張衙楠 馮晨晨 董 馨 多 蘭 胡睿涵 王 珂△

（1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針麻臨床研究室，上海 200437；2 生物芯片上海國家工程研究中心，上海 201203）

慢性疼痛(chronic pain)導(dǎo)致病人軀體痛覺異常，常伴發(fā)負(fù)面情緒和認(rèn)知損傷等共患癥狀，現(xiàn)有的療法治療效果有限，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[1]。有序的腦能量代謝是保障大腦正常發(fā)揮其功能的基礎(chǔ)，其中三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP)是大腦中最主要的供能物質(zhì)。腦能量代謝的正常運(yùn)轉(zhuǎn)為離子轉(zhuǎn)運(yùn)和神經(jīng)元信號(hào)的傳遞（涉及動(dòng)作電位、突觸傳遞、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等）提供了保障，而腦能量代謝失衡可引發(fā)腦相關(guān)區(qū)域功能和結(jié)構(gòu)的異常改變[2,3]。越來越多的證據(jù)表明腦能量代謝失衡在慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮極其重要的作用，但尚未進(jìn)行過系統(tǒng)的梳理。本文根據(jù)現(xiàn)有研究基礎(chǔ)，梳理了腦能量代謝失衡慢性疼痛中感覺、情感及認(rèn)知等多維度改變發(fā)生及發(fā)展機(jī)制，為慢性疼痛的研究和臨床治療提供思路。

一、腦能量代謝特征

1.腦能量代謝底物

（1）葡萄糖：葡萄糖通過糖酵解和線粒體三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA)生成ATP 是大腦重要的能量來源。腦內(nèi)葡萄糖的攝取依賴于神經(jīng)血管單元 (neurovascular unit, NVU)。毛細(xì)血管中的葡萄糖經(jīng)過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、胞外擴(kuò)散、或包裹在毛細(xì)血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞等形式運(yùn)送到相應(yīng)神經(jīng)元內(nèi)進(jìn)行利用。神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)能量的需求決定了大腦從循環(huán)中攝取葡萄糖的程度。

（2）酮類和乳酸：酮類和乳酸是大腦能量來源的有效補(bǔ)充，兩者主要通過星形膠質(zhì)細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮上的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(monocarboxylate transporters, MCT)穿過血腦屏障輸送至腦內(nèi)。其中，腦中主要的酮類是乙酰乙酸和β-羥基丁酸，在葡萄糖供應(yīng)不足的情況下，大腦的能量供應(yīng)和功能的維持主要依賴于乙酰乙酸和β-羥基丁酸的代謝[4]。大腦對(duì)酮的攝取和利用主要取決于血液中的濃度并以濃度依賴的方式進(jìn)行代謝[5]。而乳酸主要是由星形膠質(zhì)細(xì)胞以谷氨酸活性依賴的方式介導(dǎo)產(chǎn)生[3,5]。在腦神經(jīng)元能量代謝中，當(dāng)乳酸和葡萄糖共存時(shí)，由于神經(jīng)元缺少6-磷酸-2-激酶/果糖-2, 6-雙磷酸酶3（Pfkfb3；細(xì)胞糖酵解的關(guān)鍵陽性調(diào)節(jié)劑），神經(jīng)元更傾向于將乳酸作為氧化代謝的底物[6]。

（3）谷氨酸以及谷氨酰胺：谷氨酸以及谷氨酰胺主要通過谷氨酸-谷氨酰胺穿梭循環(huán)，參與神經(jīng)-膠質(zhì)能量代謝。星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸后，能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為谷氨酰胺，釋放到細(xì)胞外空間，被神經(jīng)元吸收攝取和再加工，在谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)催化下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，這一過程稱為谷氨酸-谷氨酰胺穿梭循環(huán)[7]。神經(jīng)元生成的谷氨酸，一部分通過谷氨酸脫氫酶 (glutamate dehydrogenase,GDH) 轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，進(jìn)入TCA 循環(huán)；另一部分被星型膠質(zhì)細(xì)胞攝取。星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取的谷氨酸有兩種代謝途徑，一種通過激活Na+/K+-ATP 酶，促進(jìn)糖酵解途徑，為神經(jīng)元代謝提供底物；另一種通過進(jìn)入TCA 循環(huán)轉(zhuǎn)化為天門冬氨酸，經(jīng)蘋果酸代謝后最終成為乳酸，或者通過TCA 循環(huán)重新合成的谷氨酸或谷氨酰胺[8]。在葡萄糖供應(yīng)不足的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞可以將谷氨酰胺作為替代燃料，維持大腦能量代謝穩(wěn)態(tài)[9]。

