李玉瑤，王靈臺，高月求，余 卓

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院（上海 201203）

在全球范圍內(nèi)，慢性肝病是最常見的影響人們身心健康的重要因素。從病因而論，可將慢性肝病分為病毒性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病、遺傳性肝病等［1］。從發(fā)病不同階段而論，慢性肝病可分為肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌。肝炎、肝纖維化和肝硬化可伴有不同程度的肝內(nèi)微循環(huán)障礙、血流不暢、肝功能異常等，肝癌發(fā)生多由于肝臟上皮組織異常增生或其他器官癌細胞擴散所致［2］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性肝病的治療主要包括抗病毒、抗纖維化、提高免疫力、恢復(fù)肝功能等，通常根據(jù)不同的病因和病理特征，采用不同的治療手段。

王靈臺教授重視整體觀念，運用“氣血理論”，從血瘀的角度提出慢性肝病“從瘀論治”，并對常用活血化瘀中藥當(dāng)歸和丹參進行分別論述，為中醫(yī)藥治療慢性肝病提供了新思路?，F(xiàn)將王教授運用“當(dāng)歸活血，丹參和血”理論治療慢性肝病經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 慢性肝病之從瘀論治

慢性肝病根據(jù)發(fā)病的輕重不同，可出現(xiàn)脅肋部疼痛或脹滿、身黃、目黃、小便黃、腹大脹滿或腹內(nèi)結(jié)塊脹痛等癥狀，臨床上多將其歸于中醫(yī)學(xué)的“肝著”“肝癖”“黃疸”“臌脹”“積聚”等范疇?！督饏T要略·五臟風(fēng)寒積聚病脈證并治第十一》載：“肝著，其人常欲蹈其胸上，先未苦時，但欲飲熱，旋覆花湯主之。”從上述癥狀的描述可知，這是肝臟或肝經(jīng)所處部位的氣血出現(xiàn)滯而不通的病理狀態(tài)。

七情和瘀血作為致病因素，與慢性肝病的發(fā)生密不可分?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“神在天為風(fēng)，在地為木，在體為筋，在臟為肝……在志為怒。”《靈樞·本神》記載：“悲哀慟中則傷魂。”魂在五臟之中歸于肝。《血證論·臟腑病機論》載：“肝屬木，木氣沖和調(diào)達，不致遏郁，則血脈得暢。”《素問·調(diào)經(jīng)論》曰：“血氣不和，百病乃變化而生?！蓖踅淌谶\用“氣血理論”診療肝病的思路主要來源于對肝臟的生理功能特點的認識?！督饏T翼·脅痛總論》指出：“肝郁脅痛者， 悲哀惱怒， 郁傷肝氣……肝體陰而用陽，此以酸甘補肝體，以辛味補肝用。”《臨證指南醫(yī)案·肝風(fēng)》亦指出：“肝為風(fēng)木之臟，因有相火內(nèi)寄，體陰用陽。”肝五行屬木，能調(diào)暢氣機，具有舒暢、條達特性，王教授認為慢性肝病之初多因情志失調(diào)，肝氣郁滯，氣郁化火，肝郁日久，侮其所勝，導(dǎo)致脾失健運。又慢性肝病患者大多病情日久，遷延難愈，肝病及脾，導(dǎo)致脾胃受損，運化失職，氣血虧虛。氣虛不能推動血行，日久致血行不暢或血行瘀滯?；蚴歉尾〖捌?，脾失健運，化熱生濕，邪熱稽留日久則可見肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸氨胤渌鳎绕渌?，治病務(wù)求其本。”慢性肝病多見本虛標(biāo)實、虛實夾雜相互膠著，故王教授認為治療慢性肝病在治病求本的基礎(chǔ)上應(yīng)病證結(jié)合、攻補兼施，多需要應(yīng)用益氣補血、活血化瘀之藥。又《素問·至真要大論》言“謹察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”，王教授指出慢性肝病的治療應(yīng)該重視調(diào)整陰陽，以期達到“陰平陽秘、陰陽自和”的平衡狀態(tài)。

