詹澤宇 林思恩 魏波

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科中心，湛江 524001

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是骨骼系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，起源于間葉組織，最易發(fā)生的部位是血供豐富的干骺端，具有雙峰年齡分布等特點(diǎn)。發(fā)病率最高的是兒童和青少年，其次是老年人（>60歲）［1］。OS常發(fā)生于長(zhǎng)骨骨骺附近的生長(zhǎng)板，大約2/3的腫瘤出現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)周圍的股骨遠(yuǎn)端。近期研究中診斷為OS的患者中有10%～15%已經(jīng)有轉(zhuǎn)移［2-3］。在轉(zhuǎn)移性O(shè)S患者中，肺轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)（約74%），其次為單純骨轉(zhuǎn)移（約9%），約8%的患者同時(shí)存在骨和肺轉(zhuǎn)移［4］。大多數(shù)OS標(biāo)準(zhǔn)治療是在1980年代建立的，包括手術(shù)和化療在內(nèi)的這些治療可以使大約60%的局部OS患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存［5］。然而，自20世紀(jì)80年代以來(lái)，OS治療一直沒(méi)有新的突破。隨著OS的生物學(xué)特性得到更好的理解，它的異質(zhì)性和潛在的分子畸變也被揭示出來(lái)。然而，面對(duì)無(wú)法進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)，對(duì)于化療藥物不敏感或不耐受的OS患者，我們能做的仍然有限。對(duì)化療藥物的耐藥性也是阻礙OS治療取得突破的一個(gè)重要問(wèn)題［6］。OS分子機(jī)制研究的停滯也阻礙了我們?nèi)〉眯碌耐黄?。隨著OS分子譜分析技術(shù)的最新進(jìn)展，我們可以尋找靶向藥物來(lái)提高生存率。在這篇綜述中，我們概述了目前可用于治療OS的手術(shù)、化療方法、免疫療法和干細(xì)胞療法，以及一些OS治療的新技術(shù)等，我們探討了OS治療突破的障礙，重點(diǎn)關(guān)注流行的OS靶向通路及其相關(guān)藥物。

OS的手術(shù)治療

手術(shù)切除對(duì)于OS患者的生存仍然很重要。雖然目標(biāo)必須是完全切除腫瘤，但切除的范圍也很關(guān)鍵。OS的生長(zhǎng)方式呈放射狀，形成球形腫塊。當(dāng)它穿透骨皮質(zhì)時(shí)，它會(huì)產(chǎn)生一個(gè)稱為“反應(yīng)區(qū)”的假包膜層，這是由OS周圍的肌肉壓縮形成的。侵入反應(yīng)區(qū)的腫瘤結(jié)節(jié)稱為“衛(wèi)星”，代表原發(fā)腫塊的微延伸。手術(shù)治療時(shí)，必須完全切除整個(gè)腫瘤組織，包括反應(yīng)區(qū)（衛(wèi)星）。Enneking等［7］從1980年開(kāi)始的一項(xiàng)經(jīng)典研究包括手術(shù)切緣的定義和特征：病灶內(nèi)、邊緣、廣泛或激進(jìn)等。在OS切除過(guò)程中，當(dāng)任何一點(diǎn)進(jìn)入腫瘤時(shí)，就會(huì)形成病灶內(nèi)邊緣。當(dāng)手術(shù)過(guò)程中剝離延伸到或穿過(guò)腫瘤周圍的反應(yīng)區(qū)時(shí)，就會(huì)形成新得的邊緣。當(dāng)無(wú)法進(jìn)入反應(yīng)區(qū)并且整個(gè)解剖穿過(guò)健康組織時(shí)，會(huì)產(chǎn)生較大的邊緣。其關(guān)鍵是通過(guò)腫瘤與周圍組織的關(guān)系闡明了手術(shù)切緣的概念，Enneking等［7］的手術(shù)切緣概念是其手術(shù)分期系統(tǒng)發(fā)展的基礎(chǔ)，該系統(tǒng)隨后被美國(guó)肌肉骨骼腫瘤學(xué)會(huì)（MSTS）采用，目的是去除腫瘤以保留肢體功能。無(wú)論患者的OS分型如何，足夠的手術(shù)切緣對(duì)于實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全切除和優(yōu)化預(yù)后至關(guān)重要［8］。當(dāng)患者接受術(shù)前化療已獲得足夠的手術(shù)切緣時(shí)，保肢和截肢之間的結(jié)果沒(méi)有顯著差異［9-10］。如果OS患者僅接受手術(shù)治療，盡管采用了截肢和關(guān)節(jié)脫位，其結(jié)果并不令人滿意［11］。因此，化療藥物對(duì)OS患者的生存起著重要作用。