二、腦能量代謝的特點(diǎn)

大腦中神經(jīng)元消耗的能量約占大腦總能量消耗的75%～80%，其中大部分是被興奮性神經(jīng)元（谷氨酸能神經(jīng)元）所消耗，其余則用于抑制性神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞[4]。神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放以及突觸的傳遞也都伴隨著較高的能量消耗[6]。就神經(jīng)元而言，能量利用與離子泵的活動(dòng)最為有關(guān)，主要用于維持和恢復(fù)由動(dòng)作電位以及突觸電位等信號(hào)過程改變的離子梯度。星形膠質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖代謝途徑主要是將丙酮酸還原成乳酸。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過攝取谷氨酸，也能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)糖酵解，產(chǎn)生乳酸。星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝所產(chǎn)生的乳酸，主要通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1 抗體(malignant T cell amplified sequence 1,MCT1)和MCT4 轉(zhuǎn)出到細(xì)胞外，大部分被神經(jīng)元吸收進(jìn)行能量代謝，而這一過程稱為神經(jīng)-膠質(zhì)乳酸穿梭[10]。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中唯一儲(chǔ)存糖原的細(xì)胞[6]。當(dāng)血糖供應(yīng)不足時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過分解糖原以維持大腦葡萄糖的穩(wěn)態(tài)和能量代謝的平衡[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞在葡萄糖正常供應(yīng)的情況下有兩種能量代謝底物：葡萄糖和谷氨酰胺，在氧氣充足的情況下，兩者皆在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行氧化磷酸化，通過TCA 循環(huán)產(chǎn)生能量；而在葡萄糖供應(yīng)不足的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞通過將谷氨酰胺作為葡萄糖的替代燃料[12]。少突膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)軸突的髓鞘化以隔離軸突，細(xì)胞內(nèi)ATP 的產(chǎn)生主要通過有氧糖酵解獲得。

三、腦能量代謝失衡與慢性疼痛

研究發(fā)現(xiàn)，在慢性疼痛中，多個(gè)腦區(qū)存在能量代謝失調(diào)的改變，與慢性疼痛過程中的痛覺異常、抑郁以及認(rèn)知障礙的形成和維持均密切相關(guān)。

1.痛覺異常

中樞敏化是慢性疼痛形成的主要機(jī)制之一，中樞敏化時(shí)多個(gè)與疼痛感受有關(guān)的大腦區(qū)域均呈現(xiàn)神經(jīng)元興奮性的改變以及異常激活的特征。代謝示蹤劑[18F]氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛模型和福爾馬林疼痛大鼠的大腦初級(jí)感覺區(qū)域 (S1 hindlimb contralateral, S1HL) 以及前扣帶回皮質(zhì)1 區(qū)(cingulate cortex, cg1) 的葡萄糖代謝活動(dòng)明顯增加[13]。同樣，18F-FDG PET/CT 顯示，臂叢撕脫傷大鼠雙側(cè)丘腦葡萄糖代謝水平顯著增加，與持續(xù)性異常疼痛等癥狀密切相關(guān)[14]。通過利用功能核磁(functional magnetic resonance imaging,fMRI) 研究發(fā)現(xiàn)，長期處于神經(jīng)病理性疼痛的大鼠，其S1 區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)明顯增強(qiáng)，提示該區(qū)域可能伴隨更多的能量消耗[15]。疼痛刺激可激活導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)LepRb 神經(jīng)元（表達(dá)瘦素受體的神經(jīng)元）與臂旁核的神經(jīng)元回路，抑制葡萄糖的消耗，從而降低自主神經(jīng)對(duì)有害刺激的反應(yīng)，緩解疼痛[16]。以上研究表明，慢性疼痛時(shí)，中樞敏化狀態(tài)下神經(jīng)元興奮性異常增加，促進(jìn)了疼痛相關(guān)腦區(qū)中葡萄糖代謝水平的增高，參與痛覺異常的產(chǎn)生和維持。同樣，在多種類型慢性疼痛中，膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)代謝的異常激活。例如，在炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中，鞘內(nèi)注射氟代檸檬酸或氟乙酸（星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑），減少脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，恢復(fù)正常的代謝，可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用[17,18]。目前對(duì)于慢性疼痛中中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralc nervous system, CNS)膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝的研究主要集中在脊髓，但既往也有研究表明慢性疼痛中一些腦區(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞也存在異?；罨痆18]，提示通過抑制腦膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，改善腦能量代謝異常，可能在改善慢性疼痛的痛覺敏感中也發(fā)揮重要作用。

