張媛婧 楊 陽 王 穩(wěn) 樊碧發(fā)△

（1 北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029；2 中日友好醫(yī)院疼痛科，北京 100029）

帶狀皰疹相關性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP)是指帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)病人在出疹前、出疹時以及皮疹愈合后仍然存在的神經(jīng)病理性疼痛[1]，包括急性期疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)。國外將ZAP 按疼痛持續(xù)時間分為出皰疹最初1個月內的急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛 (acute herpetic neuralgia, AHN)，1 個 月 以 上 至3 個 月 內的亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛 (subacute herpetic neuralgia, SHN)，3 個月以上的帶狀皰疹后神經(jīng)痛[2]。2019 年，國內的一項橫斷面研究結果顯示中國HZ和PHN 的患病率分別為7.7%和2.3%，其中約有29.8%的HZ 病人發(fā)生PHN[3]。目前國內將PHN 定義為皮疹愈合后持續(xù)至少1 個月或以上的疼痛。薈萃分析顯示，年齡、急性疼痛、前驅癥狀和嚴重皮疹是PHN 的獨立風險因素[4]。ZAP 病人常因疼痛而伴有情感、睡眠及生命質量的損害[5]。PHN 雖不致命，但其長期治療往往給病人及病人家屬帶來巨大的心理及經(jīng)濟負擔，同時帶來社會負擔[6]?；诖?，加強對ZAP 的整體認識和全程管理已刻不容緩，預防PHN 的發(fā)生成為臨床上關注的焦點及難點。

對ZAP 的整體認識和持續(xù)管理，強調對貫穿HZ 全過程的ZAP 進行更早期干預，即早期充分鎮(zhèn)痛是治療ZAP 的關鍵[7]。ZAP 的治療包括藥物治療、微創(chuàng)介入治療、中醫(yī)中藥治療、物理康復治療等。其中微創(chuàng)介入治療對帶狀皰疹急性期/亞急性期疼痛和PHN 均有控制作用，因此建議在ZAP 全程管理體系中盡早引入微創(chuàng)介入治療。

1965 年Melzack 和Wall 提出的疼痛“閘門控制學說”，成為脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS)的理論基礎；1967 年SCS 首次應用于疼痛治療；1989 年美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批準SCS 用于疼痛治療。2003 年中日友好醫(yī)院完成國內首例完全植入式SCS 系統(tǒng)植入手術，開啟國內SCS 治療慢性疼痛之先河。同時在臨床中發(fā)現(xiàn)，部分病人在進行永久植入前的短期SCS 測試治療后，即使未植入SCS 也能獲得較長時間的疼痛緩解，由此開啟了SCS 短時程刺激治療模式[8]。國內外已有文獻研究表明，在帶狀皰疹急性期疼痛期間，短時程脊髓電刺激 (short-term spinal cord stimulation, tSCS) 可控制疼痛并預防PHN 的發(fā)生[9～11]。本文將對近年來tSCS 在ZAP 治療的文獻進行總結歸納，從作用機制研究、不同病程、疼痛類型、選擇的術式、參數(shù)程控等方面著手，以期為臨床上進行tSCS 干預的合理時間、干預對象、術式選擇、參數(shù)程控等方面提供合理的思路與建議。

