吳 娜 武愛文 楊宇飛

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京,100029; 2 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科,北京,100091; 3 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸外科,北京,100142)

1 指南制定背景

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計[1],2020年全球新增結(jié)直腸癌患者190多萬例,發(fā)病占比10%,居世界排名第3位,新增死亡病例90多萬例,死亡率9.4%,排名世界第2位。化療是結(jié)直腸癌綜合治療的重要組成部分。中醫(yī)藥應(yīng)用于結(jié)直腸癌化療期的研究大幅增加。2022年中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)多家醫(yī)院,根據(jù)《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊》的指南制定流程、《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)建議》以及中華中醫(yī)藥學(xué)會團體標(biāo)準(zhǔn)管理辦法等相關(guān)要求,結(jié)合中醫(yī)診療的特色以及國內(nèi)臨床的特點,參考國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司發(fā)布的《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案》,制定了《結(jié)直腸癌化療期中醫(yī)診療指南》。本文將對本指南的臨床意義及核心內(nèi)容進行解讀及典型病例分享,以期加速指南的推廣普及和臨床應(yīng)用,提高中醫(yī)藥防治結(jié)直腸癌化療反應(yīng)的治療效果。

本指南患者為接受化療的結(jié)直腸癌患者,使用者為全國各醫(yī)院腫瘤?？浦嗅t(yī)(中西醫(yī)結(jié)合)執(zhí)業(yè)醫(yī)師及經(jīng)過中醫(yī)培訓(xùn)的西醫(yī)臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師,也可供相關(guān)專業(yè)護理人員和藥師參考使用。本指南聲明在制定過程未接受來自各類商業(yè)機構(gòu)的資助,全部成員不存在利益沖突。

2 制定本指南的意義

研究表明輔助化療可以提高5年生存率[2-4]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌通過化療可以延長生存期、提高生命質(zhì)量[5-7]。但化療發(fā)揮作用同時具有一定不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、免疫功能下降、肝腎功能損傷等[8-10]。不良反應(yīng)的存在往往會導(dǎo)致化療劑量減少或化療中止,使療效打折扣。中醫(yī)藥應(yīng)用于結(jié)直腸癌化療期療效已得到驗證[11-15]。近年來發(fā)表的指南或共識逐漸在增加中醫(yī)藥內(nèi)容,但目前尚未有針對結(jié)直腸癌化療期而制定的中醫(yī)指南,導(dǎo)致中醫(yī)藥的治療缺乏針對性。

針對化療的不良反應(yīng),現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對性的治療藥物包括5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)激肽1(Neurokinin-1,NK-1)受體拮抗劑、造血生長因子等,在防治化療不良反應(yīng)方面有一定效果,但不良反應(yīng)較明顯[16-19]?，F(xiàn)有關(guān)于中醫(yī)防治化療不良反應(yīng)研究更多關(guān)注的是化療本身引起的不良反應(yīng),對此方面的認知相對較少。

一直以來,化療期是否可以應(yīng)用中醫(yī)藥爭論較大。部分學(xué)者認為化療期應(yīng)用中醫(yī)藥可能不會產(chǎn)生有利影響,反而會導(dǎo)致不良反應(yīng)增加;另一部分學(xué)者則認為化療期應(yīng)用中醫(yī)藥不僅可以減輕化療導(dǎo)致的不良反應(yīng),同時可以提高化療療效。因此化療期應(yīng)用中醫(yī)藥是否可以減毒增效需要更多循證證據(jù)去驗證。然而現(xiàn)有的指南并未對此作出回答。

綜上所述,制定一部結(jié)直腸癌化療期治療和管理指南具有重大臨床意義。新指南的出臺,不僅可以提高腫瘤?？漆t(yī)師對化療不良反應(yīng)的認知,采取相應(yīng)的中醫(yī)治療手段。同時可以通過文獻檢索、專家論證等方法回答臨床疑惑,促進中醫(yī)藥更好發(fā)展應(yīng)用。