2 當(dāng)歸活血，丹參和血

2.1 補血活血之當(dāng)歸，脾虛實邪需謹慎 當(dāng)歸味辛甘而性溫，被稱為血中圣藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》將當(dāng)歸列為中品。王教授指出當(dāng)歸善補虛養(yǎng)血，對血虛證治療效果良好；同時當(dāng)歸補而不滯，在補血的同時具有活血的功效。正如《本經(jīng)逢原》云：“凡沖任督帶病，皆不可少。”又《神農(nóng)本草經(jīng)疏》論當(dāng)歸時提到：“內(nèi)虛則中寒，甘溫益血，故能溫中，血凝則痛，活血故痛自止?！甭愿尾∪站眉捌⒖梢饸馓摚环矫鏆獠簧獙?dǎo)致血虛，另一方面氣不行血導(dǎo)致血瘀，而應(yīng)用當(dāng)歸可同時發(fā)揮補血、活血之效。王教授認為當(dāng)歸入厥陰肝經(jīng)，具有滋養(yǎng)肝臟、潤木清風(fēng)的作用，故在慢性肝病時期，應(yīng)用當(dāng)歸對肝臟多有保護作用。當(dāng)歸味辛甘，但其甘味勝于辛味，故可緩急止痛［3］?！案慰嗉?，急食甘以緩之”，當(dāng)歸可緩解慢性肝炎患者因肝血不充、肝氣不舒所致的肝區(qū)隱痛。同時，當(dāng)歸性辛可取其活血散寒之效，在臨床上多用于因血虛寒厥所致之肝區(qū)疼痛。

但是當(dāng)歸氣味濃厚，善滑利腸道而通便，故脾胃虛弱之人不可用當(dāng)歸。正如《本草匯言》曰：“當(dāng)歸性味溫辛，雖能補血養(yǎng)營，終是潤滑之體?！蓖踅淌谡J為當(dāng)歸補血，偏向于補益扶正藥物，慢性肝炎活動期多為虛實夾雜之證，其主要證型多為肝膽濕熱或邪毒熾盛夾虛，此時實邪方盛，應(yīng)盡量避免使用補虛藥物，以免誤補留邪、閉門留寇，故在慢性肝炎活動期大多情況下應(yīng)避免使用當(dāng)歸。同時王教授通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎活動期應(yīng)用當(dāng)歸則不易使患者氨基轉(zhuǎn)移酶（簡稱“轉(zhuǎn)氨酶”）水平下降。此外，王教授根據(jù)經(jīng)驗提出免疫性肝炎如使用當(dāng)歸，雖然可以使氣虛癥狀好轉(zhuǎn)，但可能會同時伴有一定程度的轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

2.2 補中有清之丹參，和血功效運用準(zhǔn) 《神農(nóng)本草經(jīng)》載丹參“味苦，微寒，主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣”。丹參歸于心、肝經(jīng)，一味丹參飲，功同四物湯［4］。王教授認為丹參是一味和血的藥，有補、清、活血等作用，而血證之治以和為貴，藥效猛烈之活血藥可能在某些特殊情況下起效顯著，但是一般情況下很難掌握好用藥之尺寸，如若運用性和之藥，則可達到不偏不倚的效果。丹參若配伍甘溫補虛之品，則可使氣血得以健運，發(fā)揮益氣補血、活血通絡(luò)之功效［5］。黨參、黃芪和丹參可組成藥對，共奏益氣補元、養(yǎng)血活血功效，有安奠中州、運轉(zhuǎn)中焦、燮理陰陽、調(diào)和氣血的作用，使人體陰陽氣血平衡，則人體機能得以恢復(fù)［6］。

肝主疏泄以調(diào)暢氣機，同時肝調(diào)全身之血，利于血液運行，以保證氣血調(diào)和。有研究［7］發(fā)現(xiàn)丹參與肝關(guān)系密切，認為丹參治療慢性肝病的適用證型有多種，包括肝氣郁結(jié)證、肝氣沖逆證、肝氣乘胃證、肝脾不調(diào)證及氣滯血瘀證等。王教授亦贊同此學(xué)術(shù)觀點，同時指出慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌等都存在不同程度的微循環(huán)障礙，故而應(yīng)用活血化瘀藥物改善機體內(nèi)環(huán)境、肝細胞微環(huán)境在臨床上是必不可少的。但如前文所述轉(zhuǎn)氨酶偏高的慢性肝病患者，在應(yīng)用活血化瘀藥時，所選藥物的藥性不可過猛，也不可過補留邪，故當(dāng)歸、黨參、黃芪不宜使用，而此時可靈活運用丹參。

