王瀟，趙旸

（湖北醫(yī)藥學院附屬十堰市人民醫(yī)院 新生兒科，湖北 十堰 442000）

Beckwith-Wiedemann 綜合征（BWS）是一種罕見的印記基因疾病，大多于生后確診，且由于該病易患胚胎性腫瘤，需長期隨訪觀察?，F(xiàn)將湖北醫(yī)藥學院附屬十堰市人民醫(yī)院于2020 年3 月收治的1 例經(jīng)基因確診的BWS 患兒病史資料報道如下。

1 病例資料

患兒，女，生后24 min，因“生后呼吸費力24 min”入院?；純合档? 胎第1 產(chǎn)，孕32+周，試管嬰兒，因其母“先兆早產(chǎn)、胎膜早破”于本院剖宮產(chǎn)出生，生后1 min Apgar 評分8 分（呼吸、皮膚顏色各扣一分），經(jīng)吸痰、氣管插管后，5 min Apgar 評分8 分，10 min Apgar 評分10 分?；純好嫔D紅潤，但仍呼吸費力，以“新生兒呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)兒”收入院。

母孕史：其母于2020 年9 月5 日在本院生殖醫(yī)學中心植入凍囊胚1 枚。孕期規(guī)律產(chǎn)檢，孕27+5周宮內B 超提示羊水過多。孕期行無創(chuàng)基因、乙肝兩對半、艾滋病病毒（HIV）、梅毒螺旋體明膠凝集試驗（TPPA）、TORCH 檢查未見明顯異常。父母身體健康，否認家族性遺傳病史，非近親婚配。

體格檢查（氣管插管下）：體重2.6 kg，身長45 cm，頭圍32 cm，胸圍31 cm，早產(chǎn)兒外貌，反應差，呼吸費力，可見明顯吸氣三凹征，全身皮膚明顯水腫，可見花斑，未見出血點。前囟平，張力不高。舌頭大，喜伸舌，咽無充血，口腔粘膜光滑。頸軟，雙肺呼吸音粗糙、減低，可聞及明顯濕啰音，心音有力，節(jié)律整齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。膠質臍帶，基底部較寬，直徑約3 cm，臍部結扎好，無滲血。腹部膨隆，未見腸型，未觸及包塊，肝右鎖骨中線上肋緣下4.5 cm，質軟，脾左肋緣下可觸及腫大，足底紋理少，四肢肌張力減低，原始反射弱，毛細血管再充盈時間3 s。

實驗室檢查：血尿便常規(guī)、腎功能、超敏C反應蛋白未見明顯異常。血糖最低為1.9 mmol/L。肝功能：總膽紅素32.0 μmol/L，總蛋白41.9 g/L，白蛋白26.4 g/L，球蛋白15.5 g/L。心肌酶：肌酸激酶432 IU/L，肌酸激酶同工酶189 IU/L，乳酸脫氫酶715 IU/L，羥丁酸脫氫酶265 IU/L。凝血功能全套：D-二聚體2.11 mg/L，纖維蛋白原含量1.57 g/L，活化部分凝血活酶時間61.1 s。降鈣素原4.45 ng/mL。甲狀腺功能：游離甲狀腺素9.69 ng/dL，甲狀腺過氧化物酶抗體19.5 IU/mL。血串聯(lián)質譜、尿有機酸氣相質譜檢查均為陰性。染色體核型分析：46,XX，未見結構異常。全基因組測序未發(fā)現(xiàn)染色體非整倍體變異及已知的致病性明確的100 kb 以上的微缺失/微重復變異（見圖1）。MS-MLPA 檢測顯示HhaI 酶未處理前11p15.5 區(qū)域H19、KCNQ1OT1、KCNQ1 和CDKN1C 基因及鄰近序列均為兩拷貝，HhaI 酶處理后H19（IC1）甲基化水平 在75%，在KCNQ1OT1（IC2）甲基化水平25%，提示11p15.5 區(qū)域為父源二倍體（見圖2）。

圖1 患兒全基因組測序結果

圖2 患兒MS-MLPA 檢測結果

影像學檢查：X 線胸片提示新生兒肺透明膜病。超聲心動圖提示卵圓孔未閉。腹部超聲提示肝臟增大，右葉斜徑7.1 cm。顱腦MRI 提示雙側額顳部蛛網(wǎng)膜下腔稍增寬，局部約6 mm，延髓、橋腦、中腦、內囊及部分額葉白質見髓鞘發(fā)育，呈稍短T1、短T2 信號，左側基底節(jié)區(qū)見點狀低信號，大小約3 mm。