3 指南制定方法及過程

2020年12月1日本指南于中華中醫(yī)藥學(xué)會立項。同月27日按照指南制定要求組建了涵蓋腫瘤內(nèi)外科、循證、藥學(xué)、護理等領(lǐng)域?qū)＜业闹改掀鸩莨ぷ鹘M。2021年1—6月工作組通過檢索文獻、專家訪談、兩輪德爾菲法確定了納入指南的臨床問題清單。2021年7—10月對4大中文數(shù)據(jù)庫和4大英文數(shù)據(jù)進行檢索。按照患者、干預(yù)、比較、結(jié)局(Patient,Intervention,Comparison,Outcome,PICO)原則確定檢索策略。在方法學(xué)專家指導(dǎo)下進行文獻篩選及證據(jù)等級初級評定(證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)參考劉建平教授在《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)建議》[20]及《中醫(yī)藥真實世界研究證據(jù)的構(gòu)成及分級標(biāo)準(zhǔn)建議》[21])。2021年11月舉行專家論證會敲定臨床問題的證據(jù)等級和推薦意見。2022年1月完成了指南草案的撰寫。撰寫指南草案的同時邀請了2位循證醫(yī)學(xué)專家和12位臨床專家進行了指南草案的質(zhì)量評價及適用性評價。根據(jù)專家意見完善了指南草案,形成了征求意見稿。同月公開征求意見,最終形成了指南終稿并在中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布。

4 本指南中醫(yī)內(nèi)容解讀

本指南制定過程中,嚴格遵循科學(xué)性的原則。同時認為指南要具有臨床實用性和可操作性。編寫過程中,編寫組通過閱讀和分析大量相關(guān)文獻,爭取用數(shù)據(jù)展現(xiàn)中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌不良反應(yīng)療效和最新的研究進展。在臨床實用性和可操作性上,指南針對化療不良反應(yīng)發(fā)生特點提出基本治法和方藥,并強調(diào)可根據(jù)現(xiàn)實情況調(diào)整治療方案,更符合臨床實際。

4.1 強調(diào)分階段論治化療不良反應(yīng) 中醫(yī)藥防治化療不良反應(yīng),辨證準(zhǔn)確與否至關(guān)重要。本指南指出化療不良反應(yīng)不同時間有所不同。化療第1周多以胃腸道反應(yīng)為主,一方面表現(xiàn)為化療本身引起的惡心嘔吐、腹瀉腹脹,另一方面表現(xiàn)為止吐藥的不良反應(yīng)表現(xiàn)如便秘加重等。辨證屬脾胃不和證。治以健脾和胃,降逆止嘔,可以六君安胃方為基礎(chǔ)方加減?；煹?周以骨髓抑制為主,主要表現(xiàn)為乏力氣短,動輒更甚,腰膝酸軟,面色蒼白,腹部冷痛,可辨為脾腎兩虛證。治以健脾補腎,益精填髓,基礎(chǔ)方為芪菟二至方。此外,強調(diào)由于骨髓抑制的發(fā)生,化療期患者極易感染病毒或細菌出現(xiàn)上呼吸道感染,表現(xiàn)為鼻塞,流涕,或咽痛,或頭痛,身熱,咳嗽。此階段患者以風(fēng)熱為主,多辨證為外感風(fēng)熱證,治以辛涼解表、清熱解毒,可予以中醫(yī)經(jīng)典名方銀翹散合桑菊飲加減。此外在以上證型及方藥基礎(chǔ)上可對癥加減。納差:雞內(nèi)金、炒三仙、木香、砂仁。便秘:大黃(后下)、枳實、厚樸、麻子仁、瓜蔞仁、肉蓯蓉、萊菔子等。腹瀉:加黨參、干姜、黃芩、黃連、葛根等。四肢末端麻木、疼痛、肢端感覺減退和精細運動喪失:生黃芪、桂枝、赤芍、白芍、當(dāng)歸、大棗、生姜。