一、SCS 作用機制研究

SCS 的作用機制目前尚未完全明了，“閘門控制學說”被認為是SCS 鎮(zhèn)痛作用的理論基礎。該學說認為：與疼痛相關的神經(jīng)沖動的傳導由脊髓-大腦痛覺傳導通路中一種類似閘門作用的特殊結構調節(jié)，該機制受粗神經(jīng)纖維和細神經(jīng)纖維的活性平衡影響，小直徑細纖維促進傳導過程，而大直徑粗纖維則抑制傳導過程。隨著對SCS 鎮(zhèn)痛機制的不斷研究，目前已知的作用機制有γ-氨基丁酸能機制[12]、5-羥色胺機制[13]、膽堿能和腎上腺素能機制[14]、阿片能系統(tǒng)[15]及內源性大麻素系統(tǒng)機制[16]。在分子水平上，SCS 的鎮(zhèn)痛效應是通過與GABA 神經(jīng)遞質（γ-氨基丁酸）的局部抑制系統(tǒng)相關的氨基酸的調節(jié)來解釋的，同時文獻證據(jù)表明GABA-B 受體似乎特別受電刺激的影響，即SCS 通過誘導脊髓背角GABA 釋放，激活GABA-B 受體，從而抑制脊髓背角興奮性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的釋放，最終抑制神經(jīng)元的痛覺傳遞。但也涉及其他物質，如P 物質和5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)，文獻證據(jù)表明SCS 通過激活脊髓5-HT 受體，增加5-HT的釋放，它們對疼痛信號的傳遞具有抑制作用。此外，一些數(shù)據(jù)表明，SCS 可使脊髓中乙酰膽堿和去甲腎上腺素的水平升高，同時參與了一個去甲腎上腺素能脊髓下行疼痛抑制通路。最近一項大鼠神經(jīng)病理性疼痛損傷模型的研究表明，2 Hz 的鎮(zhèn)痛效果被μ 或κ 阿片受體拮抗劑所阻斷，100 Hz 的鎮(zhèn)痛效果被κ 受體拮抗劑所阻斷，10 kHz 的鎮(zhèn)痛效果可被任何一種μ、δ 或κ 受體拮抗劑所阻斷，這表明不同頻率的SCS 的鎮(zhèn)痛效果是由不同的內啡肽和阿片受體所介導的，提示阿片能系統(tǒng)參與了SCS 的鎮(zhèn)痛。同時有研究表明大麻素1 型受體(type 1 cannabinoid receptors, CB1)在SCS 誘導的痛覺過敏的持久和增量逆轉中起著關鍵的作用，脊髓背角外周神經(jīng)末梢上的瞬時感受器電位香草酸受體1 (transient receptor potential vanilloid t1, TRPV1)受體參與了SCS 對脊髓背角淺層傷害性信息傳遞的抑制，提示內源性大麻素系統(tǒng)參與了SCS 的鎮(zhèn)痛。

二、tSCS 治療ZAP 的影響因素

1.病程

ZAP 全程包括急性期疼痛、亞急性期疼痛及PHN，若急性期疼痛未得到控制會發(fā)展為PHN。因此，早期充分鎮(zhèn)痛、及時規(guī)范治療對于病人遠期預后具有重要意義。國內外已有大量文獻證明[17]，SCS 越早植入，病人可獲得疼痛緩解的收益更大。對于急性期、亞急性期疼痛的病人，國內多采用tSCS 的方式治療，已有大量文獻證據(jù)支持。Huang等[10]對42 例AHN、34 例SHN、23 例PHN 病 人進行了傳統(tǒng)低頻tSCS 干預，在術后1、3、6、12個月時進行隨訪，發(fā)現(xiàn)tSCS 可顯著改善三組病人的疼痛和睡眠質量，AHN 組改善最顯著。同時進行了遺留PHN 的情況統(tǒng)計，在12 個月后，AHN組僅有1 例病人遺留PHN；SHN 組有4 例病人遺留PHN；PHN 組則有10 例病人仍有PHN。因此與PHN 相比，tSCS 治療AHN 和SHN 時效果更佳，并能預防早期帶狀皰疹神經(jīng)痛發(fā)展為PHN。Dong等[9]對46 例難治性帶狀皰疹急性期/亞急性期疼痛病人進行傳統(tǒng)低頻tSCS 治療，在tSCS 治療結束時（病人出院），39.1%的病人 (18/46)獲得了極好的疼痛緩解，疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分≤2，這一數(shù)字在tSCS 治療后6、9 和12 個月分別增加到67.4% (31/46)、73.5% (25/34)和80.0% (16/20)。tSCS 可以為難治性和嚴重的急性/亞急性帶狀皰疹相關性疼痛病人提供持續(xù)的長期疼痛緩解和生活質量的改善。此外，我們認為tSCS 在神經(jīng)性疼痛的早期階段可能具有治療作用。孫承紅等[18]對30 例SHN 病人進行tSCS 治療，與治療前比較，病人在術后的第1、3、7、14、30 天藥物使用明顯減少，疼痛數(shù)字分級評分法 (numerical rating scale,NRS)評分明顯降低，雖仍有部分病人殘留輕度疼痛，并繼續(xù)使用少量鎮(zhèn)痛藥物，NRS 評分控制在3分以內，明顯優(yōu)于治療前，tSCS 可明顯改善SHN病人的疼痛。這可能與急性期/亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛病程較短，神經(jīng)損傷尚不嚴重，還未形成外周敏化與中樞敏化，使用tSCS 治療尚可逆轉，對神經(jīng)進行修復有關。