脂質(zhì)作為一種主要的能量儲(chǔ)存形式，在許多生物過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其占大腦干重的一半以上，對(duì)大腦的健康發(fā)育至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛病人的血漿與腦脊液中的脂質(zhì)代謝與健康人群相比存在明顯差異，提示慢性偏頭痛病人存在明顯的脂質(zhì)代謝障礙和能量穩(wěn)態(tài)的改變[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛病人發(fā)作間期，血液中循環(huán)神經(jīng)酰胺的水平明顯降低，且神經(jīng)酰胺總水平與患偏頭痛風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)[20]。以上研究說明，腦脂質(zhì)代謝異常與慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但當(dāng)前對(duì)于脂質(zhì)代謝在慢性疼痛中的作用機(jī)制的研究更多的集中在外周血漿中脂質(zhì)代謝物水平的改變。另外值得注意的是，在氧化磷酸化過程中會(huì)產(chǎn)生和形成活性氧簇 (reactive oxygen species, ROS)，過多的ROS 可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，也是導(dǎo)致慢性疼痛的重要因素之一[21]。例如，研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭疼痛病人大腦能量需求和線粒體ATP 生產(chǎn)失衡，引發(fā)氧化應(yīng)激，是導(dǎo)致偏頭痛發(fā)病的重要途徑[22]。

2.負(fù)性情緒

慢性疼痛中腦能量代謝失衡是疼痛合并負(fù)性情緒的潛在機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)慢性腰背痛病人背側(cè)前額葉皮質(zhì)N-乙酰天門冬氨酸和葡萄糖的減少，與疼痛并發(fā)的負(fù)性情緒密切相關(guān)[23]。在慢性疼痛合并焦慮和抑郁樣情緒大鼠模型中，前邊緣皮質(zhì)和海馬等與情感相關(guān)的區(qū)域代謝活動(dòng)受到抑制[13]。利用近紅外光譜(near-infrared spectroscopy, NIRS)技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)慢性纖維肌痛病人額葉區(qū)的大腦代謝活動(dòng)明顯減少，與抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)[24]。fMRI 相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛病人內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex, mPFC)與前扣帶回皮質(zhì)(anterior cingulate cortex,ACC)、外側(cè)PFC 和雙側(cè)杏仁核之間功能連接異常，與疼痛合并負(fù)性情緒有關(guān)[25]。另外，γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)能神經(jīng)元的激活及放電速率受細(xì)胞外乳酸的影響[8]。GABA 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞不足，與負(fù)性情緒的形成密切相關(guān)。在慢性疼痛中，前扣帶皮質(zhì)的GABA 水平明顯降低，導(dǎo)致CNS 過度興奮，介導(dǎo)疼痛并發(fā)痛情緒[26]。通過增加星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解，釋放乳酸到細(xì)胞外空間，能夠激活GABA 能神經(jīng)元，對(duì)負(fù)性情緒具有明顯的改善作用[27]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在mPFC 中星形膠質(zhì)細(xì)胞表面受體糖皮質(zhì)激素受體的缺失，會(huì)抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+活動(dòng)，從而引起PI3K-Akt 信號(hào)通路的抑制，導(dǎo)致ATP 釋放受阻，影響神經(jīng)元可塑性，促進(jìn)負(fù)性情緒的產(chǎn)生和維持[28]。通過外源性給予ATP 或內(nèi)源性激活星形膠質(zhì)或者調(diào)節(jié)大腦某些與情感相關(guān)區(qū)域的谷氨酸的代謝、攝取和釋放，恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞正常的能量代謝，也能夠顯著改善負(fù)性情緒[29,30]。在脂質(zhì)代謝方面，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Synaptamide 作為是一種內(nèi)源性代謝物可能通過調(diào)節(jié)腦脂質(zhì)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性，減輕神經(jīng)炎癥，從而有效改善神經(jīng)病理性疼痛大鼠的痛覺過敏、以及對(duì)認(rèn)知和負(fù)性情緒的影響[31]。

