黃子娟，蔣春建，王 茜，吳 戈，陸雅席，楊 蘋，楊力強

（廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530200）

冠心病是指因高血壓、高脂血癥等原因引起的冠狀動脈粥樣硬化，導致冠狀動脈狹窄、供血不足以及冠狀動脈痙攣，從而引起心肌缺血缺氧（心絞痛）或心肌壞死（心肌梗死）的心臟疾病。 本病若治療不及時將導致患者病情的惡化，甚則死亡。 冠心病合并抑郁癥亦稱為“雙心病”，兩者相互影響，冠心病合并抑郁癥患者預后較差。 研究表明冠心病患者中抑郁的發(fā)生率高達60%，難治性抑郁癥最近已成為冠心病患者發(fā)病率和死亡率增加的原因之一，冠心病合并抑郁癥者死亡率增加4.1 倍［1-3］。

藥對是在中醫(yī)理論指導下，根據(jù)能否通過配伍藥效增強或有無減少毒副作用等原則將兩味中藥進行配對［4］。 藥對作為方劑配伍規(guī)律的核心，可體現(xiàn)方劑的組方原則與配伍規(guī)律，是方劑與中藥結(jié)合的切入點，亦是臨床遣方和中藥復方的基礎。 現(xiàn)將冠心病合并抑郁癥的病因病機、發(fā)病機制及藥對綜述如下。

1 病因病機

冠心病合并抑郁癥歸屬于中醫(yī)學胸痹合并郁證范疇。 結(jié)合其臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點，本病的病因病機可歸納為本虛標實，病理要素主要包括氣滯、瘀血、痰濁等。

1.1 氣滯血瘀

《素問·本病論》云：“人憂愁思慮即傷心”。 可見情志是影響心病的重要因素。 肝氣郁結(jié)是郁證的主要病因。 研究顯示，在冠心病合并抑郁癥的中年患者中，肝郁是首位證候要素［5］。 肝主疏泄，肝體陰而用陽，若肝陰不足、肝用失常或抑郁傷肝引起肝氣不舒，則會導致血運不通、瘀血內(nèi)生，從而誘發(fā)胸痹。 臨床癥狀可見心痛心悸，胸脅脹滿，情緒波動，善太息，悶悶不樂，善哭悲憂，舌紫暗或帶瘀斑，脈弦澀。

1.2 氣虛血瘀

氣與血是人體生命活動的基本精微物質(zhì)。 氣為血液運行的動力，血為氣生成的基礎，故有“氣為血之帥，血為氣之母”之說。 氣的運動不息能推動和調(diào)控血在脈道的運行化生，氣虛則無力推動血液運行，容易形成瘀血內(nèi)生。 張?zhí)m鳳等［5］分析冠心病合并抑郁癥中醫(yī)證候發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀型在此類患者所占比例較大。 另有學者根據(jù)中醫(yī)理論與臨床經(jīng)驗，認為氣虛血瘀為本病根本病因病機［6］。

1.3 痰瘀互結(jié)

《丹溪心法》提到：“痰夾瘀血，遂成窠囊”。 胸痹患者素體痰濁內(nèi)生，血行瘀滯，久則痰濁可加重血瘀，瘀滯又可加重痰濁，遂呈痰瘀互結(jié)證，兩者相互影響。 關于痰瘀關系，現(xiàn)代中醫(yī)學家也有新的認識與看法。 鄧鐵濤主張“痰是瘀的早期階段，瘀是痰的進一步發(fā)展”的思想［7］。 也有學者認為痰證與西醫(yī)中脂質(zhì)代謝異常的“高脂”吻合，血瘀證與凝血系統(tǒng)紊亂的“高凝”相符，兩者均屬于冠心病的高危因素［8］。故冠心?。ㄐ慕g痛）合并抑郁癥可因痰瘀互滯而致病。 該類型患者臨床癥狀常有胸悶胸痛、神倦乏力、情緒低落、憂愁多思等不適。

1.4 氣陰兩虛

現(xiàn)代人因工作生活壓力過大，多抑郁、憂慮，陽不入陰，以至于化火傷陰［9］。 陰虛易引起內(nèi)熱煉血為瘀，煉液為痰。 “年過四十陰氣自半”，故冠心病患者的多發(fā)人群以老年人為主［10］。 蘇翔等［11］等對冠心病伴發(fā)焦慮抑郁患者中醫(yī)證型進行Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛型患者所占比例為21.6%，與患者焦慮程度、抑郁程度關系密切。