4.2 強調(diào)慎用祛邪藥物 本指南特別強調(diào)在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療期間,中醫(yī)湯藥應(yīng)以扶正為主,不加祛邪藥物。文獻研究表明,馬錢子不良反應(yīng)累及多系統(tǒng)及器官,具有肝腎毒性[22-23]。雄黃損害消化道系統(tǒng)、血液系統(tǒng)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少表現(xiàn)[24]。蟾酥具有較強的神經(jīng)毒性,研究顯示毒性劑量的蟾酥能引起小鼠劇烈抽搐和角弓反張[25],并能激發(fā)神經(jīng)炎癥[26]。上述藥物與多藥聯(lián)合應(yīng)用的化療藥物同用時,可能會使藥物毒性增大。因此本指南建議結(jié)直腸癌化療前患者不使用含有毒成分的抗腫瘤中成藥,如含有馬錢子、蟾酥、斑蝥、雄黃等中藥,以免增加不良反應(yīng)。單藥化療或靶向藥物治療,療效較聯(lián)合用藥稍弱,但毒性較聯(lián)合用藥明顯下降,因此針對此類患者,本指南建議可適當(dāng)加用具有含有馬錢子、蟾酥、斑蝥、雄黃等中藥增強療效。

4.3 重視非藥物治療 本指南建議結(jié)直腸癌化療期可應(yīng)用中醫(yī)常用治療如針刺、艾灸、五行音樂療法、中醫(yī)食療等,但須在中醫(yī)腫瘤?？漆t(yī)師指導(dǎo)下開展。目前臨床研究未明確提出按摩、拔罐和與光、磁、電等中醫(yī)治療是否會對結(jié)直腸癌患者產(chǎn)生不利影響。但結(jié)合臨床實踐,本指南經(jīng)過專家組的討論后作出以下建議:對根治術(shù)后無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌,慎用按摩、拔罐和與光、磁、電相結(jié)合的其他中醫(yī)療法。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌禁用上述治療方法?，F(xiàn)有研究表明,適當(dāng)運動不僅有助于促進身體健康,增強抗病能力,同時調(diào)節(jié)心理健康[27]?；煵涣挤磻?yīng)導(dǎo)致患者體力下降,此期患者不適合進行劇烈的活動。因此推薦化療期患者可在腫瘤和康復(fù)醫(yī)師的共同指導(dǎo)下進行中醫(yī)導(dǎo)引(八段錦、五禽戲、太極、易筋經(jīng)等)。

4.4 強調(diào)中成藥應(yīng)用及注意事項 中成藥治療是中醫(yī)藥的主要治療手段之一。工作組通過系統(tǒng)檢索在國家醫(yī)保目錄中規(guī)定應(yīng)用于結(jié)直腸癌化療期且有明確臨床證據(jù)(Meta分析或RCT研究)可改善結(jié)直腸癌術(shù)后化療引起不良反應(yīng)的中成藥。使用CONSORT對檢索到的文獻進行評價后發(fā)現(xiàn)文獻質(zhì)量均較差。經(jīng)專家組討論后,本指南未對化療期中成藥種類及用藥劑量等進行推薦。本指南對中成藥的使用注意事項進行了如下建議:服用中成藥1周內(nèi)如出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或嚴重皮疹,建議在醫(yī)師指導(dǎo)下減量使用,如無法耐受則需要停藥。1個月內(nèi)出現(xiàn)肝腎功能異常、尿蛋白、心血管事件等,若確定與所服用中成藥相關(guān)的應(yīng)立即停藥,并在今后避免使用。