在多篇tSCS 與諸如神經(jīng)根脈沖射頻治療急性期/亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的對照研究中，tSCS也顯示出良好的鎮(zhèn)痛效果。林志光等[19]將急性期/亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛病人分為常規(guī)藥物治療組與tSCS 組，研究發(fā)現(xiàn)tSCS 組的疼痛緩解程度與睡眠改善程度均較常規(guī)治療組明顯，總體有效率高于常規(guī)治療組。王翔奕等[20]將亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的病人分為tSCS 組和脈沖射頻組 (pulse radiofrequency group, PRF)，兩組在術后3 個月內的疼痛與睡眠質量均得到明顯改善，但在術后3 個月時tSCS組疼痛緩解程度優(yōu)于PRF 組，因此兩種術式治療亞急性帶狀皰疹神經(jīng)痛均安全有效，近中期療效相當。Wan 等[21]將急性期/亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛病人分為tSCS 組和PRF 組，兩組雖然在疼痛緩解及健康狀況調查問卷 (36-item short-form, SF-36) 評分等方面均有明顯改善，但與PRF 相比，tSCS 可以實現(xiàn)更多的疼痛緩解和生活質量的改善。

對于PHN，國內外多使用永久性脊髓電刺激治療，但國內近年來也開始使用tSCS 治療，總體來說，療效可能與PHN 的病程相關。Li 等[22]對40 例PHN 病人進行了分析，在術后1 周，tSCS 與PRF 兩組的疼痛評分、有效率、完全緩解率、睡眠質量、情緒、生活質量等方面都有明顯改善，這種改善持續(xù)了6 個月，但數(shù)據(jù)顯示tSCS 與PRF 相比具有更好的療效和安全性（tSCS 組在6 個月后實現(xiàn)了100%的疼痛緩解，即VAS 評分 < 2。Sheng 等[23]觀察到在術后3、6、12 個月時，tSCS 組的有效率均明顯高于PRF 組；兩組病人術后每個時間點的疼痛緩解均得到有效改善，但tSCS組疼痛改善更明顯；tSCS 組的普瑞巴林劑量明顯低于PRF 組。因此我們認為與PRF 相比，tSCS 可以提供更持久的鎮(zhèn)痛效果。但是Spiegelmann 和Friedman[24]認為SCS對PHN 的療效相對較弱。Liu 等[25]在PHN 的治療中，觀察到tSCS 與PRF 在術后及術后6 個月的疼痛緩解效果相當，無明顯差異，其中tSCS 的完全緩解率（VAS 評分< 3）為43.33%，即仍有56.67%的病人遺留PHN。Huang 等[10]在用tSCS 治療PHN的一項為期12 個月的療效觀察中，在第12 個月僅有37.5%的病人疼痛得到明顯緩解（VAS 評分 <2），仍有62.5%的病人遺留PHN?，F(xiàn)有資料顯示，帶狀皰疹神經(jīng)痛病程越長，tSCS 治療后的疼痛緩解率越低。這可能與PHN 的病理機制有關，PHN 病人可能已形成外周敏化與中樞敏化，其神經(jīng)損害較重，短時間的SCS 治療已難以逆轉，因此tSCS 治療PHN 的遠期鎮(zhèn)痛效果差。

因此，在ZAP 全程雖均可使用tSCS 進行治療，但急性期/亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的病人使用tSCS治療有效降低了PHN 的發(fā)生率，同時將疾病控制在了較早期階段，有利于病人的恢復。國內共識表明[26,27]，對病程超過6 個月的PHN 病人，可以考慮用tSCS 進行嘗試治療，若有效則推薦行脊髓電刺激永久植入術；對病程超過1 年的PHN 病人，則認為tSCS 療效差。

