張宗金 王悅芬 趙文景 崔方強(qiáng) 孟 元 沈 存 孫雪艷 申子龍 唐 瓏 李 平

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010; 2 中日友好醫(yī)院,北京,100029)

糖尿病腎病(Diabetes Nephropathy,DN)是糖尿病所致的慢性腎臟病,臨床癥狀多表現(xiàn)為蛋白尿和(或)腎小球?yàn)V過率下降。DN起病隱匿且缺乏特異性,部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí),腎臟已造成不可逆損傷,治療頗為棘手。中醫(yī)古籍未對本病進(jìn)行明確記載,按其特點(diǎn)可歸屬于“水腫”“尿濁”“關(guān)格”等范疇。DN中醫(yī)病機(jī)學(xué)說眾多,包括腎絡(luò)癥瘕說、三焦氣化說、熱邪致病說和本虛標(biāo)實(shí)說等[1]。本文基于邪伏膜原學(xué)說,全面闡述DN的中醫(yī)病機(jī),在中醫(yī)理論指導(dǎo)下疾病的治療。

1 邪伏膜原歷史沿革

1.1 膜原的概念 膜原一詞首見于《素問·舉痛論》:“寒氣客于腸胃之間,膜原之下。”認(rèn)為膜原是覆蓋腸胃之間的膜性結(jié)構(gòu)?！鹅`樞·百病始生》云:“留而不去,傳舍于腸胃之外,募原之間,留著于脈,稽留而不去,息而成積。”《素問·瘧論篇》載:“由邪氣內(nèi)薄于五藏,橫連募原也,其道遠(yuǎn),其氣深,其行遲,不能與衛(wèi)氣俱行。”邪氣侵犯膜原,位置幽深,營衛(wèi)氣血流通不暢,病邪久積而為病。《補(bǔ)注黃帝內(nèi)經(jīng)素問》提到:“膜,謂膈間之膜。原,謂鬲肓之原?！闭J(rèn)為膜原是胸膜與膈肌之間的部位。《類經(jīng)》中也有“凡筋膜所在之處,脈絡(luò)必分,血?dú)獗鼐?故謂之膜原……腸胃之外,膜原之間,謂皮里膜外也,是皆隱蔽曲折之所?！闭J(rèn)為膜原位置曲折幽深,筋膜即為膜原。后世醫(yī)家有所發(fā)揮,《讀醫(yī)隨筆》載:“膜原者,夾縫之處也。”總之,膜原包括臟腑間的膜性結(jié)構(gòu)以及筋膜、組織之間的夾縫處[2],具有部位幽深,邪氣易伏且難以祛除的特點(diǎn)。

1.2 邪伏膜原學(xué)說 邪伏膜原學(xué)說源于《溫疫論》。外感疫癘,從口鼻而入,侵犯“內(nèi)不在臟腑,外不在經(jīng)絡(luò)……是為半表半里”的膜原?！靶皻怏淳嵊谀ぴ?內(nèi)外隔絕,表氣不能通于內(nèi),里氣不能達(dá)于外”。揭示溫病侵犯膜原,營衛(wèi)不暢,氣機(jī)不調(diào)的發(fā)病特點(diǎn)。邪氣深伏于膜原,“如鳥棲巢,如獸藏穴,營衛(wèi)所不關(guān),藥石所不及”,吳瑭認(rèn)為“邪毒尚在膜原,此時(shí)但可疏利,使伏邪易出”。膜原位置幽深,非疏利透達(dá)之藥物不能及,選用如檳榔、草果、厚樸之類,使其“直達(dá)其巢穴,使邪氣潰敗,速離膜原”。薛雪認(rèn)為膜原類疾病多感受濕熱穢濁之邪氣,“膜原者……即三焦之門戶”,治療注重調(diào)暢三焦氣機(jī)。葉桂認(rèn)為膜原易受穢濁之邪所傷,即所謂“吸受穢邪,募原先病”。周學(xué)海發(fā)揚(yáng)了邪伏膜原學(xué)說,提出“伏邪皆在膜原”“《黃帝內(nèi)經(jīng)》四時(shí)之傷,伏氣為病,皆伏于膜原也”治療方面在吳有性祛邪的基礎(chǔ)上,同時(shí)重視正氣的顧護(hù)。

現(xiàn)代醫(yī)家拓展了邪伏膜原學(xué)說的應(yīng)用范疇,在其理論指導(dǎo)下,治療疾病從初起的外感類疾病擴(kuò)大到內(nèi)傷雜病,伏邪性質(zhì)亦從外感戾氣擴(kuò)展到內(nèi)生病邪。吳耀南從膜原論治慢性肝病[3];文赟等[4]認(rèn)為肺癌的病機(jī)為濕熱穢濁之邪內(nèi)伏膜原,逾時(shí)而發(fā);陳鴻森和趙鐘文[5]認(rèn)為三焦-膜原是伏邪致痹的通路,治療痹證重視宣透膜原,通利三焦?？梢?膜原分布廣泛,于半表半里之間,是三焦之門戶,為氣血水運(yùn)行之通路,具有邪氣易伏、氣機(jī)易阻、病邪難除的病理特點(diǎn),治療多用疏利透達(dá)之品。