OS的化療

近年來(lái)，OS的臨床治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，很大程度上得益于化療的進(jìn)步。隨著保肢手術(shù)、新輔助化療和免疫治療的發(fā)展，其5年生存率明顯提高［12］。然而，惡性骨腫瘤仍然有極高的病死率和致殘率，因此多學(xué)科治療策略非常重要。手術(shù)和新輔助化療已被廣泛認(rèn)為是治療OS的標(biāo)準(zhǔn)模式［13］。先前傳統(tǒng)化學(xué)療法是基于Rosen等在20世紀(jì)80年代提出的幾種方案，但目前在療效上沒(méi)有突破［14］。由于OS腫瘤相對(duì)耐藥，單藥化療的療效一直不理想，只有少數(shù)藥物能產(chǎn)生15%以上的有效率［15］。目前用于OS化療的主要藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、阿霉素（ADM）、順鉑（DDP）、異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、表柔比星、環(huán)磷酰胺和依托泊苷等［16］。MTX、ADM、DDP和異環(huán)磷酰胺是最常用的藥物，它們以不同的方式組合使用。目前，由大劑量MTX、ADM、DDP組成的MAP方案是歐美大部分治療中心的標(biāo)準(zhǔn)方案。重要的是，化療對(duì)OS細(xì)胞的敏感性直接影響患者的生存率［6］。為消除單藥化療耐藥的特點(diǎn)，發(fā)展了聯(lián)合化療方案，主要目的是協(xié)同聯(lián)合抗腫瘤藥物的作用，降低單一藥物的毒性，降低耐藥性。與此同時(shí)，利用天然化合物治療癌癥近年來(lái)也備受關(guān)注［17］。另外，手術(shù)輔以化療并不是簡(jiǎn)單的“術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療”。新的方法是根據(jù)術(shù)后組織病理學(xué)的病理分級(jí)，根據(jù)術(shù)前化療后腫瘤壞死率調(diào)整術(shù)后化療方案［17］。新輔助化療已成為OS的標(biāo)準(zhǔn)方案，治療早期微轉(zhuǎn)移和原發(fā)灶可提高保肢手術(shù)的術(shù)后成功率。

OS的免疫療法

當(dāng)William Coley首次發(fā)現(xiàn)使用細(xì)菌毒素可以導(dǎo)致腫瘤消退時(shí)，免疫療法就誕生了［18］。在人體免疫系統(tǒng)中，免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、外來(lái)威脅、自身抗原和抗體之間存在高度復(fù)雜的反應(yīng)和相互作用，以實(shí)現(xiàn)免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫動(dòng)態(tài)平衡等功能［19-20］。通過(guò)自身免疫途徑清除腫瘤細(xì)胞是免疫治療的關(guān)鍵。腫瘤的免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，自然殺傷（NK）細(xì)胞和自然殺傷T（NKT）細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷是重要途徑。NK細(xì)胞以外的先天免疫細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，也參與腫瘤抑制［21］。對(duì)OS的腫瘤微環(huán)境（TME）的分析表明免疫細(xì)胞浸潤(rùn)含有巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞［22］。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）的存在也為OS的免疫治療提供了新的方向。在使用體外細(xì)胞系和體內(nèi)小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，表明抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體可以通過(guò)抑制Treg來(lái)抑制OS腫瘤體積的增加并延長(zhǎng)總體生存時(shí)間［23］。免疫療法也渴望在其他方向取得突破，例如過(guò)繼細(xì)胞療法、溶瘤病毒、腫瘤疫苗和樹(shù)突狀細(xì)胞以及檢查點(diǎn)抑制劑［24］。盡管越來(lái)越多的OS患者受益，但對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性O(shè)S患者的免疫治療仍然有限。免疫治療作用于大范圍的細(xì)胞，由此產(chǎn)生的細(xì)胞毒性是一個(gè)重要的限制因素，對(duì)OS患者的傷害是不可避免的。因此，通過(guò)靶向治療和免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用，我們可能會(huì)取得更好的療效。