2.疼痛類型

ZAP 在病程發(fā)展過程中，病人常出現(xiàn)痛覺過敏、痛覺超敏及爆發(fā)痛等疼痛類型，tSCS 是否適用于伴有這些疼痛類型的病人，已有部分學者進行了研究。一項臨床報告顯示[11]，在52 例爆發(fā)痛合并觸誘發(fā)痛的急性期/亞急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛病人中，在常規(guī)藥物和神經(jīng)阻滯治療無效后，采用了tSCS治療，其爆發(fā)痛發(fā)生頻率在6 個月后僅為6%，爆發(fā)痛NRS 評分顯著降低；觸誘發(fā)痛6 個月后的發(fā)生頻率為75%，與治療前相比有所降低，在術后7 天觸誘發(fā)痛的疼痛程度出現(xiàn)明顯改善；在治療后3、6個月PHN 的發(fā)生率分別是37.25%、33.33%。該結果顯示出了針對爆發(fā)痛合并觸誘發(fā)痛，tSCS 具有良好的鎮(zhèn)痛效果。另一項研究報告[28]針對具有爆發(fā)痛的29 例PHN 病人采用tSCS 治療，結果顯示在治療后2 周爆發(fā)痛次數(shù)顯著降低為2 次，在3 個月后爆發(fā)痛次數(shù)為2.8 次，顯示出tSCS 對合并有爆發(fā)痛的PHN 病人具有良好的鎮(zhèn)痛效果。在ZAP 病程中，爆發(fā)痛的出現(xiàn)提示可能出現(xiàn)了中樞敏化。SCS治療通過將刺激電極置入椎管硬膜外間隙后部，持續(xù)性對脊髓背角、背根神經(jīng)進行電刺激，減少疼痛信號的傳導，從而降低神經(jīng)可塑性改變，遏制中樞神經(jīng)敏化。在急性期/亞急性期中，tSCS 有著良好的即時鎮(zhèn)痛療效（治療后3 天、7 天、14 天，爆發(fā)痛的發(fā)生率分別降低為86%、27%、8%），同時維持了長期的鎮(zhèn)痛效果；在PHN 中，也提示電刺激除了有即時鎮(zhèn)痛的效果外，還具有促進受損神經(jīng)修復的作用。觸誘發(fā)痛的出現(xiàn)提示可能與外周敏化有關，tSCS 可能是通過減少外周神經(jīng)有害神經(jīng)遞質的釋放，抑制外周敏化的持續(xù)作用，達到治療觸誘發(fā)痛的目的[11]。因此在ZAP 病程中出現(xiàn)痛覺過敏、痛覺超敏、爆發(fā)痛等疼痛類型時，tSCS 不失為一種合適的臨床方案，但臨床樣本量僅為52 例與29 例，數(shù)據(jù)缺乏說服力，仍需更多的樣本量來驗證。同時國內大量專家一致認為tSCS 治療可以緩解自發(fā)性疼痛、爆發(fā)性疼痛和異位性疼痛[27]。

3.治療天數(shù)

tSCS 的電極放置時間為7～14 天，即治療天數(shù)也為7～14 天。羅裕輝等[8]觀察到治療天數(shù)隨年齡的增長而增加，共統(tǒng)計了101 例急性/亞急性帶狀皰疹神經(jīng)痛病人，發(fā)現(xiàn)在31～40 歲年齡段病人tSCS 治療周期最短（11.7 天），41～50 及71～80歲年齡段病人治療周期明顯延長（16.46、17.96 天），其余年齡段維持在13～14 天左右。Moriyama[29]對14 例PHN 病人進行tSCS 治療，3 例病人治療周期為15 天，1 例16 天，1 例25 天，1 例持續(xù)42 天，其余8 例治療時間為7～14 天。上述超過14 天治療周期的僅為個例，絕大多數(shù)治療周期仍為7～14天，但目前臨床上尚無文獻證據(jù)表明tSCS 的電極放置時間與其療效是否相關，對于ZAP 病人來說，多長的治療周期可以提供最優(yōu)的治療效果，仍需國內外疼痛醫(yī)師進行深入研究。