2 DN與邪伏膜原學(xué)說

2.1 腎小球?yàn)V過膜屬于中醫(yī)膜原 DN是持續(xù)高血糖導(dǎo)致的腎臟損傷,病變可累及腎小球、腎間質(zhì)及腎血管,主要病理表現(xiàn)為系膜增生、腎小球基底膜增厚、足細(xì)胞數(shù)量減少,最終導(dǎo)致腎小球纖維化[6]。血液從腎小球入球小動(dòng)脈進(jìn)入,經(jīng)腎小球?yàn)V過膜到腎小囊形成尿液。血液全身循環(huán),行于脈內(nèi),屬里;尿液排出體外,與外界相通,屬表。腎小球?yàn)V過膜恰好處于表里相接、半表半里的位置,是臟腑組織的夾縫,具有濾過雜質(zhì),排出代謝廢物的功能,可類比為中醫(yī)之膜原。尿液的生成和排泄依賴于腎臟的氣化功。水液代謝產(chǎn)生的濁液通過三焦下輸膀胱,再通過腎臟的蒸化,清者上歸于肺脾重新被人體所利用,濁者變成尿液排出體外。腎小球?yàn)V過功能實(shí)際就是腎臟氣化的體現(xiàn)。

2.2 基于代謝記憶學(xué)說的DN內(nèi)生伏邪論 DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,代謝記憶是重要病機(jī)學(xué)說之一,晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycation End Droducts,AGEs)與“代謝記憶”關(guān)系極為密切[7]。持續(xù)過量的AGEs作用,可對機(jī)體造成不可逆的損傷[8]。腎臟是AGEs主要清除器官[9],過量的AGEs與富含膠原蛋白的腎小球基底膜、系膜等組織相交聯(lián),形成AGEs-蛋白交聯(lián)復(fù)合物,沉積于腎臟。同時(shí)與受體相結(jié)合,激活磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(RAC-alpha Serine/Threonine-protein Kinase,AKT)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)、促裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK)等信號通路,進(jìn)而激活氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng),最終導(dǎo)致腎臟纖維化[10-11]。AGEs藏伏于腎小球基底膜、系膜等部位,不易被清除,起病隱匿,不會(huì)立即導(dǎo)致DN的發(fā)生,符合邪伏膜原的致病特點(diǎn)。南征教授是從邪伏膜原角度論治DN的先驅(qū),他認(rèn)為“毒損腎絡(luò),邪伏膜原”是核心病機(jī)[12]。消渴病久,氣陰虧虛,氣化不利,濕、痰、瘀、濁積聚,醞釀成毒,濁毒內(nèi)生,三焦壅塞,最終導(dǎo)致氣血陰陽俱不足,腎元衰敗,甚至出現(xiàn)關(guān)格證候。不難從邪伏膜原角度對DN代謝記憶進(jìn)行解釋:代謝產(chǎn)物AGEs伏藏于腎之膜原,損傷腎之氣陰,邪氣郁積日久,濕熱、瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物醞釀成毒,腎臟虛衰,腎之體用皆損,精微外泄,水濕泛漬,微型癥瘕形成。

2.3 原發(fā)性腎小球疾病邪伏膜原論 原發(fā)性腎小球疾病多以免疫復(fù)合物沉積為始動(dòng)因素。大分子免疫復(fù)合物沉積到內(nèi)皮下、足細(xì)胞下以及系膜區(qū),激活炎癥反應(yīng),造成補(bǔ)體激活導(dǎo)致腎小球損傷[13]。此類疾病具有起病隱匿、病情纏綿、易反復(fù)發(fā)作的共性,切合邪伏膜原證之特點(diǎn)。以IgA腎病為例,其典型臨床表現(xiàn)是發(fā)病前常有呼吸道或消化道的感染,隨后出現(xiàn)血尿。免疫熒光染色示IgA免疫復(fù)合物沉積在系膜區(qū),常伴C3的沉積。有學(xué)者從伏邪角度解釋本病為素體腎虛,外邪引動(dòng)腎絡(luò)伏邪,待到正氣不足或是邪氣再犯時(shí)潰發(fā)而傳[14]。邪氣或出表,表現(xiàn)為咳嗽、咽痛等表證;或入里,表現(xiàn)為血尿、蛋白尿等腎功能的異常;或表里分傳,表里俱病。原發(fā)性腎小球疾病的免疫相關(guān)性可用邪伏膜原理論解釋,但無論是IgA腎病還是其他慢性腎臟病,都側(cè)重于伏邪的特點(diǎn),并未對邪伏的位置進(jìn)行詳細(xì)論述。

