劉婉藝 郭健欣

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，泉州 362000

急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，往往是由影響骨髓中血細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育的基因突變引起的，這些突變會(huì)導(dǎo)致異常細(xì)胞不受控制地增殖并干擾正常血細(xì)胞的產(chǎn)生［1］。雖然AML的治療在過(guò)去幾十年有了顯著改善，但化療仍然是大多數(shù)AML患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，并且正在開(kāi)發(fā)針對(duì)與該疾病相關(guān)的特定基因突變的新藥物，例如異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑、FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑、Bcl-2抑制劑等［2-4］。IDH抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出巨大的前景，特別是在傳統(tǒng)化療無(wú)效的復(fù)發(fā)或難治性AML患者中。IDH抑制劑是一類(lèi)靶向IDH基因突變的藥物，該基因常見(jiàn)于AML患者。這些突變與較差的預(yù)后和降低的總生存率有關(guān)。IDH抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出可喜的結(jié)果，特別是對(duì)于具有IDH1或IDH2突變的患者。本文就IDH抑制劑對(duì)AML的精準(zhǔn)醫(yī)療展開(kāi)論述。

IDH突變和AML

AML是一種復(fù)雜的疾病，具有廣泛的基因突變，這可促進(jìn)其發(fā)展和進(jìn)展。AML患者常見(jiàn)的一種突變是IDH基因突變［5-6］。在AML中發(fā)現(xiàn)了兩種主要的IDH突變：IDH1突變和IDH2突變。

IDH1突變發(fā)生在6%～10%的AML患者中［7-9］。這些突變涉及IDH1酶中的單個(gè)氨基酸取代，導(dǎo)致2-羥基戊二酸（2-HG）產(chǎn)生，這是一種可以促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的致癌代謝物。IDH1突變與較差的預(yù)后和降低的總生存率相關(guān)。IDH2突變發(fā)生在9%～15%的AML患者中［10-11］。這些突變還涉及IDH2酶中的單個(gè)氨基酸取代，導(dǎo)致2-HG的產(chǎn)生。與IDH1突變一樣，IDH2突變與較差的預(yù)后和降低的總生存率相關(guān)。

IDH突變?cè)贏ML患者中具有重要的診斷和預(yù)后意義［12］。IDH突變?cè)贏ML診斷中的一個(gè)重要方面是它們有助于區(qū)分AML與其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的潛力。例如，在慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）中很少發(fā)現(xiàn)IDH突變，因此，它們?cè)谝伤瓢籽』颊咧械拇嬖诒砻髟摶颊呖赡芑加蠥ML。該信息對(duì)于確定最適合患者的治療方法至關(guān)重要。此外，IDH突變對(duì)AML具有預(yù)后意義。研究表明，與沒(méi)有IDH突變的患者相比，具有IDH突變的患者總體生存率較低。與IDH2突變患者相比，IDH1突變患者的預(yù)后更差。此外，特定類(lèi)型的IDH突變也會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。研究表明，與IDH2 R140突變的患者相比，具有IDH2 R172突變的AML患者的預(yù)后更差［13］。

在很大一部分AML患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變，并在該病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IDH是一種酶，通常在檸檬酸循環(huán)中催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）。IDH1和IDH2基因突變導(dǎo)致癌代謝物2-HG產(chǎn)生，這被認(rèn)為有助于AML發(fā)病。

2-HG在AML細(xì)胞中的積累被認(rèn)為通過(guò)抑制參與表觀遺傳調(diào)節(jié)和細(xì)胞代謝的α-KG依賴(lài)性酶來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，特別是2-HG抑制十-十一易位酶（TET）的活性，該酶通常催化5-甲基胞嘧啶（5mC）轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。這會(huì)導(dǎo)致全局DNA超甲基化，從而導(dǎo)致基因表達(dá)改變并導(dǎo)致白血病發(fā)生。

IDH突變還通過(guò)破壞細(xì)胞代謝物的平衡來(lái)影響AML細(xì)胞的代謝。突變的IDH會(huì)導(dǎo)致α-KG減少和2-HG水平升高，這會(huì)改變其他酶的活性以及參與細(xì)胞代謝和能量產(chǎn)生的信號(hào)通路。

此外，IDH突變可以與其他基因突變（如DNMT3A基因突變）協(xié)同作用，進(jìn)一步促進(jìn)AML發(fā)病。在大約25%的AML患者中發(fā)現(xiàn)了DNMT3A突變，導(dǎo)致DNA高甲基化，類(lèi)似于IDH突變的影響。IDH和DNMT3A突變的組合可導(dǎo)致更廣泛的DNA高甲基化和白血病發(fā)生。

總之，IDH突變?cè)贏ML的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。突變的IDH產(chǎn)生的致癌代謝物2-HG會(huì)改變參與表觀遺傳調(diào)控和細(xì)胞代謝的酶的活性，從而導(dǎo)致基因表達(dá)和細(xì)胞生長(zhǎng)的改變。IDH突變還會(huì)破壞細(xì)胞代謝物的平衡，從而進(jìn)一步促進(jìn)白血病發(fā)生。