4.術式

根據(jù)電極放置椎管硬膜外腔位置的不同，脊髓電刺激可分為3 種手術方式：傳統(tǒng)的脊髓背柱電刺激(dorsal column stimulation, DCS)電極放置于椎管硬膜外后正中線稍偏患側，緊鄰脊髓后柱，背根神經(jīng)電刺激(dorsal nerve root stimulation, DNRS)電極放置于椎管硬膜外側間隙，近椎弓根內緣，背根神經(jīng)節(jié)電刺激(dorsal root ganglion stimulation, DRGS)電極放置于椎間孔內[30]。目前臨床上絕大多數(shù)還是采用的傳統(tǒng)脊髓背柱電刺激術式，近年來也陸續(xù)有文獻報道其他術式治療ZAP。吳逸倫等[31]進行了DNRS 和DCS 治療ZAP 的療效比較，發(fā)現(xiàn)兩組的鎮(zhèn)痛效果相當，均對ZAP 有良好的療效，但DNRS 組的平均程控次數(shù)明顯低于DCS 組，病人主訴DNRS 舒適性優(yōu)于DCS，依從性較DCS 組高，考慮可能與DNRS 電極位置穩(wěn)定性較好且電極覆蓋面更精確有關。Huang 等[32]也進行了DNRS 和DCS 治療PHN 的療效比較，兩種術式的鎮(zhèn)痛效果相當，但DNRS 組較DCS 組程控時間短、輻射暴露少、術后程控次數(shù)少以及總成本低，該研究認為DNRS 電極植入技術在解剖學上更精確，與DCS 相比，它可以實現(xiàn)更有針對性的神經(jīng)調節(jié)。DRGS 的治療靶點是背根神經(jīng)節(jié)，在國外已有10 余年的應用歷史，目前已用于諸如復雜性區(qū)域疼痛綜合征、糖尿病周圍神經(jīng)病變、腹股溝區(qū)疼痛、殘肢痛和幻肢痛等多種慢性頑固性疼痛的治療，但其特殊的穿刺設備在國內尚未引進。Kim 等[33]對3 例難治性PHN 病人進行了永久性DRGS 植入術，在術后18個月，NRS 評分下降超過50%，鎮(zhèn)痛需求顯著降低。Anthony 等[34]對3 例PHN 病人進行了DRGS，結果顯示該治療方式對PHN 病人無效。DCS、DNRS在臨床上已被證明可有效治療ZAP，且DNRS 電極植入因其解剖學位置可提供更精確的神經(jīng)調節(jié)，其電極穩(wěn)定性及覆蓋面均較DCS 更好。DRGS 雖在多種慢性難治性疼痛中有良好的療效，但其在ZAP 的治療中效果尚不明確，需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

5.參數(shù)程控

術后程控是SCS 治療成功與否的關鍵步驟。所謂程控就是調節(jié)電脈沖的過程，其主要目的是使電脈沖作用于目標節(jié)段，同時避免累及周圍結構。電脈沖可用3 個參數(shù)描述：頻率 (frequency, Hz)、脈寬 (pulse width, μs) 和幅度（電壓/電流amplitude,V/mA）。目前臨床上應用的植入式脈沖發(fā)生器所能設置的參數(shù)范圍在2～1 0000 Hz、20～1000 μs和0～10 V/25 mA[35]。SCS 根據(jù)刺激頻率的不同可分為傳統(tǒng)低頻SCS (traditional/tonic SCS)、高頻SCS (high-frequency SCS, HF-SCS) 和簇狀SCS (burst SCS)。