3 從邪伏膜原論治DN

針對DN本虛標(biāo)實(shí)的基本病機(jī),在治療方面不同醫(yī)家各有發(fā)揮[15]。呂仁和提出腎絡(luò)“微型癥瘕”學(xué)說,注重活血消滯散結(jié)[16];南征教授治療強(qiáng)調(diào)“調(diào)散膏,達(dá)膜原”[12];李平教授注重益氣柔肝,活血通絡(luò)[17];趙進(jìn)喜提出“腎絡(luò)伏風(fēng)”,常用祛風(fēng)除濕、息風(fēng)止痙、解表類風(fēng)藥[18]。膜原既是邪氣入侵身體的途徑,又是祛邪外出的通路。膜原為三焦之門戶,邪氣伏于膜原易累及三焦,導(dǎo)致三焦氣機(jī)不利,決瀆失職。本文在邪伏膜原學(xué)說指導(dǎo)下,提出暢三焦,達(dá)膜原的DN治療原則。

3.1 暢三焦,達(dá)膜原治療DN DN早期,氣陰不足,腎臟氣化不利,氣虛無力行血,血行滯澀,瘀血內(nèi)阻;氣化不利,水濕內(nèi)蘊(yùn),濕聚成痰,痰阻氣機(jī);濕郁化熱,濕熱內(nèi)生,彌漫三焦。陰虛燥熱內(nèi)生,更傷氣陰。邪氣內(nèi)伏于膜原,邪郁日久,濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物醞釀成毒,腎體受損,腎絡(luò)不通,發(fā)為癥瘕;腎用失司,腎精不藏,精微下泄,發(fā)為尿濁;三焦水道不通,水濕泛漬,發(fā)為水腫。疾病晚期,腎陽衰微,五臟皆損,氣血陰陽俱不足。DN早中期病機(jī)可概括為氣陰不足,氣化不利,痰瘀互結(jié),邪伏膜原。治療注重益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)和透達(dá)膜原,以期恢復(fù)腎臟氣化功能。達(dá)原飲是治療邪伏膜原疾病的代表方,其中檳榔、草果、厚樸為疏利透達(dá)膜原的集中體現(xiàn)。我們根據(jù)癥狀選此3藥聯(lián)合保腎方,組成DN的治療方。保腎方基于“命門三焦氣化”學(xué)說創(chuàng)立,由生黃芪、太子參、熟地黃、枸杞子、女貞子、丹參、劉寄奴、鬼箭羽、蒼術(shù)、地骨皮、連翹、水蛭、地龍等藥物構(gòu)成,具有養(yǎng)陰益氣,暢通腎絡(luò),增強(qiáng)腎氣化的功能。“治上焦如羽,非輕不舉”,選用連翹輕宣上焦,使病邪從表而出;“治中焦如衡,非平不安”,選用生黃芪、太子參補(bǔ)中益氣,加用厚樸疏利透達(dá),行氣除滿,一補(bǔ)一疏,共同調(diào)暢中焦氣機(jī)。針對病久濕濁甚者,酌情加用檳榔、草果,增強(qiáng)疏利破滯,燥濕消痰之功。通利下焦,包括補(bǔ)腎填精促進(jìn)腎之氣化和活血通絡(luò)利水以通利下焦,選用熟地黃、枸杞子、女貞子補(bǔ)腎填精,配伍丹參、劉寄奴、鬼箭羽活血通絡(luò)及地龍、水蛭等蟲蟻類藥物活血通絡(luò)利水。調(diào)暢三焦氣機(jī),疏利透達(dá)膜原,扶正祛邪,使膜原伏邪從三焦而解,增強(qiáng)腎臟氣化。前期研究顯示,保腎方及其類方可以抑制AGEs的生成、促進(jìn)AGEs的排泄,減少AGEs在體內(nèi)的蓄積;抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,保護(hù)足細(xì)胞,減輕蛋白尿,延緩腎功能操作進(jìn)展[19-20]。

3.2 暢三焦,達(dá)膜原的藥物 現(xiàn)代藥理研究表明黃芩苷[21]、銀杏葉提取物[22]、小檗堿[23]能降低DN動(dòng)物模型AGEs含量。補(bǔ)腎中藥熟地黃、淫羊藿、懷牛膝等[8]可以減少體外AGEs的生成。生地黃、山茱萸有效成分能夠減少AGEs生成,抑制下游通路的激活[24]。蓯歸益腎膠囊可降低DN患者血清AGEs水平[25],中藥降糖復(fù)方能夠降低DN小鼠血清AGEs的含量[26],補(bǔ)腎活血方可增加尿液AGEs排泄[27]。補(bǔ)腎、養(yǎng)陰、益氣、活血類中藥通過不同靶點(diǎn)減少AGEs在膜原的蓄積,減輕代謝記憶現(xiàn)象對腎臟造成的損傷,具有暢三焦,祛伏邪,達(dá)膜原之功效[28]。

4 總結(jié)

DN可以從邪伏膜原角度進(jìn)行論治,本文通過研究DN發(fā)病機(jī)制,結(jié)合AGEs內(nèi)生伏邪的性質(zhì),將DN早中期病機(jī)概括為腎臟氣陰不足,氣化不利,痰瘀互結(jié),邪伏膜原,治療圍繞益氣、養(yǎng)陰、活血、祛濕、暢三焦、達(dá)膜原。近年藥理研究表明,中藥可以減少AGEs生成,增加AGEs排泄,減少下游信號通路的激活,改善代謝記憶,從而保護(hù)腎臟,延緩疾病進(jìn)展。