魏秀敏 劉 崢 王玉潔 孫鵬宇 武廣函 時(shí)鵬才

（1 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）麻醉科，山東省麻醉與呼吸危重癥研究所，山東 濟(jì)南 250013；2 濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院，山東 濰坊 261053）

術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）是婦科腹腔鏡術(shù)后的常見(jiàn)問(wèn)題，發(fā)生率為40%～77%[1]。成年女性PONV的發(fā)生率是男性的2～4倍，且其癥狀可能更嚴(yán)重，這可能與女性體內(nèi)的激素有關(guān)。多數(shù)PONV發(fā)生在月經(jīng)周期的黃體期，腹腔鏡手術(shù)導(dǎo)致PONV的原因還與手術(shù)所需的腹內(nèi)壓增加有關(guān)[2]。PONV可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如吸入性肺炎、脫水和術(shù)后傷口撕裂，還會(huì)導(dǎo)致延遲出院，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。因此，臨床需盡可能預(yù)防PONV的發(fā)生。許多止吐藥物被用于預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)PONV，包括選擇性5-羥色胺3型（5-hydroxytriptamine 3，5-HT3）受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1，NK-1）抑制劑、多巴胺受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥物、抗膽堿能藥物等[4]。并非所有患者都需要在手術(shù)前接受常規(guī)預(yù)防PONV，但接受婦科腹腔鏡手術(shù)的婦女代表了PONV的高風(fēng)險(xiǎn)人群，建議常規(guī)使用藥物預(yù)防?，F(xiàn)有的臨床研究大多為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCTs），傳統(tǒng)的Meta分析只能進(jìn)行兩種止吐藥物效果的對(duì)比，無(wú)法有效的比較多種止吐藥物之間的效果，從而影響了臨床上對(duì)于止吐藥物的選擇。本系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（network Meta-analysis，NMA）的目的是評(píng)估不同藥物預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)PONV的有效性。本研究報(bào)告符合《NMA優(yōu)先報(bào)告條目-The PRISMA擴(kuò)展申明》的要求。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取3位獨(dú)立的研究者對(duì)PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，搜索日期截止為2023年5月1日。搜索策略圍繞PICOS工具構(gòu)建：（P）人群，接受婦科腹腔鏡檢查的人群；（I）干預(yù)，藥物預(yù)防PONV；（C）干預(yù)措施，與不同藥物比較或與安慰劑比較；（O）結(jié)局，PONV發(fā)生率；（S）研究類型，RCTs。在搜索過(guò)程中，通過(guò)主題詞結(jié)合自由詞的方法，全部檢索策略均在完成若干次預(yù)檢索的情況下予以確定。針對(duì)檢索獲得的綜述、指南以及Meta分析等文獻(xiàn)資料，經(jīng)過(guò)人工篩選的形式選出與入選標(biāo)準(zhǔn)相符的研究文獻(xiàn)。相關(guān)檢索策略秉承系統(tǒng)評(píng)價(jià)以及Meta分析制定的PRISMA聲明[5]。基于已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)資料展開(kāi)本研究的數(shù)據(jù)分析，不牽涉到暴露患者個(gè)人信息的情況，故無(wú)須對(duì)本研究進(jìn)行倫理審查工作。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①以防治PONV作為目標(biāo)展開(kāi)的研究分析。②涵蓋PONV發(fā)生的結(jié)局指標(biāo)。③婦科腹腔鏡手術(shù)。④RCTs研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整的研究。②無(wú)對(duì)照組的研究。③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。④重復(fù)發(fā)表的研究。⑤分組信息模糊的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 選取2位研究者參與篩選文獻(xiàn)以及提取資料的工作實(shí)現(xiàn)。首先，針對(duì)文獻(xiàn)標(biāo)題進(jìn)行篩查工作，將明顯與要求不符、重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除；然后，針對(duì)篩查之后的文獻(xiàn)展開(kāi)全文閱讀，判斷文獻(xiàn)是否與納入標(biāo)準(zhǔn)相符。針對(duì)需要納入研究的文獻(xiàn)，安排2位研究者彼此核對(duì)的情況下，確定其與納入標(biāo)準(zhǔn)相一致。而無(wú)法確定能否納入研究的文獻(xiàn)，則安排第3位研究者進(jìn)行仔細(xì)閱讀，判斷是否將其納入到研究范疇。納入文獻(xiàn)資料涵蓋內(nèi)容：①基本信息，包括文獻(xiàn)標(biāo)題、發(fā)表時(shí)間、第一作者以及國(guó)家等。②研究特征，對(duì)照組與試驗(yàn)組安排的干預(yù)措施，選定的研究對(duì)象具體數(shù)量。③對(duì)文獻(xiàn)偏倚展開(kāi)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作要用到的信息資料。④結(jié)局指標(biāo)，對(duì)照組與試驗(yàn)組具體的PONV發(fā)生例數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 基于Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)內(nèi)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具，針對(duì)檢索篩查的文獻(xiàn)完成質(zhì)量評(píng)估工作[6]。具體內(nèi)容包括：采用的隨機(jī)方法、分配隱藏、研究對(duì)象及研究者的盲法、處理數(shù)據(jù)的盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果信息的完整性、選擇性的結(jié)果報(bào)道信息、其他偏倚。本文所有的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估均為2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉檢驗(yàn)，如遇分歧，與通信作者討論后解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用Stata 15.0及OpenBUGS（3.2.3版本）軟件，通過(guò)貝葉斯模型完成具體的網(wǎng)絡(luò)Meta數(shù)據(jù)分析，且繪制所需要的圖表資料。選擇比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，95%CI不包括1則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。以術(shù)后惡心（postoperative nausea，PON）、術(shù)后嘔吐（postoperative vomiting，POV）分別為結(jié)局指標(biāo)繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。構(gòu)建一個(gè)經(jīng)比較調(diào)整的漏斗圖，根據(jù)圖的不對(duì)稱性確定發(fā)表偏倚。最后生成干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖，其中每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表1種預(yù)防方法，節(jié)點(diǎn)的大小由直接接受干預(yù)的患者數(shù)量決定，節(jié)點(diǎn)之間由表示干預(yù)直接關(guān)系的直線相連，直線的粗細(xì)取決于干預(yù)的直接證據(jù)數(shù)量。在網(wǎng)狀Meta分析所得到最終的結(jié)果，通過(guò)累計(jì)排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）針對(duì)各項(xiàng)干預(yù)措施達(dá)到的療效優(yōu)劣展開(kāi)排序[8]，SUCRA值越高提示該干預(yù)措施效果越好，并繪制出結(jié)果排序圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)20篇[1,4,9-26]。篩選文獻(xiàn)的具體流程情況見(jiàn)圖1。累積樣本量是2879例。相關(guān)納入文獻(xiàn)表現(xiàn)出來(lái)的基本特征情況見(jiàn)表1，詳細(xì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果均顯示，P＞0.05，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