目前臨床上大多采用傳統(tǒng)低頻SCS 進行ZAP的治療，根據(jù)病人主訴調節(jié)電刺激參數(shù)，通過電刺激產(chǎn)生的異感來“覆蓋”疼痛區(qū)域。常規(guī)刺激參數(shù)設置為頻率40～60 Hz、脈寬180～550 μs、電流1～5 mA 或電壓1～5 V[26]。王蕊等[36,37]關注程控調節(jié)參數(shù)范圍，以電脈沖密度來表示，即頻率×脈寬，觀察到低電脈沖密度以0.5%～2.5%之間居多，較高電脈沖密度則集中在7.2%～7.5%之間，最高1 例病人達到12%～13%，病人均未出現(xiàn)下肢麻木、運動障礙等情況，因此認為低電脈沖密度與較高電脈沖密度均能有效控制疼痛；同時觀察到頸段PHN病人使用較高電脈沖密度者較多 (67%)；而腰背部PHN 病人電刺激的異感隨體位變化較大，個別病人在疼痛緩解的同時伴有一側肢體的不適。這提示我們在治療PHN 時應進一步研究程控參數(shù)的設置及電極位置的放置，從而提高治療效果和滿意度。目前臨床上關于術后程控參數(shù)并無統(tǒng)一標準，基本上以病人疼痛覆蓋區(qū)域為準調節(jié)參數(shù)，因此需要更多的關于程控參數(shù)的臨床研究，以便總結更好地程控參數(shù)服務于臨床。

高頻SCS 的電脈沖頻率為1～10 kHz，產(chǎn)生的刺激幅度低于異感閾值，故不產(chǎn)生異感。高頻SCS治療可能涉及幾種機制[38]，包括通過滅活鈉通道來阻斷去極化，同步放電的神經(jīng)元簇的神經(jīng)信號去同步化，以及膜整合。簇狀SCS 通過提供高頻間歇電脈沖（主體為40 Hz 的刺激簇，每個刺激簇由5 個500 Hz 的尖波脈沖構成），由于加速的動作電位，簇狀SCS 緩解了傳統(tǒng)低頻SCS 的感覺異常，并提供了更好地疼痛緩解[39]。臨床上尚無高頻SCS 和簇狀SCS 治療ZAP 的文獻報道，但兩種治療方式的有效性已有多篇高質量的臨床研究進行了報道[40]，是否可應用于ZAP 的治療期待同道們的臨床研究。

三、小結

隨著我國老齡化進程不斷發(fā)展，HZ 在我國發(fā)病率逐年增加，ZAP 隨之增加，伴隨而來的經(jīng)濟負擔、社會負擔也不斷加重，同時頑固性ZAP 也使病人的生命質量受到嚴重損害。ZAP 的有效控制成為臨床上關注的焦點，tSCS 因其微創(chuàng)、安全性高、并發(fā)癥較少、療效確切等優(yōu)勢成為治療ZAP 的一種新選擇。

tSCS 在國內已廣泛應用于ZAP 的治療，眾多臨床研究表明tSCS 在AHN、SHN 中有著良好的鎮(zhèn)痛效果，同時可有效減少PHN 的發(fā)病率。tSCS 在PHN 的臨床研究中，雖有可能緩解近期疼痛，但在其遠期療效觀察中，其有效性較低。這可能與SCS的鎮(zhèn)痛機制相關，在疾病早期，中樞敏化、外周敏化尚未完全形成，神經(jīng)損傷仍可逆轉，故在ANH、SHN 進行tSCS 治療可逆轉中樞敏化、外周敏化，促進神經(jīng)修復；PHN 的病程越長，神經(jīng)損傷越嚴重，中樞敏化、外周敏化可能已無法逆轉，故短時間的SCS 治療PHN 的鎮(zhèn)痛效果較差，但在tSCS 治療PHN有效的病人中，可考慮進行永久性的SCS 植入。

tSCS雖在國內已大范圍展開，但其缺乏多中心、大樣本量的研究，而國外因為帶狀皰疹疫苗的大量接種，關于tSCS 治療ZAP 的臨床研究極少。同時國內外尚缺乏tSCS 在治療ZAP 的合適療程、程控參數(shù)設定、術式選擇等方面的統(tǒng)一標準，未來期待國內外針對這一問題進行大量多中心、大樣本量的研究。隨著多種SCS 治療方式的出現(xiàn)，相信在ZAP這一疾病領域，tSCS 將大有作為。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。