IDH抑制劑和AML治療

IDH抑制劑是一類(lèi)靶向突變IDH的藥物，這些酶存在于多種癌癥中，包括 AML［8，14］。 IDH 抑制劑有兩種類(lèi)型［15-16］：IDH1抑制劑和 IDH2抑制劑。IDH1抑制劑，如ivosidenib，選擇性靶向 IDH1，而 IDH2抑制劑，如enasidenib，選擇性靶向IDH2。兩種類(lèi)型的抑制劑都通過(guò)與突變IDH的結(jié)合導(dǎo)致酶活性位點(diǎn)發(fā)生構(gòu)象變化，從而阻止其天然底物異檸檬酸鹽的結(jié)合。這可以防止突變的IDH催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-KG，這是細(xì)胞代謝的關(guān)鍵步驟。反過(guò)來(lái)，這會(huì)導(dǎo)致2-HG的產(chǎn)生減少，恢復(fù)正常的細(xì)胞代謝。

IDH抑制劑在AML細(xì)胞系和小鼠模型中的早期臨床前研究表明，這些藥物可以有效抑制IDH突變的AML細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖［17-18］。此外，這些研究表明，IDH抑制劑可以誘導(dǎo)細(xì)胞分化并促進(jìn)AML細(xì)胞凋亡，即程序性細(xì)胞死亡。最近的臨床前研究側(cè)重于了解IDH抑制劑在AML治療作用中的分子機(jī)制。這些研究表明，IDH抑制劑可以促進(jìn)具有IDH突變的AML細(xì)胞恢復(fù)正常的細(xì)胞代謝和表觀遺傳調(diào)控。IDH抑制劑已被證明可以提高AML細(xì)胞中α-KG的水平，而α-KG是一種參與細(xì)胞代謝和表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵代謝物。此外，臨床前研究表明，IDH抑制劑可以增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)AML療法（例如化學(xué)療法和免疫療法）的效果。已有研究證明，將IDH抑制劑與化療相結(jié)合可以改善具有IDH突變的AML細(xì)胞的治療反應(yīng)并降低化療耐藥性。

IDH抑制劑在治療具有IDH突變的AML患者方面顯示出可喜的結(jié)果。IDH抑制劑已經(jīng)在幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期研究，目的是評(píng)估這些藥物治療AML患者的安全性和有效性。

IDH抑制劑治療AML最早的臨床試驗(yàn)之一是IDH1的選擇性抑制劑ivosidenib的Ⅰ期研究；該研究招募了患有IDH1突變且復(fù)發(fā)或難治性AML的患者；這項(xiàng)研究結(jié)果表明，ivosidenib具有良好的耐受性，不良反應(yīng)可控，且42.4%的患者完全緩解（CR）伴完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)（CRh）（其中CR患者達(dá)30%）［19］。

在患有IDH2突變且復(fù)發(fā)或難治性AML的患者中進(jìn)行了enasidenib（一種突變IDH2的選擇性抑制劑）的Ⅰ/Ⅱ期研究；這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，enasidenib具有良好的耐受性，且63%的患者達(dá)到CR伴CRh（其中CR患者達(dá)47%）［20］。

基于這些早期研究的有希望的結(jié)果，已經(jīng)進(jìn)行了IDH抑制劑治療AML的更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。有研究評(píng)估了ivosidenib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療新診斷的IDH1突變AML患者的效果，結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)化療中加入ivosidenib可以改善這些患者的總生存期和無(wú)事件生存期［21］。另一項(xiàng)ivosidenib與阿扎胞苷（一種低甲基化劑）聯(lián)合治療IDH1突變的新診斷AML患者的Ⅲ期研究表明，患者總生存期、無(wú)事件生存期和反應(yīng)率顯著改善［22］。

IDH抑制劑與AML中其他療法的比較

AML是一種高度異質(zhì)性的疾病，治療決策取決于年齡、整體健康狀況和遺傳異常等因素。目前，AML標(biāo)準(zhǔn)治療包括對(duì)符合條件的患者進(jìn)行化療和同種異體干細(xì)胞移植（SCT）。然而，這些治療的反應(yīng)率和結(jié)果往往不是最理想的，尤其是在具有某些基因突變（如IDH1/2突變）的患者中。

與化療相比，IDH抑制劑在具有IDH突變的AML患者中顯示出相當(dāng)或更優(yōu)的療效，且耐受性良好。在臨床試驗(yàn)中，IDH抑制劑已使相當(dāng)一部分患者（包括復(fù)發(fā)或難治性疾病患者）達(dá)到CR或CRh［23］。

同種異體SCT仍然是許多AML患者得到徹底治愈的唯一治療選擇，但它同樣存在著高復(fù)發(fā)率和移植相關(guān)病死率等問(wèn)題，并且并非所有患者都有條件或愿意接受這種治療。在有IDH突變的AML患者中，IDH抑制劑提供了一種無(wú)創(chuàng)且毒性可能較低的治療選擇，是無(wú)法進(jìn)行SCT患者的一種合適的替代治療［24-25］。

此外，IDH抑制劑已顯示出克服對(duì)其他AML療法（例如FLT3抑制劑）的耐藥性的潛力。臨床前研究表明，IDH和FLT3抑制劑聯(lián)合治療可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)并提高療效。