2.3 現(xiàn)代藥理研究進展 現(xiàn)代藥理研究［8］表明，當(dāng)歸水提取物中提取的活性成分當(dāng)歸多糖（ASP）對對乙酰氨基酚引起的肝損傷有一定的保護作用，ASP 可以減少肝細胞變性，抑制肝細胞凋亡，同時提高大鼠原代肝細胞的存活率。另一項研究［9］表明，ASP可通過白介素（IL）-22/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）通路抑制肝星狀細胞的活化，對慢性肝纖維化小鼠模型具有肝保護作用。同時另一項研究［10］表明，ASP 可以激活相關(guān)通路介導(dǎo)的自噬，抑制高劑量藥物誘導(dǎo)的肝毒性。

丹參可有效減輕小鼠膽汁淤積性肝損傷，改善肝功能及肝組織病變，改善炎癥細胞的浸潤，其機制與抑制IL-1β 的表達及抑制NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體活化有關(guān)［11］。丹參中含丹參酮和丹酚酸兩大類生物活性化合物。丹參酮可通過激活腺嘌呤核糖核苷酸活化蛋白激酶（AMPK） /沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）通路和核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2），抑制細胞色素P450家族成員2E1（CYP2E1），抑制脂肪生成、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對乙醇誘導(dǎo)的肝損傷具有肝保護作用［12］。丹酚酸可通過抑制Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Keap1）/Nrf2/血紅素加氧酶-1（HO-1）信號軸來減輕線粒體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和半胱天冬酶介導(dǎo)的抗凋亡作用，從而保護肝細胞免受對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷［13］。丹參是良好的抗氧化劑，可以改善肝臟的微循環(huán)，促進肝細胞再生［14］。丹參可通過調(diào)控人表皮生長因子受體（EGFR）、蛋白激酶B1（AKT1）、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）等，促進肝臟內(nèi)皮細胞增殖、提高血管通透性，從而達到治療慢性肝炎的目的［15］。同時，丹參可通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路減少α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和I型膠原的沉積，從而更好地減輕肝纖維化［16］。次丹參酮為丹參根中分離出的苯丁二烯醌衍生物，可通過誘導(dǎo)活性氧的積累，抑制絲裂原細胞外信號反應(yīng)激酶（MEK）和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）的磷酸化，誘導(dǎo)腫瘤細胞焦亡，顯著抑制小鼠腫瘤的生長［17］。

3 綜合考慮，因人而異

王教授認為活血化瘀藥物的選用與男女性別、肝功能情況、凝血功能、脾胃功能等都有一定的關(guān)系，不可一概而論。女性虛證以血虛為多，故大多用當(dāng)歸補血；男性虛證以氣虛為多，大多用丹參益氣，且男性患心血管疾病者較女性偏多，故多用丹參活血化瘀。一方面當(dāng)歸善滑利腸道，脾胃虛的患者不宜用當(dāng)歸，另一方面肝炎患者在濕重的情況下，大便黏稠，再用當(dāng)歸則會徒增滋膩之性，此時可選用丹參活血化瘀。因此，當(dāng)歸和丹參的選用是考慮綜合因素后得出的臨床經(jīng)驗。

4 驗案舉隅

案1李某，男，47歲；初診日期：2021年6月3日。

患者以“兩脅部隱痛10 d”為主訴就診?，F(xiàn)病史：患者15年前得知自身患乙型病毒性肝炎，且有家族慢性肝病病史，多年以來自身未檢查，也未采取治療措施。10 d 前，因兩脅部疼痛至外院就診，查得丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）243 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）116.3 U/L、總膽紅素（TBil）25.6 μmol/L、尿酸（UA）593.6 μmol/L、凝血酶原時間13.9 s、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）2 629 U/mL、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）（-）、乙型肝炎病毒DNA 2.69×103、腫瘤標(biāo)志物（-）。肝臟彈性超聲示控制衰減指數(shù)（CAP）238 dB/m，瞬時彈性成像值（TE）9.4 kPa。刻下見：兩脅部隱痛，口干，口苦，眼干，乏力，納可，夜寐欠安，大便干，小便黃；舌紅，舌苔黃膩，脈滑。

西醫(yī)診斷：慢性乙型病毒性肝炎；中醫(yī)診斷：肝著；中醫(yī)辨證：濕熱內(nèi)阻；治法：清熱利濕，和血止痛。處方：太子參15 g，丹參15 g，茵陳30 g，虎杖30 g，貓人參15 g，車前子（包）30 g，茯苓12 g，陳皮9 g，石斛15 g，枸杞子12 g，白術(shù)12 g，川楝子12 g，香附12 g，制大黃12 g，決明子15 g，牡蠣30 g，秦皮15 g，海金沙（包）30 g。每日1劑，水煎，早晚分服。另予恩替卡韋抗病毒治療。