OS的干細(xì)胞療法

當(dāng)遺傳或其他因素干擾間充質(zhì)干細(xì)胞分化為骨細(xì)胞的正常過(guò)程時(shí)，就會(huì)發(fā)生OS。由于間充質(zhì)干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞（TSCs），因此有機(jī)會(huì)研究TSCs與OS之間的關(guān)系。TSCs與腫瘤的發(fā)生、增殖、復(fù)發(fā)和化療耐藥密切相關(guān)［25］。因此，對(duì)TSCs的研究有助于從源頭上解決OS的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移問(wèn)題?；诜蛛xTSCs和鑒定OS干細(xì)胞表達(dá)的不同特異性表面抗原，研究人員可以創(chuàng)建靶向中和抗體來(lái)滅活TSCs并阻斷OS的發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧環(huán)境中，TSCs可以通過(guò)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)并促進(jìn)轉(zhuǎn)移性腫瘤的形成來(lái)激活賴氨酸氧化酶［26］。這表明改變TSCs生存的微環(huán)境可能是治療OS的另一種方法。綜上所述，TSCs研究的引入將OS治療的多元化提升到了一個(gè)新的高度。

OS的新療法

OS的治療并不局限于上述治療方法，如手術(shù)、化療、免疫治療、靶向治療等，仍有新的治療方法正在研發(fā)中。光動(dòng)力療法是一種新型的癌癥療法，已被證明對(duì)乳腺癌、黑色素瘤和軟組織肉瘤等淺表腫瘤有效［27］。光敏劑、光源和氧氣是能夠產(chǎn)生抗腫瘤作用的光動(dòng)力療法的3個(gè)關(guān)鍵方面。光動(dòng)力療法在OS的細(xì)胞毒性機(jī)制中發(fā)揮作用，例如細(xì)胞凋亡、自噬、壞死、細(xì)胞周期停滯、腫瘤血管損傷和免疫原性細(xì)胞死亡［28］。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)對(duì)OS光動(dòng)力療法的研究，光動(dòng)力療法不僅可以根除細(xì)胞培養(yǎng)物中的OS細(xì)胞，而且在OS動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中也有證據(jù)表明它具有一定的療效［29］。此外，基于納米技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了OS的發(fā)展，并提供了克服傳統(tǒng)療法的新方法。納米技術(shù)的發(fā)展使得更多的納米材料被用于OS的靶向治療，例如氧化石墨烯納米材料的應(yīng)用。用于治療OS的納米材料也在不斷研發(fā)中。目前，流行的納米藥物系統(tǒng)是聚合物納米載體、脂質(zhì)體、金屬納米顆粒、氧化還原反應(yīng)納米顆粒、雜化納米顆粒、介孔二氧化硅納米載體和磷酸鈣納米載體［30］。納米粒子作為優(yōu)良的載體，不僅可以將各種小分子或藥物輸送至靶點(diǎn)，還可以與光敏劑結(jié)合制備用于光動(dòng)力治療的納米藥物遞送系統(tǒng)。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞可以內(nèi)化和遞送載有治療藥物的納米顆粒。這些新技術(shù)為OS治療的方向開(kāi)辟了新的途徑。

小 結(jié)

OS的臨床治療經(jīng)歷了長(zhǎng)期的探索和發(fā)展，迄今為止，已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，治療技術(shù)也已經(jīng)走向成熟。大劑量化療藥物的應(yīng)用，增加了對(duì)腫瘤組織的作用強(qiáng)度，使患者的預(yù)后大大改善。新輔助化療聯(lián)合廣泛切除腫瘤，不僅提高了患者的生存率，而且更好地保留了肢體功能。MRI、放射性核素掃描儀等大型醫(yī)學(xué)檢測(cè)儀器的普及，使OS的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療成為可能。適用于骨腫瘤保全手術(shù)的骨材料重建已取得重大進(jìn)展。腫瘤的廣泛切除已成為可能，從而顯著延長(zhǎng)了局部無(wú)腫瘤期，改善了患者的生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)了患者的預(yù)期壽命。最后，化療、免疫治療、干細(xì)胞治療等新技術(shù)的研究和應(yīng)用，為控制OS的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移帶來(lái)了新的希望。