5 臨床問題推薦意見及詳細內(nèi)容

臨床問題1:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善胃腸道反應(yīng)是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善胃腸道反應(yīng)具有優(yōu)勢。應(yīng)用健脾益氣方藥可減輕結(jié)直腸癌術(shù)后化療引起的胃腸道反應(yīng),應(yīng)用較多的方劑是四君子湯、六君子湯,應(yīng)用較多的藥物是黃芪、白術(shù)、黨參、陳皮、法半夏、茯苓、甘草。因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾益氣方藥以減輕化療引起的胃腸道反應(yīng)(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

臨床問題2:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善骨髓抑制是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善骨髓抑制具有優(yōu)勢。應(yīng)用健脾補腎或健脾益氣方藥減輕結(jié)直腸癌術(shù)后化療引起的骨髓抑制,應(yīng)用較多的方劑是四君子湯、六君子湯、二至丸、當(dāng)歸補血湯等,應(yīng)用較多的藥物是黃芪、當(dāng)歸、熟地黃、白術(shù)、女貞子、菟絲子、補骨脂等。因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾補腎或健脾益氣方藥減輕化療引起的骨髓抑制(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

臨床問題3:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善神經(jīng)毒性是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善神經(jīng)毒性具有優(yōu)勢。應(yīng)用健脾益氣方藥聯(lián)合少量化瘀通絡(luò)中藥減輕結(jié)直腸癌術(shù)后化療引起的神經(jīng)毒性,應(yīng)用較多的方劑是四君子湯、六君子湯等,應(yīng)用較多的藥物是黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、丹參、赤芍等。因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾益氣方藥聯(lián)合少量化瘀通絡(luò)中藥以減輕化療引起的神經(jīng)毒性(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

臨床問題4:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善生命質(zhì)量是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善術(shù)后化療患者的生命質(zhì)量具有優(yōu)勢。通過改善化療引起的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng),進而改善生命質(zhì)量。應(yīng)用健脾益氣方藥或者健脾補腎中藥改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者的生命質(zhì)量,應(yīng)用較多的方劑是四君子湯、六君子湯、當(dāng)歸補血湯等,應(yīng)用較多的藥物是黃芪、白術(shù)、黨參、陳皮、姜半夏、茯苓、丹參、赤芍、甘草等。因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾益氣方藥或健脾補腎中藥改善生命質(zhì)量(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

臨床問題5:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于提高化療完成率是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于提高化療完成率具有優(yōu)勢。通過改善化療引起的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng),進而使患者耐受化療,提高化療完成率。多應(yīng)用健脾益氣或健脾補腎方藥,因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾益氣方藥或健脾補腎中藥提高化療完成率(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

6 基于真實病歷的臨床問題形成過程

6.1 臨床典型病例1則 某,男。2021年5月3日主訴:乙狀結(jié)腸中分化腺癌4個月,根治術(shù)后2個月,xelox方案第2周期第16天,乏力3級1個月余,易感冒怕冷乏力。現(xiàn)病史:2021年1年12患者體檢行腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸占位病變,同年2月27日于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行手術(shù)切除,術(shù)后病理提示ⅢA期。2021年3月27日就診時行2周期化療,化療方案為奧沙利鉑200 mg d1+希羅達3 g,2次/d,d1～d14,q21 d?；煹?天出現(xiàn)Ⅱ度惡心,無嘔吐,化療第3天出現(xiàn)5級乏力,化療第9天血常規(guī)檢查白細胞輕度下降?？谇粷?腹瀉,大便每天10余次,不稀。刻下癥:無惡心嘔吐,輕微乏力,頭暈,左小腿疼痛,雙手發(fā)黑。納可,眠可,大便1～2次/d,夜尿日0～1行,體質(zhì)量穩(wěn)定。舌脈:舌暗紅,苔薄黃。脈弦緩,右關(guān)數(shù)。中醫(yī)診斷:內(nèi)科癌病、脾腎兩虛。西醫(yī)診斷:乙狀結(jié)腸惡性腫瘤(中分化腺癌T1N1aM0)。治則:健脾補腎。處方1:黨參10 g、炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、炙甘草10 g、陳皮10 g、姜半夏10 g?；煹?天至化療第6天服用,水煎每日1劑,早晚分服。處方2:生黃芪10 g、當(dāng)歸10 g、女貞子10 g、墨旱蓮10 g、補骨脂10 g、菟絲子10 g?；煹?天至化療第21天服用,水煎,每日1劑,早晚分服。