診療經(jīng)過：入院后給予呼吸機輔助通氣、肺表面活性物質替代等治療，后患兒出現(xiàn)感染性休克，遂予以抗休克，加強抗感染治療。入院第3天經(jīng)胃管給予微量喂養(yǎng)，患兒未出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受情況。病程中每隔8 h 監(jiān)測1 次患兒血糖，前期未見明顯異常，于入院第14 天患兒出現(xiàn)低血糖，測得血糖最低為1.9 mmol/L，予以10%葡萄糖2 mL/kg靜推3 次（每次間隔1 h）并上調靜脈營養(yǎng)糖濃度及糖速后血糖趨于穩(wěn)定，后未再發(fā)生低血糖?；純河谥委?3 天好轉后出院。

出院隨訪：患兒6 月齡前間斷于本院行兒童康復訓練，23 月齡于外院行舌體減容術。目前患兒2 歲3 個月，身高：95 cm，體重15 kg，體格發(fā)育較同齡兒童偏快?？杀磉_5～6 個字句子，吐詞清晰，智力及運動系統(tǒng)發(fā)育與同齡兒童相仿。8 月齡時復查心臟超聲提示卵圓孔已閉合。血甲胎蛋白（AFP）正常。近期（2022 年3 月）復查腹部超聲提示肝右葉斜徑最大8.3 cm，未見占位性病變，門靜脈主干內徑0.6 cm。余未見腫瘤性病變。目前每6 個月復查1 次血AFP 及腹部超聲。

2 討論

BWS 又稱巨舌-巨體-臍膨出綜合癥，是一種臨床表現(xiàn)多樣、分子病因復雜、易累及多系統(tǒng)的人類印記基因疾?。?］。因BECKWITH［2］和WIEDEMANN［3］分別于1963 年和1964 年報道該病，故被命名為Beckwith-Wiedemann 綜合征。據(jù)報道BWS 世界發(fā)病率約為1∶13 700，無種族及性別差異，約85%為散發(fā)，15%為常染色體顯性遺傳［4］，國內尚無相關流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)。人類輔助生育技術（ART）出生兒童較自然授精出生兒童BWS 的發(fā)病率明顯升高，約為1∶4 000［5］，可能與IC2 去甲基化有關［6］，具體原因尚不清楚。

BWS 的發(fā)生機制多種多樣，約80%患者是由于11p15.5 區(qū)域母源或父源性印記基因表達缺陷所致，另外高達20%患者無明確分子學診斷［7-8］。印記基因屬于一種表觀遺傳學修飾，指體細胞來源于父母雙方的一對等位基因發(fā)生的差異性表達，即來自父母一方的等位基因表達，而來自另一方的等位基因不表達或很少表達［9］。其主要通過DNA 的甲基化和去甲基化來完成修飾過程。印記基因存在印記中心（imprinting center,IC）又稱差異甲基化區(qū)（differentially methylated region,DMR）。印記基因表達缺陷主要包括：母源性IC2 等位基因甲基化缺失（IC2-LoM）（約占50%）；父源性單親二倍體（uniparental paternal disomy,UPD）（約占20%）；母源性IC1 等位基因甲基化獲得（IC1-GoM）（約占5%～10%）；約5%的散發(fā)性和40%的家族性患者中可檢測到CDKN1C 基因突變；＜5%的患者可檢測到11p15.5 易位或倒位等其他異常［10］。