2 西醫(yī)學認識

2.1 炎癥反應

炎癥因子參與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生，炎癥因子亦驅(qū)動抑郁癥的發(fā)展，因此炎癥反應可能是冠心病和抑郁癥發(fā)病的共同機制。 不良心理因素刺激會造成斑塊破裂，影響冠心病的預后［12］。 焦慮、抑郁會釋放白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，減少抗炎因子白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-13（IL-13）的釋放，造成血管內(nèi)皮細胞損傷，進而導致斑塊破裂［13］最終加重病情。

2.2 自主神經(jīng)功能失調(diào)

冠心病合并抑郁癥的自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂可表現(xiàn)為副交感神經(jīng)功能下降，交感神經(jīng)活力提高［14］，心率變異性（HRV）高低可反映交感-副交感神經(jīng)平衡。 研究表明，冠心病合并抑郁癥的發(fā)生可能與HRV 降低存在相關聯(lián)系，而HRV 減低又是不良心血管事件發(fā)生的高危因素，如Kemp 等［15］發(fā)現(xiàn)抑郁、焦慮患者的HRV 明顯下降，張穎等［16］研究證實CHD 不穩(wěn)定性心絞痛抑郁癥患者的HRV 降低，會引起心功能不全。

2.3 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活躍表達

慢性應激會引起HPA 軸的活躍表達而促使腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、糖皮質(zhì)激素受體（GR）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（CORT）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等發(fā)生改變［17］。 研究顯示HPA 軸是導致抑郁癥與冠心病的中介因素，CORT 通過增加機體脂肪含量，形成高血壓及高膽固醇血癥，促進炎癥反應，損傷內(nèi)皮，導致冠狀動脈粥樣硬化［18-19］。王松子等［20］研究表明，心肌缺血與慢性應激抑郁大鼠下丘腦的CRH、ACTH 表達增高，HPA 軸功能活躍會加重心肌損傷。

2.4 血小板激活

血小板激活致血小板黏附聚集是冠心病合并抑郁癥發(fā)生發(fā)展的重要因素。 洪牮等［21］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病合并抑郁癥患者血小板體積分布寬度（PDW）和血小板平均體積（MPV）高于健康人群，形成血小板聚集，凝血功能增加。

3 常用藥對

3.1 柴胡-芍藥

柴胡-芍藥是治療雙心病經(jīng)典藥對。 宋文文等［22］發(fā)現(xiàn)治療該病柴胡和芍藥使用率分別為96%和70%。 柴胡的代表藥理成分柴胡皂苷具有抗抑郁、消炎、降脂作用［23］。 芍藥化學成分芍藥總苷代謝物可顯著抗血栓生成、加速血液流動［24］。

“郁之甚者，治之奈何……木郁達之”，因此冠心病合并抑郁癥患者當注重肝氣舒發(fā)的重要性。 柴胡味苦，性微寒，歸肝、膽經(jīng)，具有疏肝理氣之功。 芍藥有赤芍與白芍之分，赤芍行血、白芍補血。 二者相伍，白芍助柴胡滋陰養(yǎng)血柔肝，赤芍助柴胡疏肝行氣和血，治療肝氣郁滯、心脈痹阻型冠心病合并抑郁癥效果更佳。 柴胡-芍藥藥對是柴胡疏肝散、血府逐瘀湯等經(jīng)方的重要配伍。 Li 等［25］使用柴胡疏肝散治療動脈粥樣硬化合并抑郁樣行為的載脂蛋白E 基因敲除（ApoE-／-）小鼠，可促進其海馬組織和主動脈的酪氨酸激酶受體B（TrkB）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）蛋白表達，激活BDNF-TrkB 信號通路，降低TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 水平，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化、抗抑郁、抗炎作用。 利順欣［26］研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可降低老年冠心病合并抑郁癥患者TNF-α、C 反應蛋白（CRP）、IL-8 含量，改善抑郁狀態(tài)，降低心血管疾病的發(fā)生。

3.2 瓜蔞-半夏

瓜蔞味甘微苦性寒，有清熱滌痰、寬胸散結(jié)之功；瓜蔞皮是瓜蔞的成熟果皮，為治療心血管疾病的常用中藥，研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞皮可保護內(nèi)皮細胞，抗血小板聚集，抑制血栓形成［27］。 半夏味辛，性溫，有燥濕祛痰、散結(jié)消痞之功；其藥理作用廣泛且豐富，可抗心律失常、抗血栓、抑制炎性反應等［28］。 兩者皆為祛痰藥，半夏配伍瓜蔞可增強瓜蔞祛痰散結(jié)之力，在中藥配伍中屬“相使”為用。 瓜蔞-半夏為瓜蔞薤白半夏湯主要配伍。 王穎等［29］用瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病合并抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)該藥可降低IL-6、IL-1β、TNF-α 水平，增加NE 和5-HT 水平，其作用機制與抑制炎性反應、調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、抗血小板活化有關。 此外，以半夏-瓜蔞藥對配伍的現(xiàn)代方劑也取得一定治療效果，如韋冬梅［30］使用半夏-瓜蔞組成的院內(nèi)自制心脈舒方治療冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后郁病患者，可提高此類患者的HRV，降低漢密爾頓焦慮量表和抑郁量表積分，有效改善臨床癥狀。