2021年5月31日復(fù)診:化療第3周期第21天,患者訴服上方后,化療第3天惡心基本消失?；煹?天乏力由5級減為3級,血常規(guī)檢查提示白細胞數(shù)值未見異常。化療期間腹瀉次數(shù)減少為5～6次/d。舌脈:舌暗紅,苔膩。脈弦細弱。實驗室指標(biāo)檢查示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶:118 IU/L;谷草轉(zhuǎn)氨酶:76 IU/L。診斷同前。處方在上方基礎(chǔ)上加用保肝中藥:垂盆草15 g、雞骨草15 g、茵陳15 g。

2021年7月23日再診:化療第5周期結(jié)束后第12天。患者訴服藥后,化療期間未再出現(xiàn)惡心嘔吐,大便成形偏軟,2次/d,無骨髓抑制。納可,不喜油膩食物。易出汗,乏力2級,怕冷,易上火,咳嗽,少量痰色白。辨證治則同前。效不更方,處方同上方。

2021年7月至2021年9月患者完成后續(xù)化療,化療期間服用上述2方,未再出現(xiàn)消化道反應(yīng)。出現(xiàn)骨髓抑制癥狀,配合西醫(yī)促造血藥物很快恢復(fù)正常,生命質(zhì)量未見明顯下降?；熃Y(jié)束后患者仍于門診就診,并堅持長期服用中藥。

6.2 臨床問題形成 本案例患者為接受輔助化療的結(jié)腸癌患者,化療期間出現(xiàn)了惡心嘔吐、骨髓抑制等常見不良反應(yīng)。在接受西醫(yī)常規(guī)治療后癥狀未緩解,遂尋求中醫(yī)藥治療。經(jīng)中醫(yī)藥治療后患者惡心嘔吐、骨髓抑制得到了極大改善,最終順利完成化療?；诨颊咧委熃?jīng)過,最終產(chǎn)生以下2個臨床問題:1)在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善胃腸道反應(yīng)是否具有優(yōu)勢?2)在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善骨髓抑制是否具有優(yōu)勢?

6.3 證據(jù)描述及推薦意見的形成 針對以上臨床問題,指南工作組進文獻檢索、篩選,以Meta分析和隨機對照雙盲研究為主,最終均檢索到相關(guān)Meta分析和隨機對照試驗回答相應(yīng)的臨床問題。通過對Meta分析和隨機對照試驗質(zhì)量評價,發(fā)現(xiàn)已有的證據(jù)表明結(jié)直腸癌化療期間,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療在改善消化道不良反應(yīng)和骨髓抑制方面具有優(yōu)勢。

最終形成推進意見為:結(jié)直腸癌患者化療期間服用辨證論治湯藥可以改善化療導(dǎo)致消化道反應(yīng)和骨髓抑制,但受限于文獻和臨床研究質(zhì)量,需要更多的臨床研究來提供指南證據(jù),故作為弱推薦。

7 小結(jié)

總之,中醫(yī)藥應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的終極目標(biāo)是使患者實現(xiàn)高質(zhì)量的長期生存,而本指南所要做的工作正是圍繞這一終極目標(biāo)展開的。希望通過我們大家的共同努力,可以讓更多的結(jié)直腸癌患者借助中醫(yī)藥治療順利度過化療期,從而實現(xiàn)長期生存。

致謝:感謝在指南制定過程中的主要貢獻者之一李高彪博士。

利益沖突聲明:無。