BWS 患兒臨床表現(xiàn)具有多樣性，其中主要表現(xiàn)包括：舌大、腹壁缺損、偏身肥大、腎母細胞瘤及持續(xù)性高胰島素血癥（＞1 周）等；次要表現(xiàn)包括：巨大兒（出生體重＞2SDS）、面部火紅痣、羊水過多或胎盤腫大、耳皺褶或切跡、一過性低血糖（＜1 周）、胚胎腫瘤、臍帶增粗、內臟肥大、早產(chǎn)、腹直肌分離、臍疝、多指/趾畸形、多乳頭、骨齡超前等［11-12］。既往多數(shù)學者［9,13-14］將巨大兒歸為主要表現(xiàn)，但最近國際聲明中表示巨大兒不再被認為是BWS 的主要表現(xiàn)［10］。部分患兒產(chǎn)前超聲可見巨舌、臍膨出、胎兒大于孕周、內臟肥大、羊水過多、胎盤大、臍帶增粗、心臟發(fā)育不全等特點［15-16］，其中孕前期產(chǎn)檢最易發(fā)現(xiàn)的是臍膨出［17］。蔣允凱［18］于1996 年報道過1 例新生兒期BWS 尸檢報告：體重大于孕周、舌大充滿口腔、腹部膨隆、臍疝形成、腎臟增大占腹腔2/3，鏡下見腎小球大部分成熟、腎小管擴張大小不等、肝匯管區(qū)膽小管增生呈不規(guī)則擴張，胰島細胞明顯增多。

目前尚無統(tǒng)一的BWS 診斷標準，比較公認的是將具備3 個主要表現(xiàn)或2 個主要表現(xiàn)加次要表現(xiàn)作為其臨床診斷標準，但該標準并不適用于所有患者。隨著現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展，分子檢測技術不僅可以確診BWS，還能明確基因分型，以供醫(yī)生提供遺傳咨詢。然而并非所有疑似患者均需行分子學檢測，國際共識中指出［10］，以主要標準為2 分，次要標準為1 分，進行臨床評分，評分＜2 無需行分子學檢測，評分≥2 可行分子學檢測，當評分≥4時無論有無分子學依據(jù)均可診斷為BWS。本例患兒系試管嬰兒，于孕27+5周產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)羊水過多，生后具有舌大、腹部膨隆、新生兒期暫時性低血糖等特點，心臟超聲提示卵圓孔未閉，腹部超聲提示肝臟增大，行MS-MLPA 檢測顯示11p15.5 區(qū)域為父源二倍體，確診為BWS。

BWS 患兒主要是以對癥治療為主。巨舌引起呼吸道阻塞及嚴重低血糖是新生兒期死亡的主要原因，因此新生兒期患兒氣道管理及維持血糖穩(wěn)定至關重要。巨舌（90%）是該病最常見表現(xiàn)［19］，當巨舌導致明顯頜面部發(fā)育異常或存在嚴重呼吸道癥狀以及喂養(yǎng)困難時可行舌體減容手術，通常于幼兒期完成，主要術式包括：尖端切除、前楔形切除、中心縮小、鰓瓣切除術、邊緣切除術和組合手術6 種，以前兩種術式應用最廣［20］，術后可極大改善巨舌癥狀，預后較好。約30%～60%患兒新生兒期會出現(xiàn)低血糖［21］，系體內胰島素水平升高所致，嚴重者可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，導致不良預后發(fā)生。BWS 患兒多為短暫性低血糖，靜脈輸注葡萄糖維持血糖水平＞3.9 mmol/L，幾天內血糖可恢復至正常水平。約20%患兒會出現(xiàn)持續(xù)性低血糖，可給予生長抑素類似物或胰高血糖素等藥物治療，必要時可行胰腺次全切除術［10］。對于腹壁缺損的患兒可行腹壁修補術。目前尚無關于BWS 患兒的生長發(fā)育報道，兒童期可定期于兒童康復門診行生長發(fā)育評估。由于BWS 患兒易患胚胎性腫瘤，且不同基因型腫瘤發(fā)生率不同，其中IC1-GoM 的患者腫瘤發(fā)生率最高（28%），尤其是Wilms 腫瘤，而IC2-LoM 的患者腫瘤發(fā)生率最低（2.6%），成年后腫瘤發(fā)生率與一般人無異。建議BWS 患兒每3～4 個月復查一次腹部超聲及AFP至8 歲［9-10］。本例患兒每6 個月隨訪復查血AFP及腹部超聲，未見腫瘤性改變，目前仍在隨訪中。

綜上所述，BWS 是一種罕見疾病，診斷主要依賴于患兒生后臨床表現(xiàn)及分子學檢測，這就要求兒科醫(yī)生需對該病有較高的認識，能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。BWS 總體預后良好，一年生存率高達90.9%［22］，由于該病在兒童期，尤其是2歲前患胚胎性腫瘤風險較高，需長期對相關易感腫瘤進行篩查和隨訪。建議有條件的家庭早期行分子學檢測，明確相關基因分型，以供醫(yī)生提供遺傳咨詢。