總之，可能從IDH抑制劑中獲益最多的患者群體包括具有特定基因突變、預(yù)后不良的患者以及對(duì)其他癌癥療法反應(yīng)不佳的患者。然而，在確定合適的治療候選者時(shí)，仔細(xì)考慮這些藥物的安全性和耐受性也很重要。這一領(lǐng)域正在進(jìn)行的研究將幫助我們了解哪些患者群體最有可能從IDH抑制劑中受益，以及這些藥物如何最有效地用于AML的治療。

IDH抑制劑的安全性和耐受性

IDH抑制劑作為一類(lèi)相對(duì)較新的靶向癌癥療法，在治療多種癌癥（包括AML、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和膽管癌）方面顯示出巨大潛力，但在臨床實(shí)踐中使用它們時(shí)，它們的安全性是一個(gè)重要的考慮因素。

IDH抑制劑的主要問(wèn)題之一是它們可能引起肝毒性。在臨床試驗(yàn)中，一些接受這些藥物治療的患者肝酶水平升高，這表明肝臟可能受損［26］。在已有肝病或正在服用其他可能影響肝功能的藥物的患者中，這種風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，建議接受IDH抑制劑治療的患者定期監(jiān)測(cè)肝功能，如果肝酶升高，可能需要調(diào)整劑量或停止治療。

IDH抑制劑的另一個(gè)潛在不良反應(yīng)是分化綜合征［27-28］。這是一種可能危及生命的疾病，可能發(fā)生在接受這些藥物治療的AML患者身上。分化綜合征以發(fā)熱、呼吸窘迫和腫脹為特征，被認(rèn)為是白血病細(xì)胞快速分化所致。出現(xiàn)分化綜合征癥狀的患者可能需要住院治療并接受高劑量類(lèi)固醇或其他支持措施。

IDH抑制劑的其他常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、疲勞和食欲下降。這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常為輕度至中度，通?？梢酝ㄟ^(guò)支持性護(hù)理或調(diào)整藥物劑量來(lái)控制［29］。此外，一些患者在服 IDH抑制劑時(shí)可能會(huì)有心電圖（ECG）的變化，盡管這些變化通常沒(méi)有臨床意義。

盡管存在這些潛在風(fēng)險(xiǎn)，但I(xiàn)DH抑制劑在臨床試驗(yàn)中的耐受性普遍良好，其安全性?xún)?yōu)于許多傳統(tǒng)化療藥物。然而，為了確保在臨床實(shí)踐中安全有效地使用這些藥物，對(duì)潛在不良反應(yīng)的持續(xù)監(jiān)測(cè)和管理非常重要。

IDH抑制劑未來(lái)的方向

盡管IDH抑制劑已顯示出作為AML新靶向療法的前景，但仍有許多研究領(lǐng)域需要探索以推進(jìn)其在AML治療中的應(yīng)用［30］。以下是未來(lái)需要研究的一些關(guān)鍵領(lǐng)域。

1.生物標(biāo)志物的鑒定

目前，IDH抑制劑僅被批準(zhǔn)用于具有IDH1或IDH2突變的AML患者。但是，并非所有具有這些突變的患者都對(duì)IDH抑制劑有反應(yīng)，而且一些沒(méi)有這些突變的患者仍可能從治療中獲益。識(shí)別可以預(yù)測(cè)治療反應(yīng)或識(shí)別可能從治療中獲益最多的患者群體的生物標(biāo)志物是未來(lái)研究的一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域。

2.聯(lián)合治療

雖然IDH抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出可喜的結(jié)果，但是它們作為單一藥物可能并非對(duì)所有患者都有效。將IDH抑制劑與針對(duì)白血病細(xì)胞不同通路的其他藥物聯(lián)合使用可能會(huì)改善一些患者的預(yù)后。確定最有效的聯(lián)合療法和這些藥物的最佳順序是未來(lái)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

3.耐藥機(jī)制

IDH抑制劑的耐藥性會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)展，有些患者可能對(duì)治療根本沒(méi)有反應(yīng)。了解對(duì)IDH抑制劑的耐藥機(jī)制并制定克服它的策略是未來(lái)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

4.安全性

雖然IDH抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出可喜的結(jié)果，但它們也會(huì)引起不良反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量和治療耐受性。需要進(jìn)一步研究以確定最小化這些不良反應(yīng)并提高IDH抑制劑整體安全性的策略。

5.新型IDH抑制劑的開(kāi)發(fā)

目前僅有少數(shù)IDH抑制劑可供臨床使用。開(kāi)發(fā)具有更高療效和安全性的新型IDH抑制劑是未來(lái)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

總之，雖然IDH抑制劑已經(jīng)成為AML的新靶向療法，但仍有許多研究領(lǐng)域需要探索以推進(jìn)其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。生物標(biāo)志物的鑒定、聯(lián)合治療、耐藥機(jī)制、安全性以及新型IDH抑制劑的開(kāi)發(fā)都是未來(lái)研究的關(guān)鍵領(lǐng)域，它們將有助于改善AML患者的預(yù)后。