2.2 貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.2.1 PON的發(fā)生率 20項(xiàng)研究報(bào)告了PON結(jié)果，共包含2879例患者。根據(jù)SUCRA曲線下面積，預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)PON效果排序?yàn)?-HT3受體拮抗阿扎司瓊（SUCRA=72.7%）、昂丹司瓊（SUCRA=71.0%）療效最高，其次是帕洛諾司瓊（SUCRA=64.9%），雷莫司瓊（SUCRA=62.4%），地塞米松（SUCRA=60.01%），甲氧氯普胺（SUCRA=58.1%），鹽酸苯甲嗪（SUCRA=50.9%），阿立必利（SUCRA=48.3%），阿瑞匹坦（SUCRA=43.0%），氟哌啶醇（SUCRA=42.2%），托烷司瓊（SUCRA=37.2%），格拉司瓊（SUCRA=32.8%），氟哌利多（SUCRA=27.8%）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖3。藥物預(yù)防婦科腹腔鏡PON的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見(jiàn)圖4，其中與氟哌啶醇相比，昂丹司瓊（OR=0.40，95%CI=0.20～0.83）顯著降低了PON的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。網(wǎng)狀結(jié)果分析，阿扎司瓊和昂丹司瓊是預(yù)防婦科腹腔鏡PON最有效的藥物。根據(jù)漏斗圖結(jié)果顯示，未見(jiàn)明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

