算T1弛豫時間減低率，結(jié)果表明Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping 成像可進行節(jié)段性肝功能評估，且T1弛豫時間和T1弛豫時間減低率在肝功能CTP C 級患者中診斷效能最好；該研究僅采用CTP 評分作為參考標(biāo)準(zhǔn)，未根據(jù)患者體質(zhì)量計算對比劑用量，且未說明肝膽期T1弛豫時間是否與肝段功能存在相關(guān)性，需進一步探索。

4.3 預(yù)測肝切除術(shù)后肝衰竭

目前針對肝臟腫瘤的介入和栓塞治療技術(shù)已相當(dāng)成熟，但手術(shù)切除依然是治療肝臟惡性腫瘤的最理想手段［2］。肝切除術(shù)后肝衰竭（post hepatectomy liver failure，PHLF）是患者死亡的主要原因；在缺乏特定藥物的情況下，通過詳細(xì)評估肝功能、最大限度地切除腫瘤和盡可能多保留功能性肝組織是降低PHLF 發(fā)生率的有效方法［36］。然而，肝病患者的肝功能分布不均勻，給術(shù)前的準(zhǔn)確評估帶來困難。Nilsson等［37］使用動態(tài)Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1加權(quán)三維擾相梯度回波序列，在10 例肝硬化患者和10 例正常志愿者中，計算單個肝段在總肝功能和體積中的比例，并用整體評估法模擬左半肝切除術(shù)，對殘余肝功能進行預(yù)測，結(jié)果顯示絕大多數(shù)患者的模擬殘肝功能被高估，體現(xiàn)了節(jié)段性肝功能評估的必要性。T1mapping 序列對節(jié)段性肝功能評估具有一定優(yōu)勢，有望提高殘肝功能的預(yù)測準(zhǔn)確率，但目前尚未見相關(guān)研究報道。

4.4 膽源性肝損傷

膽源性肝損傷是指由于膽道梗阻或膽管炎癥等導(dǎo)致膽汁排出受阻、淤積，使血液和肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度升高，從而導(dǎo)致肝臟毒性、血流動力學(xué)改變、肝臟炎癥及纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化［38-39］。評估膽源性肝損傷患者肝功能的損傷程度對明確病因和選擇治療方法至關(guān)重要，臨床常用方法如CTP 評分、ICG 清除試驗等均針對總肝功能。Ding 等［38］利用動物模型模擬膽道梗阻，把新西蘭大白兔分為對照組、膽道結(jié)扎術(shù)后5 d 組和14 d 組，分別行增強前和增強后20 min T1mapping 掃描，發(fā)現(xiàn)肝臟的T1弛豫時間可用于評估膽道梗阻所致的肝功能受損，但其無法確定膽道梗阻的發(fā)生時長。另外，膽源性肝損傷疾病所致肝功能的損害常非均一分布［38］，利用T1mapping 進行肝臟節(jié)段性肝功能評估可有效解決這一問題。

5 不足與展望

Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping 成像能進行肝功能評估，但目前仍存在一定不足：受呼吸動度的影響，即使原位復(fù)制，也很難保證增強前后及增強各期掃描都在同一層面，可能出現(xiàn)測量數(shù)據(jù)的偏倚；肝臟脂肪或金屬沉積也會不同程度地影響肝實質(zhì)信號強度；目前大部分研究尚未對肝病病因或并發(fā)癥進行分層研究等，不同病因也可能會影響信號的強度，有待進一步深入研究。隨著MRI 設(shè)備及掃描序列的完善，相信Gd-EOB-DTPA 增強MRI T1mapping成像能夠為臨床精準(zhǔn)評估肝功能、制訂個性化診療方案提供更多依據(jù)。