3.3 黃芪-川芎

黃芪味甘，性溫，入肺、脾經(jīng)，益氣養(yǎng)血、利尿消腫、通滯祛痹；其化學成分能減輕炎癥反應、抗血小板活化、保護內(nèi)皮細胞、防治冠心病發(fā)生［31］。 川芎辛溫，入心包經(jīng)、肝經(jīng)、膽經(jīng)，行氣解郁、活血定痛；川芎能有效保護血管內(nèi)皮、改善心肌缺血及改善焦慮抑郁［32-33］。 黃芪-川芎配伍祛邪不傷正，扶正不滯邪，使元氣旺而心脈通，共奏補氣活血、行氣解郁之功。 萬婷等［34］研究證明黃芪-川芎藥對組方的益氣活血方可降低情緒應激情況下心肌缺血模型大鼠血清內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）、P 物質(zhì)水平、改善心功能。 冠心病是心力衰竭的主要原因，牛新萍等［35］運用以黃芪-川芎為藥對配伍的疏肝益氣活血方治療慢性心力衰竭合并抑郁癥患者，能有效降低血漿腦鈉肽（BNP）水平，保護心臟和改善抑郁。

3.4 人參-靈芝

人參味甘微苦，性溫，入脾、肺經(jīng)，其功效為大補元氣、益智安神。 研究表明，人參的化學成分人參皂苷Rh3 通過調(diào)節(jié)Bcl-2 相關X 基因和Bcl-2 的表達，發(fā)揮保護大鼠心肌缺血再灌注損傷作用［36］，人參水煎液可降低氣虛小鼠運動后的血乳酸（LAC）、血清尿素氮（BUN）水平，提高抗疲勞能力以及增加運動耐力［37］。 靈芝味苦，性平，無毒，久食延年益壽，《本草綱目》記載靈芝：“入心充血，助心充脈，安神，補肝氣，補中”；靈芝主要活性成分靈芝多糖通過抑制血小板聚集和降低部分凝血酶活性，起到抗凝和抗血栓作用。 楊燕燕等［38］研究表明，靈芝多糖可糾正動脈粥樣硬化（AS）小鼠血脂異常，抑制氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）、TNF-α 及細胞間黏附因子-1（ICAM-1）等炎癥因子的表達，通過抑制炎癥反應起到防治AS 作用。 靈芝對中樞神經(jīng)有鎮(zhèn)靜安神效果，如陳春玲等［39］發(fā)現(xiàn)赤靈芝鎮(zhèn)靜作用與調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT 含量有關。 人參和靈芝均為名貴的中藥藥材，兩者配伍的養(yǎng)心氏片具有活血通絡、除煩安神、寧心解郁之功，如王明宇等［40］研究表明養(yǎng)心氏片能有效提高抑炎因子IL-10 水平，降低促炎因子白細胞介素-12（IL-12）、TNF-α 水平，改善冠心病抑郁或焦慮狀態(tài)。

4 小結(jié)

本文從氣滯血瘀、氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛等方面對冠心病合并抑郁癥的病因病機進行總結(jié)，以期為中醫(yī)藥治療該病臨床應用提供新思路。 上述藥對通過抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)、抗血小板聚集與活化、抗凋亡、調(diào)控信號通路及保護血管內(nèi)皮等多種途徑防治冠心病合并抑郁癥。 然而，目前冠心病合并抑郁癥的發(fā)病機制尚不完全明確，中藥藥對治療冠心病合并抑郁癥缺乏藥理毒理學、藥代動力學、藥效學等實驗研究，使得中醫(yī)藥防治“雙心病”的機制尚未完全闡明。 因此，應在先前學者的基礎上，結(jié)合現(xiàn)代先進的科研方法進一步明確冠心病合并抑郁癥的發(fā)病機制以及挖掘中醫(yī)藥作用新靶點，促進“雙心病”臨床遣方的應用和中藥復方的研發(fā)。