圖3 PON網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

圖4 不同干預(yù)措施預(yù)防PON的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

圖5 不同干預(yù)措施預(yù)防PON的漏斗圖

2.2.2 POV的發(fā)生率根據(jù)SUCRA曲線下面積，預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)POV效果排序?yàn)槎喟桶?受體拮抗劑氟哌啶醇（SUCRA=87.7%），氟哌利多（SUCRA=86.9%）的療效較高，其次是阿扎司瓊（SUCRA=82.1%），地塞米松（SUCRA=73.9%），昂丹司瓊（SUCRA=69.0%），托烷司瓊（SUCRA=62.9%），鹽酸苯甲嗪（SUCRA=54.7%），阿利必利（SUCRA=49.8%），甲氧氯普胺（SUCRA=44.1%），格拉司瓊（SUCRA=17.2%），阿瑞匹坦（SUCRA=13.0%），帕洛諾司瓊（SUCRA=11.4%），雷莫司瓊（SUCRA=11.3%）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖6。藥物預(yù)防婦科腹腔鏡POV的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見(jiàn)圖7，其中與雷莫司瓊相比，氟哌啶醇（OR=0.01，95%CI=0.00～0.39）、氟哌利多（OR=0.01，95%CI=0.00～0.40）、阿扎司瓊（OR=0.01，95%CI=0.00～0.47）、地塞米松（OR=0.01，95%CI=0.00～0.79）、昂丹司瓊（OR=0.02，95%CI=0.00～0.68）、托烷司瓊（OR=0.02，95%CI=0.00～0.40），顯著減少POV，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。網(wǎng)狀結(jié)果分析，氟哌啶醇和氟哌利多是預(yù)防婦科腹腔鏡POV最有效的藥物。根據(jù)漏斗圖結(jié)果顯示，未見(jiàn)明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖8。

圖6 POV網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

圖7 不同干預(yù)措施預(yù)防POV的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

圖8 不同干預(yù)措施預(yù)防POV漏斗圖

3 討論

本研究中共納入了20項(xiàng)研究，共包括2879例患者，比較了13種藥物，以期探討最佳的預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)PONV的方法。本研究結(jié)果表明，5-HT3受體拮抗劑（阿扎司瓊和昂丹司瓊）是預(yù)防PON最有效的方法。D2受體拮抗劑（氟哌啶醇和氟哌利多）是預(yù)防POV最有效的方法。5-HT3受體拮抗劑抑制嘔吐發(fā)生的機(jī)制是通過(guò)結(jié)合中樞部位的5-HT受體以及外周的胃腸嗜鉻細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到阻斷沖動(dòng)朝著嘔吐中樞傳入以及抑制釋放5-HT的效果[27]。該類藥物的明顯特征就是分子結(jié)構(gòu)與5-HT表現(xiàn)出很強(qiáng)的相似性，能夠高效地與5-HT3受體的結(jié)合起到選擇性作用。然而，其對(duì)α、β-腎上腺素能受體、組胺H1及H2受體發(fā)揮的作用相對(duì)較弱，對(duì)毒蕈堿膽堿能M受體基本不發(fā)揮作用，有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率，很少出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)[28]。昂丹司瓊是第1個(gè)上市的選擇5-HT3受體拮抗劑，與其他藥物相比被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)[29]。阿扎司瓊是是苯甲酰胺的衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他5-HT3受體拮抗劑如格拉司瓊、昂丹司瓊、雷莫司瓊和托烷司瓊不同，阿扎司瓊的藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，已被證明在預(yù)防抗癌藥物引起的惡心和嘔吐方面是非常有效的[26]。昂丹司瓊和阿扎司瓊對(duì)PONV的總體控制率相似，但阿扎司瓊在12～24 h內(nèi)降低PONV的效果明顯優(yōu)于昂丹司瓊，并傾向于減少搶救性止吐藥物的需求，這種差異可能是由于阿扎司瓊的半衰期比昂丹司瓊長(zhǎng)，且阿扎司瓊延遲了胃排空[30]。