3.認(rèn)知損傷

在慢性疼痛中，基底外側(cè)杏仁核中谷氨酸向PFC 的過度輸入，會(huì)導(dǎo)致PFC 的GABA 能興奮性增加，抑制PFC 功能活動(dòng)，影響認(rèn)知功能[32,33]。通過激活NMDAR 等信號(hào)通路，能夠增強(qiáng)線粒體氧化還原功能，對(duì)突觸可塑性產(chǎn)生積極的影響，從而改善認(rèn)知障礙[33,34]。NIRS 相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性疼痛病人中，雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域代謝活動(dòng)受到抑制，與認(rèn)知損傷密切相關(guān)[35]。慢性內(nèi)臟疼痛大鼠模型發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)CC 腦區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，提高局部乳酸濃度，能夠恢復(fù)基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala, BLA)-ACC 神經(jīng)活動(dòng)同步性，從而有效改善慢性痛模型的認(rèn)知損傷[36]。增加大腦葡萄糖水平，能夠提高慢性疼痛模型小鼠大腦海馬和皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞中腦源性神經(jīng)生長因子的產(chǎn)生和釋放，從而改善慢性疼痛模型小鼠的記憶損傷[37]。上述研究提示慢性疼痛導(dǎo)致腦能量代謝的異常也與認(rèn)知損傷密切相關(guān)。另外，還應(yīng)該注意到，糖尿病也是導(dǎo)致一些慢性疼痛的危險(xiǎn)因素，糖尿病周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病病人常見的并發(fā)癥之一。已有的研究表明，糖尿病病人大腦中存在顯著的代謝改變[38]。糖尿病高糖期間，外周神經(jīng)的神經(jīng)元代謝存在己糖激酶飽和、糖酵解持續(xù)處于最大通量狀態(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)葡萄糖積累，并進(jìn)入多元醇途徑，同時(shí)引起線粒體功能受損、ROS 累積，是導(dǎo)致DPN 發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一[39]。但是，目前尚未有研究就糖尿病病人高糖狀態(tài)、大腦代謝水平改變與DPN 的關(guān)系進(jìn)行探討。

四、總結(jié)與展望

當(dāng)前的研究表明，慢性疼痛中腦能量代謝的異常，包括一些與疼痛相關(guān)腦區(qū)代謝異常增加、與情感認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞代謝障礙、及其興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)合成、代謝及釋放的異常，抑制性和興奮性突觸傳遞的失衡，從而導(dǎo)致突觸可塑性的改變，均與慢性疼痛過程中痛覺異常、負(fù)性情緒以及認(rèn)知損傷的產(chǎn)生和維持密切相關(guān)[40]。通過恢復(fù)相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞正常的能量代謝，維持興奮性和抑制性突觸傳遞平衡，能夠?qū)β蕴弁串a(chǎn)生明顯的治療作用，提示調(diào)控特定的腦能量代謝可能是治療慢性疼痛的重要策略之一。但慢性疼痛過程中，痛覺異常、負(fù)性情緒以及認(rèn)知損傷的多維度改變與腦能量代謝的研究還有待于深入研究，痛覺異常、負(fù)性情緒以及認(rèn)知損傷分別所涉及到的腦能量代謝異常之間的異同與相互關(guān)系，以及內(nèi)在分子機(jī)制還有待深入探討。另外，應(yīng)該充分利用功能性近紅外光譜技術(shù) (functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)、fMRI 等現(xiàn)代神經(jīng)影像識(shí)別技術(shù)手段，通過檢測慢性疼痛病人大腦葡萄糖代謝情況、局部氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白的相對(duì)含量的改變，有助于解析腦能量代謝異常在慢性疼痛的復(fù)雜性的作用和機(jī)制。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。