二診（6月17日）：患者兩脅部疼痛好轉(zhuǎn)，口干、口苦好轉(zhuǎn)，復(fù)查ALT 46 U/L、AST 37 U/L，納、眠可。前方去秦皮、海金沙，加酸棗仁15 g，余方同前，服法同前。后隨訪1個月，未見明顯異常，諸癥好轉(zhuǎn)。

按患者為中年男性，兩脅部疼痛，口干口苦，既往慢性乙型病毒性肝炎病史，故中醫(yī)診斷為肝著，舌紅、舌苔黃膩、脈滑，多為肝膽濕熱內(nèi)阻、邪毒熾盛、肝經(jīng)不暢?；颊邽槁砸倚筒《拘愿窝谆顒悠诎橛叙鲅獌?nèi)阻之證，不可峻補峻攻，使用丹參取其和血之效。同時患者為肝膽濕熱內(nèi)阻，伴有兩脅部疼痛，取丹參味苦、微寒之性，活血化瘀、涼血止痛。方中茵陳、虎杖祛濕退黃，茯苓、白術(shù)益氣健脾，秦皮清熱燥濕，川楝子疏肝泄熱、行氣止痛。

案2石某，女，45歲；初診日期：2021年9月2日。

患者以“肝區(qū)隱痛1個月余”為主訴就診?，F(xiàn)病史：患者2008年發(fā)現(xiàn)患有乙型病毒性肝炎，未進行治療，但每年進行乙型肝炎三系、乙型肝炎病毒DNA、肝功能、腎功能、肝纖維化四項、甲胎蛋白、腹部B 超檢查，結(jié)果未見明顯異常。2020年患者出現(xiàn)肝區(qū)隱痛，未處理。2021年7月25日患者出現(xiàn)肝區(qū)隱痛，查HbsAg（+），乙型肝炎病毒DNA（-），血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常，肝臟彈性超聲示CAP 285 dB/m，TE 13.2 kPa?；颊咂剿厍榫w急躁，易生氣?？滔乱姡河颐{下隱痛，口干不苦，腰酸，納一般，入睡困難，二便調(diào)，體質(zhì)量近1個月內(nèi)未見明顯下降；舌淡暗，舌苔薄白，脈弦滑。

西醫(yī)診斷：慢性乙型病毒性肝炎；中醫(yī)診斷：肝著；中醫(yī)辨證：肝郁脾虛；治法：疏肝健脾，活血化瘀，利濕安神。處方：黃芪30 g，茯苓12 g，當(dāng)歸15 g，陳皮9 g，生地黃12 g，淫羊藿15 g，枸杞子15 g，鱉甲12 g，白術(shù)15 g，車前子15 g，決明子15 g，姜黃9 g，郁金15 g，雞內(nèi)金12 g，酸棗仁15 g，煅牡蠣30 g，夏枯草15 g。每日1劑，水煎，早晚分服。另予恩替卡韋抗病毒治療。

二診（9月16日）：患者右脅下隱痛緩解，腰酸緩解，納可，眠改善；舌淡，舌苔薄白，脈滑。前方改酸棗仁30 g，加煅龍骨30 g。服法同前。后隨訪1 個月余，患者未見明顯異常，諸癥好轉(zhuǎn)。

按患者為中年女性，患有慢性乙型病毒性肝炎10余年之久，證屬虛實夾雜，病位主在肝、脾，病機特點為肝氣郁滯，疏泄失司，肝病及脾導(dǎo)致肝脾不調(diào)，故以疏肝理氣健脾入手，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾。同時肝病日久導(dǎo)致氣滯血瘀，故疏肝理氣的同時應(yīng)用當(dāng)歸活血補血。補虛勿忘調(diào)肝，補中兼運，寓補于運，肝體陰而用陽，柔肝為主，故選用白術(shù)、鱉甲等藥物?；颊呙卟?，故用酸棗仁寧心安神，煅龍骨、煅牡蠣鎮(zhèn)靜安神。

5 小結(jié)

通過對王教授臨床應(yīng)用丹參、當(dāng)歸經(jīng)驗的總結(jié)，我們可對活血化瘀藥物有更深刻的認識。王教授強調(diào)，慢性肝病的病因和病機錯綜復(fù)雜，血瘀的輕重緩急有所不同，切忌攻伐太過，造成出血或損正，因此臨床上應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上綜合考慮、靈活運用活血化瘀藥物。