5-HT3受體拮抗劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭暈和頭痛[28]。不同的研究中觀察到5-HT3受體拮抗劑的不良事件在所有患者中都是相似的，且未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究表明，阿扎司瓊、昂丹司瓊與其他藥物相比，5-HT3受體拮抗劑在預(yù)防PON方面具有較高的療效。多巴胺2受體拮抗劑氟哌利多是PONV最常用的止吐藥物，但其有QT延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)[31]。氟哌啶醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氟哌利多相似，是氟哌利多的替代品，有較好的止吐作用[32]。大劑量氟哌啶醇可能產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如QT延長(zhǎng)、鎮(zhèn)靜和錐體外系反應(yīng)，但小劑量氟哌啶醇（1 mg）既沒(méi)有明顯的QT間期延長(zhǎng)，也沒(méi)有任何明顯的鎮(zhèn)靜作用或錐體外系反應(yīng)[33]。本研究結(jié)果表明，氟哌啶醇和氟哌利多在預(yù)防POV方面表現(xiàn)出較好的作用效果。皮質(zhì)類固醇如地塞米松可有效預(yù)防PONV，但其作用機(jī)制尚不清楚[34]。地塞米松用于治療化療后惡心嘔吐也具有可觀的效果[35]。本研究結(jié)果表明，地塞米松用于治療PONV具有較好的效果。

PONV的起源是多因素的，現(xiàn)有的止吐藥物沒(méi)有一種是對(duì)所有患者完全有效的。使用兩種或兩種以上不同類別的藥物聯(lián)合治療是一種更有效的方案，不同藥物與不同受體結(jié)合進(jìn)行多模式治療，可能比使用單一止吐藥物更有效。昂丹司瓊和地塞米松的聯(lián)合用藥在預(yù)防化療所致嘔吐方面取得了良好的效果，且這種聯(lián)合用藥不會(huì)引起鎮(zhèn)靜或錐體外系不良反應(yīng)[36]。其他更有效的藥物組合還需進(jìn)一步的RCTs來(lái)證實(shí)。

本研究的局限性：首先，各醫(yī)療中心臨床干預(yù)時(shí)間不同，包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后用藥。其次，一些試驗(yàn)的樣本量少，這導(dǎo)致分析能力降低。第三，不同研究PONV的嚴(yán)重程度評(píng)分和等級(jí)略有不同。本研究未分析PONV的連續(xù)數(shù)據(jù)。第四，由于每項(xiàng)研究報(bào)告的不良反應(yīng)的測(cè)量方法和形式不同，無(wú)法將不良事件的發(fā)生率納入當(dāng)前的研究中。最后，發(fā)表偏倚難以避免，陰性結(jié)果很少發(fā)表。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)：本研究中只納入了RCTs，質(zhì)量評(píng)價(jià)水平為中到高。此外，對(duì)預(yù)防PONV的藥物和藥物組合進(jìn)行了全面總結(jié)，結(jié)果可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師在這類患者中選擇有效的止吐藥物。

綜上所述，5-HT3受體拮抗劑阿扎司瓊和昂丹司瓊是預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)PON的最佳藥物，多巴胺2受體拮抗劑氟哌啶醇和氟哌利多是預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)POV的最佳藥物。此結(jié)果為今后臨床藥物使用的決策提供了有效的證據(jù)，并為使用藥物預(yù)防PONV提供了進(jìn)一步的指導(dǎo)。